Trombosit Aktive Edici Faktör

Trombosit aktive edici faktör (PAF), geniş bir fizyolojik ve patolojik süreç yelpazesinde rol oynayan güçlü bir fosfolipid mediyatördür. İlk olarak trombositleri kümeleme yeteneği ile tanımlanan PAF, şimdi vücuttaki hücreler ve dokular üzerinde çeşitli etkilere sahip önemli bir sinyal molekülü olarak tanınmaktadır.

Biyolojik Temel

PAF, özellikle 1-O-alkil-2-asetil-sn-glisero-3-fosfokolin olmak üzere bir eter lipitidir. Trombositler, nötrofiller, makrofajlar, endotel hücreleri ve mast hücreleri dahil olmak üzere çeşitli hücre tipleri tarafından, alerjenler, sitokinler ve bakteriyel ürünler gibi belirli uyaranlara yanıt olarak sentezlenir. Sentezlendiğinde, PAF, spesifik G protein kenetli reseptörü olan PAF reseptörü (_PTAFR_) ile bağlanarak lokal olarak veya kısa mesafelerde etki gösterir. Bu bağlanma, çeşitli hücresel yanıtlara yol açan hücre içi sinyal kaskatlarını başlatır.

Hücresel düzeyde, PAF enflamasyon ve alerjik reaksiyonlarda kritik bir rol oynar. İmmün hücrelerin aktivasyonunu teşvik eder, vasküler geçirgenliği artırır ve diğer enflamatuar medyatörlerin salınımını uyarır. Dolaşım sisteminde PAF, hemostaz ve tromboz için merkezi bir süreç olan trombosit agregasyonunun güçlü bir indükleyicisidir. Aynı zamanda, dokuya ve konsantrasyona bağlı olarak vazokonstriksiyona veya vazodilatasyona yol açarak vasküler tonusu etkiler.

Klinik Önemi

PAF üretimi veya sinyalizasyonundaki düzensizlik, çok sayıda hastalığın patogenezinde rol oynamaktadır. Yüksek PAF seviyeleri, astım, alerjik rinit ve anafilaksi gibi enflamatuar durumlarla ilişkilidir. Kardiyovasküler sağlıkta, PAF pro-enflamatuar ve pro-trombotik etkileri nedeniyle ateroskleroz, tromboz ve iskemi-reperfüzyon hasarına katkıda bulunur. Ayrıca sepsis, akut pankreatit ve çeşitli böbrek hastalıkları gibi durumlarla da ilişkilendirilmiştir. Geniş katılımı göz önüne alındığında, PAF yolu potansiyel bir terapötik hedefi temsil etmektedir; enflamatuar ve trombotik bozuklukların tedavisinde PAF reseptör antagonistleri üzerine araştırmalar devam etmektedir.

Sosyal Önem

PAF’ın rolünün anlaşılması, karmaşık fizyolojik yanıtlar ve hastalık mekanizmalarına dair içgörüler sunarak tıp bilimini önemli ölçüde ileriye taşımıştır. Keşfi, hücresel iletişim ve enflamasyon sürecindeki lipid mediyatörlerin önemini vurgulamış, ilaç geliştirme için yeni yollar açmıştır. Halk sağlığı açısından bakıldığında, PAF üzerine yapılan araştırmalar; alerjiler, otoimmün durumlar ve kardiyovasküler olaylar dahil olmak üzere yaygın ve ciddi hastalıkların yönetimi stratejilerine katkıda bulunmaktadır. Ayrıca, PAF sentezi, metabolizması veya reseptör fonksiyonu ile ilişkili genlerdeki genetik varyantlar, bir bireyin bu durumlara yatkınlığını potansiyel olarak etkileyebilir ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına katkıda bulunabilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Güç Sınırlamaları

Trombosit agregasyonu fenotipleriyle temsil edilen trombosit fonksiyonu ile ilişkili faktörleri inceleyen çalışmalar, bulguların yorumlanmasını ve sağlamlığını etkileyen doğasında var olan metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşılaşmaktadır. Özellikle, aile temelli ilişkilendirme testleri (FBAT) ve bağlantı analizlerinin kullanımı, popülasyon temelli ilişkilendirme yöntemlerine kıyasla daha düşük istatistiksel güce sahip olduğu ve toplam fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını açıklayan genetik varyantları tespit etmeyi zorlaştırdığı belirtilmiştir. Bu sınırlı güç, 100 bin tek nükleotid polimorfizmi (SNP) kullanan erken dönem genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (GWAS) kapsamı ve (trombosit agregasyonu fenotipleri için 702 ila 1073 birey arasında değişen) orta düzey örneklem büyüklükleriyle birleştiğinde, özellikle çoklu test için katı düzeltme yapıldıktan sonra, mütevazı genetik etkileri güvenle tespit etme yeteneğini kısıtlamaktadır.^[1] Sonuç olarak, gözlemlenen birçok ilişkilendirme, trombosit fonksiyonu üzerindeki gerçek genetik etkileri temsil etseler bile, genom çapında anlamlılığa ulaşamayabilir; bu da dikkatli yorumlama ve takip için SNP’leri önceliklendirmeyi gerektirmektedir.^[2]Bu genetik çalışmalar için kritik bir sınırlama, başlangıç bulgularını doğrulamak ve gerçek pozitif ilişkilendirmeleri potansiyel yanlış pozitiflerden ayırmak amacıyla farklı kohortlarda bağımsız replikasyon yapılması gerekliliğidir. Bu tür harici doğrulama ve sonraki fonksiyonel analizler olmadan, gözlemlenen genetik ilişkilendirmeler, özellikle daha az çarpıcı istatistiksel desteğe sahip olanlar, daha fazla araştırma gerektiren hipotezler olarak kalmaktadır. Benzer biyolojik alanlardaki bulguları sentezlemek için keşifsel analizlere güvenilmesi, bazı sonuçların öncül niteliğini daha da vurgulamakta, trombosit aktive edici faktör ve ilişkili özelliklerin altında yatan genetik mimarinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasının kapsamlı işbirliği çabaları ve daha büyük, daha derinlemesine fenotiplenmiş çalışmalar gerektireceğini belirtmektedir.^[3]

Fenotip Değerlendirmesi ve Ölçüm Kapsamı

Trombosit agregasyonu fenotipleri aracılığıyla çıkarım yapılan, kompleks bir biyolojik özellik olan platelet aktive edici faktörün değerlendirilmesi, genetik çalışmalar dahilinde fenotipik tanımı ve ölçüm kapsamı açısından belirli sınırlılıklar sunmaktadır. Trombosit agregasyonu fenotipleri, başlıca tek bir muayene döngüsünde (döngü 5) alınan ölçümlerden elde edilen çok değişkenli ayarlanmış rezidüeller kullanılarak belirlenmiştir.^[1]Yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi, yaygın kardiyovasküler hastalık ve aktif sigara kullanımı gibi temel kovaryatlar için ayarlamalar yapılmış olsa da, bu tek zaman noktalı değerlendirme, trombosit fonksiyonunun bir bireyin yaşam süresi boyunca veya çeşitli fizyolojik değişikliklere yanıt olarak gösterdiği dinamik değişkenliği tam olarak yakalayamayabilir.^[1] Böylesi anlık bir yaklaşım, zamanla farklı şekilde ortaya çıkan veya modüle olan genetik etkileri maskeleyebilir ve bu kompleks özelliğe genetik katkının potansiyel olarak hafife alınmasına yol açabilir.

Ayrıca, trombosit agregasyonu fenotipleri analizlerinden aspirin kullanan bireylerin çıkarılması, farmakolojik karıştırıcı faktörleri azaltmak için gerekli bir adım olsa da, bulguların genel popülasyonun önemli bir kısmına doğrudan genellenebilirliğini sınırlamaktadır. Aspirin kullanımı, özellikle kardiyovasküler rahatsızlık riski taşıyan veya bu rahatsızlıklara sahip bireyler arasında yaygındır ve bunun dışarıda bırakılması, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin trombosit fonksiyonunu bozulmamış bir durumda yansıttığı anlamına gelmektedir. Bu yaklaşım, iç geçerliliği artırmakla birlikte, genetik içgörülerin doğrudan uygulanabileceği popülasyon kapsamını eş zamanlı olarak daraltmakta, bu da bulguların ilaç kullanımının yaygın olduğu gerçek dünya klinik senaryolarına çevrilmesini zorlaştırmaktadır.^[1]

Genellenebilirlik ve Keşfedilmemiş Faktörler

Trombosit aktive edici faktöre ilişkin bulguların genellenebilirliği, incelenen spesifik popülasyon ve incelenmemiş çevresel veya genetik etkileşimlerin potansiyel etkisiyle doğası gereği sınırlıdır. Araştırma, ağırlıklı olarak Framingham Kalp Çalışması Nesil kohortundan katılımcıları içeriyordu; bu, başta Avrupa kökenli, iyi karakterize edilmiş, toplum tabanlı bir örneklemdir.^[1]Bu spesifik grupta tanımlanan genetik ilişkilendirmeler, farklı genetik altyapılara, çevresel maruziyetlere ve yaşam tarzı modellerine sahip çeşitli küresel popülasyonlarda evrensel olarak uygulanamayabilir. Bu nedenle, bu bulguları daha geniş köken gruplarına genellemek, genel geçerliliği sağlamak amacıyla dikkat ve etnik olarak farklı kohortlarda ileri araştırmalar gerektirmektedir.

Bilinen çeşitli risk faktörleri için kapsamlı ayarlamalar yapılmasına rağmen, çalışmalar genetik yatkınlıklar ile çevresel faktörler veya gen-çevre etkileşimleri arasındaki karmaşık etkileşimin büyük ölçüde keşfedilmemiş kaldığını kabul etmektedir. Ayarlanan kovaryatların ötesindeki diyet, fiziksel aktivite, diğer ilaçlar veya ölçülmemiş çevresel karıştırıcı faktörler gibi etkenler, trombosit fonksiyonunu önemli ölçüde etkileyebilir ve genetik varyantların ekspresyonunu modüle edebilir. Bu tür ele alınmayan faktörlerin varlığı, tanımlanan genetik varyantların trombosit aktive edici faktör gibi karmaşık özellikler için toplam fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını açıkladığı “eksik kalıtım” fenomenine katkıda bulunur ve onun tam genetik ve çevresel mimarisini anlamada önemli bilgi boşlukları kaldığını göstermektedir.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar; lipid metabolizması, inflamasyon ve immün yanıtlar dahil olmak üzere çok çeşitli biyolojik süreçleri etkilemede çok önemli bir rol oynar ve tüm bunlar platelet aktive edici faktör (PAF) aktivitesiyle karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. PAF, platelet agregasyonu, inflamasyon ve alerjik reaksiyonlarda rol alan güçlü bir sinyal molekülüdür. _PLA2G7_, _PCSK9_ ve _APOC1_ gibi genlerdeki varyantlar bu yolları önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, _PLA2G7_ geni, PAF’ı parçalayarak inaktive etmekten sorumlu bir enzim olan Platelet-Aktive Edici Faktör Asetilhidrolazı (Lp-PLA2) kodlar.^[1] Bu nedenle, _PLA2G7_ genindeki *rs574476364 *gibi varyantlar, enzimin aktivitesini değiştirebilir, potansiyel olarak daha yüksek veya daha düşük PAF seviyelerine yol açabilir ve bir bireyin inflamatuar durumunu ve kardiyovasküler riskini etkileyebilir. Benzer şekilde,*rs11591147 *’in bulunduğu _PCSK9_ geni, LDL reseptörlerinin yıkımını kontrol ederek kolesterol seviyelerini düzenler, böylece vasküler inflamasyona katkıda bulunabilecek genel lipid profillerini etkiler.^[4] _APOC1_ geni, *rs484195 * ve *rs374095935 *gibi varyantlarla birlikte, lipoproteinler içinde lipid metabolizmasını düzenlemede rol oynayan bir protein olan Apolipoprotein C-I’i kodlar.^[5] _APOC1_ varyantlarından etkilenen lipid bileşimindeki değişiklikler, inflamatuar yolları ve platelet fonksiyonunu dolaylı olarak modüle edebilir, PAF’ın daha geniş biyolojik etkilerini etkileyebilir.

Hücresel sinyalleşmeyi ve metabolik sağlığı daha da etkileyenler, _CELSR2_, _TRIB1AL_ (_TRIB1_’e atıfta bulunması muhtemel) ve _BCL3_ gibi genlerdeki varyantlardır. *rs7528419 *’ün bulunduğu _CELSR2_ geni, lipid seviyelerini, özellikle LDL kolesterolü etkilediği bilinen bir gen kümesinin parçasıdır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında sıkça incelenen bu lipidlerdeki değişiklikler, vasküler sağlık ve inflamasyon üzerinde aşağı akım etkilerine sahiptir.^[6] _TRIB1_ geni (_TRIB1AL_’ın muhtemelen *rs28601761 *’i barındıran atfı), lipid metabolizması ve inflamatuar sinyalleşmenin anahtar bir düzenleyicisi olan bir psödokinaz kodlar. _TRIB1_’deki varyantlar, dolaşımdaki lipid seviyeleriyle güçlü ilişkilere sahiptir; bu seviyeler inflamatuar ortamı modüle edebilen ve PAF aracılı yanıtları dolaylı olarak etkileyebilen faktörlerdir. Bu arada, *rs8103315 * varyantına sahip _BCL3_ geni, NF-κB inflamatuar sinyal yolunun merkezi bir düzenleyicisidir. _BCL3_ varyantlarının neden olduğu NF-κB disregülasyonu, PAF ile etkileşime giren veya PAF tarafından aktive edilenler de dahil olmak üzere inflamatuar mediatörlerin üretimini geniş ölçüde etkileyebilir.

PAF aktivitesiyle de ilgili olan immün yanıtlar ve hücreden hücreye etkileşimler, _MS4A2_, _MS4A6A_, _NECTIN2_ ve _ANKRD66_ - _MEP1A_ lokusu gibi genlerdeki varyantlardan etkilenir. *rs562028 * varyantını içeren _MS4A2_ geni, mast hücre aktivasyonu ve alerjik yanıtlar için kritik olan yüksek afiniteli IgE reseptörünün bir alt birimini kodlar; bu süreçlerde PAF önemli bir mediatör rolü oynar.^[5] *rs138650483 * varyantına sahip _MS4A6A_, immün hücre sinyalleşmesinde rol oynayan bir gen ailesine aittir ve inflamatuar yolları modüle etmede potansiyel bir rol önermektedir. Benzer şekilde, _NECTIN2_ (*rs79701229 *), hücreden hücreye etkileşimler ve immün hücre fonksiyonu için önemli bir hücre adezyon molekülüdür ve PAF eyleminin bağlamını ve lokalizasyonunu dolaylı olarak etkileyebilir. Son olarak, _ANKRD66_ - _MEP1A_ bölgesindeki *rs76684321 * gibi varyantlar, çeşitli proteinleri işleyen ve hücre dışı matrisin yeniden modellenmesinde rol oynayan bir metalloproteaz olan _MEP1A_’yı içerir. Bu tür proteazlar, doku inflamasyonunu ve onarım mekanizmalarını etkileyebilir, potansiyel olarak PAF’ın hücresel fonksiyon ve hastalık üzerindeki geniş etkisiyle kesişebilir.^[1]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs12208390	BTN2A3P - BTN3A3	platelet-activating factor measurement
rs140044870	IQCM	platelet-activating factor measurement
rs12204145	ABT1	platelet-activating factor measurement
rs957788	NALF1	anorexia nervosa platelet-activating factor measurement

Trombosit Fonksiyonu ve Hemostatik Süreçler

Trombosit aktive edici faktör, moleküler yapısı açıkça detaylandırılmamış olsa da, hemostazın bir temel taşı olan trombosit agregasyonunun kritik süreciyle temel olarak ilişkilidir. Trombositler, kanda bulunan küçük, çekirdeksiz hücreler olup, vasküler yaralanmayı takiben kanamayı durdurmak için bir tıkaç oluşturmada hayati bir rol oynarlar.^[7]Bu agregasyon yanıtı, adenozin difosfat (ADP), kollajen ve epinefrin dahil çeşitli uyaranlar tarafından başlatılabilir ve stabil bir trombüs oluşumuna yol açar.^[1] Trombosit aktivitesinin hassas düzenlenmesi, vasküler bütünlüğün korunması, kanamayı önleme ihtiyacı ile patolojik pıhtı oluşumu riski arasındaki dengeyi sağlamak için çok önemlidir.

Daha geniş hemostatik sistem, yalnızca trombositlerin ötesinde, koagülasyon proteinleri ve fibrinolitik sistem dahil olmak üzere çeşitli faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir.^[1]Fibrinojen, Faktör VII (FVII), von Willebrand faktör (vWF), doku plazminojen aktivatörü (tPA) ve plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1, SERPINE1 tarafından kodlanan) gibi temel hemostatik faktörler, koagülasyon kaskadına ve bunu takiben pıhtı yıkımına katkıda bulunur.^[1] Örneğin, fibrinojen, trombosit tıkaçlarını stabilize eden fibrin ağını oluşturmak için esastır; vWF ise trombositlerin hasarlı damar duvarlarına yapışmasını kolaylaştırır.^[1]

Trombosit Aktivasyonunun Moleküler Yolları

Trombosit aktivasyonu, trombosit yüzeyindeki spesifik reseptörlere bağlanan ADP, kollajen ve epinefrin gibi agonistler tarafından başlatılan karmaşık moleküler ve hücresel sinyal yollarını kapsar.^[1] Bu etkileşimler, trombosit şeklinde, adezyonunda ve granül salgısında değişikliklere yol açan, nihayetinde agregasyonla sonuçlanan bir dizi hücre içi olayı tetikler.^[7] Örneğin, epinefrin ve ADP’ye karşı agregasyonun yüzdesel derecesi farklı konsantrasyonlarda ölçülebilir ve trombositlerin bu uyaranlara duyarlılığını gösterir.^[1]Ek olarak, araşidonik asit bir agregasyon yanıtı indükleyebilir ve eikosanoid yollarının trombosit sinyalleşmesindeki rolünü vurgular.^[1] Trombosit fonksiyonunda rol oynayan temel biyomoleküller arasında, trombosit glikoproteini IIIa olarak da bilinen özellikle integrin beta 3 (ITGB3) gibi integrinler bulunur.^[1] Bu transmembran reseptörleri, fibrinojen gibi ligandlara bağlanarak trombosit adezyonu ve agregasyonu için çok önemlidir. Trombosit glikoproteini VI gibi diğer proteinler de, özellikle kollajene yanıt olarak trombosit aktivasyon sürecinde rol oynar.^[6] Bu reseptörlerin ve alt akım sinyal yollarının hassas düzenlenmesi, trombosit agregasyonunun derecesini ve stabilitesini belirler.

Trombosit Reaktivitesi Üzerindeki Genetik Etkiler

Genetik mekanizmalar, trombosit agregasyonunu ve genel hemostatik dengeyi modüle etmede önemli bir rol oynamaktadır.^[8]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, ADP, kollajen veya epinefrin tarafından indüklenen farklı trombosit agregasyon seviyeleriyle ilişkili olan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi birçok genetik varyant tanımlamıştır.^[1] Örneğin, OR5AP2, OR5AR1, OR9G1 ve OR9G4 içeren bir olfaktor gen kümesinin yakınında yer alan kromozom 11’deki rs10500631 , ADP, kollajen ve epinefrin tarafından indüklenen trombosit agregasyon seviyeleriyle ilişkiler göstermiştir.^[1] rs10493895 , rs10484128 ve rs10506458 gibi diğer SNP’ler de, bazen DPYD gibi genlerin yakınında, belirli trombosit agregasyon fenotipleriyle ilişkilendirilmiştir.^[1] Trombosit agregasyonunun ötesinde, F7(Faktör VII) dahil olmak üzere, fibrinojen gen kümesi (FGB, FGA, FGG), SERPINE1 (PAI-1), PLAT (doku plazminojen aktivatörü) ve ITGB3gibi daha geniş bir trombosis ile ilişkili gen setindeki genetik varyasyon, plazma hemostatik protein seviyelerini ve kardiyovasküler hastalık riskini etkiler.^{[1], [4]} Bu genetik yatkınlıklar, hemostatik fonksiyondaki bireysel farklılıklara katkıda bulunarak, hem kanama eğilimini hem de trombotik olayları etkiler. Bu genetik katkıları anlamak, trombosit aktivitesini ve pıhtılaşmayı ince ayarlayan düzenleyici ağları aydınlatmaya yardımcı olur.

Kardiyovasküler Hastalıkta Patofizyolojik Sonuçlar

Trombosit fonksiyonundaki ve hemostatik dengedeki bozulmalar, özellikle kardiyovasküler hastalıklar bağlamında derin patofizyolojik sonuçlara sahiptir.^[1] Aşırı trombosit aktivasyonu ve agregasyonu, akut koroner sendromlar, miyokard enfarktüsü ve iskemik inmenin temelini oluşturan arteriyel tromboz gelişimine önemli ölçüde katkıda bulunur.^[9] Örneğin, yüksek PAI-1 ve tPA seviyeleri, ilk akut miyokard enfarktüsünden önce gelen bağımsız birincil risk faktörleri olarak tanımlanmıştır.^[10]Ayrıca, hemostatik faktörlerdeki dengesizlikler, kronik inflamasyon ile koagülasyon ve fibrinoliz aktivasyonunun plak gelişimine ve instabilitesine katkıda bulunduğu ateroskleroz gibi durumları teşvik edebilir.^{[11], [12]} Fibrinojenin kendisi, inme ve miyokard enfarktüsü için bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir.^[13] ve vWF, tekrarlayan miyokard enfarktüsü ve ölüm için yeni bir risk faktörüdür.^[14]Düzensiz trombosit aktivasyonu ve koagülasyonun bu sistemik sonuçları, çeşitli trombotik ve kardiyovasküler bozuklukların patogenezindeki merkezi rollerini vurgulamaktadır.

References

[1] Yang Q, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S12.

[2] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S2.

[3] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S1.

[4] Kathiresan, S., Yang, Q., Larson, M.G., Camargo, A.L., Tofler, G.H., Hirschhorn, J.N., Gabriel, S.B., and O’Donnell, C.J. “Common Genetic Variation in Five Thrombosis Genes and Relations to Plasma Hemostatic Protein Level and Cardiovascular Disease Risk.”Arterioscler Thromb Vasc Biol 26. 2006: 1405-1412.

[5] Melzer D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000033.

[6] Reiner AP, et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193–1201.

[7] Born, G.V.R. “Aggregation of Blood Platelets by Adenosine Diphosphate and its Reversal.”Nature 194. 1962: 927-929.

[8] O’Donnell, C.J., Larson, M.G., Feng, D., Sutherland, P.A., Lindpaintner, K., Myers, R.H., D’Agostino, R.A., Levy, D., and Tofler, G.H. “Genetic and Environmental Contributions to Platelet Aggregation : The Framingham Heart Study.” Circulation 103. 2001: 3051-3056.

[9] Fuster, V., Badimon, L., Badimon, J.J., and Chesebro, J.H. “The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (1).”N Engl J Med 326. 1992: 242-250.

[10] Thogersen, A.M., Jansson, J.H., Boman, K., Nilsson, T.K., Weinehall, L., Huhtasaari, F., and Hallmans, G. “High Plasminogen Activator Inhibitor and Tissue Plasminogen Activator Levels in Plasma Precede a First Acute Myocardial Infarction in Both Men and Women : Evidence for the Fibrinolytic System as an Independent Primary Risk Factor.”Circulation 98. 1998: 2241-2247.

[11] Libby, P., Ridker, P.M., and Maseri, A. “Inflammation and atherosclerosis.”Circulation 105. 2002: 1135–1143.

[12] Speiser, W., Speiser, P., Minar, E., Korninger, C., Niessner, H., Huber, K., Schernthaner, G., Ehringer, H., and Lechner, K. “Activation of coagulation and fibrinolysis in patients with arteriosclerosis: relation to localization of vessel disease and risk factors.”Thromb Res 1990.

[13] Wilhelmsen, L., Svardsudd, K., Korsan-Bengtsen, K., Larsson, B., Welin, L., and Tibblin, G. “Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction.”N Engl J Med 311. 1984: 501-505.

[14] Jansson, J.H., Nilsson, T.K., and Johnson, O. “von Willebrand factor in plasma: a novel risk factor for recurrent myocardial infarction and death.” Br Heart J 66. 1991: 351-355.