Plazma Trimetilamin N-Oksit
Plazma trimetilamin N-oksit (TMAO), çeşitli kronik hastalıklar için potansiyel bir risk faktörü olarak ortaya çıkan rolü nedeniyle önemli ilgi gören bir metabolittir. Kökenlerini, biyolojik yollarını ve klinik etkilerini anlamak, halk sağlığı ve kişiselleştirilmiş tıp için çok önemlidir.
Arka Plan ve Biyolojik Temel
Section titled “Arka Plan ve Biyolojik Temel”TMAO, öncelikle karaciğerde trimetilamin’den (TMA) sentezlenen küçük bir organik moleküldür.[1]TMA’nın kendisi, bağırsaktaki mikrobiyal metabolizmanın bir ürünüdür; burada spesifik bağırsak bakterileri, kolin, betain, lesitin ve L-karnitin gibi TMA içeren diyet bileşiklerini parçalar.[1]Bu diyet öncüleri genellikle kırmızı et, deniz ürünleri, süt ürünleri ve yumurta gibi gıdalarda bulunur.[2] TMA, bağırsak mikrobiyotası tarafından üretildikten sonra, kan dolaşımına emilir ve esas olarak flavin içeren monooksijenazlar (FMO’lar) olmak üzere konakçı enzimlerin onu TMAO’ya dönüştürdüğü karaciğere taşınır.[3]Vücuttaki dolaşımdaki TMAO seviyeleri, diyet alımı, bağırsak mikrobiyomunun bileşimi ve aktivitesi ve konakçı genetiğinin karmaşık bir etkileşimi ile etkilenir.[4] Hayvan çalışmaları, TMAO seviyelerinin hem genetik hem de çevresel düzenlemesini gösterirken, insan çalışmaları, tahmini kalıtılabilirliği %27 olan orta düzeyde bir genetik etki göstermiştir.[1] İnsanlarda tanımlanan önemli bir genetik belirleyici, yaygın olarak ‘balık kokusu sendromu’ olarak bilinen trimetilaminüri ile ilişkili olan FMO3 genindeki nadir yanlış anlamlı mutasyonların bir kümesidir.[5]Genetik varyasyonların ötesinde, betain gibi diyet substratları metilasyon süreçlerini etkileyebileceğinden, DNA metilasyonu gibi epigenetik faktörler de TMAO homeostazında rol oynayabilir.[1]Plazma TMAO konsantrasyonları, daha kararlı ve akut diyet dalgalanmalarına daha az eğilimli oldukları düşünüldüğünden, genellikle idrar konsantrasyonlarına göre analiz için tercih edilir.[6]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Yüksek plazma TMAO seviyeleri, çeşitli kronik hastalıkların patogenezinde önemli bir faktör olarak tanımlanmıştır. Kardiyovasküler hastalık (CVD) için olası bir nedensel risk faktörü olarak ortaya çıkmıştır.[7]Çalışmalar, bir diyet öncüsü olan plazma L-karnitini, TMAO’ya bağımlı bir şekilde hem yaygın hem de yeni gelişen CVD ile ilişkilendirmiştir.[2]Ayrıca, yüksek plazma TMAO, genellikle düşük riskli alt gruplarda olduğu düşünülen bireylerde bile artmış kardiyovasküler riski ile ilişkilendirilmiştir.[1]KKH’nin ötesinde, TMAO seviyeleri ayrıca kalp yetmezliği ve kronik böbrek hastalığı gibi durumlarda olumsuz klinik sonuçlarla da ilişkilendirilmiştir ve bu da kronik hastalık patogenezindeki geniş önemini vurgulamaktadır.[1]Bununla birlikte, bazı araştırmalar TMAO’nun, lipitler veya inflamatuar sitokinler gibi kardiyovasküler hastalığın diğer plazma belirteçleriyle doğrudan ilişkili olmayabileceğini göstermektedir.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Plazma TMAO’nun sağlık ve hastalıktaki rolüne dair artan anlayış, önemli sosyal öneme sahiptir. Diyet ve bağırsak mikrobiyomu ile olan güçlü bağlantıları göz önüne alındığında, TMAO araştırması, kardiyovasküler hastalık gibi yaygın durumları önlemeyi amaçlayan halk sağlığı stratejilerine bilgi sağlayabilecek değerli içgörüler sunmaktadır. Diyet müdahaleleri, probiyotik tedaviler ve hatta bağırsak mikrobiyomunu veya karaciğer enzimlerini hedef alan farmakolojik yaklaşımlar, potansiyel olarak TMAO seviyelerini modüle ederek hastalıkların önlenmesi ve yönetimi için yeni yollar sunabilir. Bu durum, yaşam tarzı, çevresel faktörler ve genetik yatkınlıklar arasındaki karmaşık bağlantıyı, bireysel sağlık sonuçlarını şekillendirmede vurgulayarak, tıbba daha kişiselleştirilmiş yaklaşımlara doğru ilerlemeyi sağlamaktadır.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Plazma trimetilamin N-oksit (TMAO) üzerine yapılan araştırmaların sınırlamalarını anlamak, bulguları yorumlamak ve gelecekteki araştırmalara rehberlik etmek için çok önemlidir. Çalışma tasarımı, popülasyon özellikleri ve TMAO metabolizmasının karmaşıklığı ile ilgili çeşitli faktörler, mevcut bilginin genellenebilirliğini ve eksiksizliğini etkilemektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Plazma TMAO’ın genetik ve epigenetik belirleyicilerinin incelenmesi, yeni olmasına rağmen, çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla karşılaştı. Genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) 626 katılımcıyı, epigenom çapında ilişkilendirme çalışması (EWAS) ise 847 katılımcıyı içermiştir.[1]Bu örneklem büyüklükleri, bazı genetik çalışmalar için önemli olmakla birlikte, özellikle milyonlarca varyantta çoklu test düzeltmesi hesaba katıldığında, küçük etki büyüklüklerine sahip ince veya nadir genetik varyantları tespit etme gücünü sınırlayabilir. Bu durum, TMAO için %27’lik orta düzeyde bir kalıtım tahminine rağmen, yalnızca bir genom çapında anlamlı tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ve anlamlı epigenetik ilişki bulunmamasıyla kanıtlanmaktadır.[1] Ayrıca, en iyi GWAS sonuçları ağırlıklı olarak nadir varyantlardı (minör allel frekansı <0,05).[1] Bu durum, diğer TMAO çalışmalarında rs114755225 ’in ve onun proksilerinin bulunmamasıyla gösterildiği gibi, bağımsız kohortlarda replikasyon için doğal olarak zorluklar yaratmaktadır.[1] Epigenom çapında analiz için kullanılan Illumina HumanMethylation450 dizisi de genomun sınırlı bir bölümünü kapsamakta ve kodlama ve promoter bölgelerine yönelik bir önyargıya sahip olup, diğer ilgili epigenetik sinyalleri potansiyel olarak gizlemektedir.[1]
Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotip Karakterizasyonu
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotip Karakterizasyonu”Bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonunun belirli özellikleriyle sınırlıdır. Lipid Düşürücü İlaçlar ve Diyet Ağı Genetiği (GOLDN) çalışması, yalnızca Avrupa kökenli aileleri dahil etmiştir.[1] Bu durum, sonuçların genetik yapının ve çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer ancestral gruplara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar. Ek olarak, çalışma popülasyonu metabolik olarak sağlıklı olarak tanımlanmıştır.[1]Bu durum, TMAO’nun sıklıkla ilişkili olduğu mevcut metabolik hastalıkları olan bireylerde TMAO seviyeleri üzerindeki genetik veya epigenetik etkileri tam olarak yakalayamayabilir. Plazma TMAO ölçümleri, idrara kıyasla akut diyet alımından kaynaklanan azalmış varyasyon nedeniyle güvenilir kabul edilse de,[1] epigenetik profilleme için CD4+ T hücrelerinin seçimi, inflamatuar süreçler için haklı gösterilebilirken, TMAO metabolizmasını anlamak için bir sınırlamadır.[1] TMAO öncelikle karaciğerde sentezlenir.[1] Karaciğer dokusu örneklerinin veya diğer metabolik olarak daha proksimal dokuların olmaması, CD4+ T hücrelerinde yakalanan epigenetik korelasyonların, TMAO sentezi ve düzenlemesinin birincil bölgelerini tam olarak yansıtmayabileceği anlamına gelir.[1]
Hesaplanmamış Çevresel Faktörler ve Bilgi Boşlukları
Section titled “Hesaplanmamış Çevresel Faktörler ve Bilgi Boşlukları”TMAO’ın tahmini kalıtılabilirliğine rağmen, araştırma, özellikle çevresel etkileşimlerle ilgili olarak, belirleyicilerini anlamadaki önemli bir boşluğu vurgulamıştır. Çalışma, GOLDN katılımcıları arasındaki diyet çeşitliliğinin sınırlı olduğunu, az sayıda vejeteryan bulunduğunu ve bunun da alışılmış diyetin TMAO seviyeleri üzerindeki değiştirici etkilerini keşfetme gücünü kısıtladığını belirtmiştir.[1]Bu çok önemlidir çünkü TMAO sentezi, diyet öncüllerinden elde edilen bağırsak mikrobiyotasından derinden etkilenir.[1] Bağırsak mikrobiyotasının bileşimi, ki bu da diyetten etkilenir, dolaşımdaki TMAO seviyelerinde önemli bir rol oynayabilir ve gözlemlenen ilişkileri karıştırabilir, ancak metagenomik veriler analize dahil edilmemiştir.[1]Çalışmanın, dolaşımdaki TMAO ile diğer kardiyovasküler risk faktörleri veya diğer çalışmalarda gözlemlendiği gibi hayvansal ürünlerin tüketimi arasındaki bilinen ilişkileri tekrarlamaması.[1]TMAO seviyelerini etkileyebilecek çevresel faktörlerin ve kohorta özgü diyet örüntülerinin karmaşıklığının altını çizmektedir. Açıklanamayan kalıtılabilirliğin büyük oranı, bağırsak mikrobiyotasının güçlü etkisiyle birleştiğinde, çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin plazma TMAO’yu yöneten biyolojik yolları tam olarak aydınlatmada kritik eksik parçalar olduğunu göstermektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, kardiyovasküler hastalıklarla bağlantılı aterojenik bir metabolit olan trimetilamin N-oksit (TMAO) dolaşım seviyelerini etkilemede rol oynar. Çalışmalar, TMAO kalıtılabilirliğini yaklaşık %27 olarak tahmin etmektedir ve bu da seviyeleri üzerinde orta düzeyde bir genetik etki olduğunu göstermektedir.[8] Plazma TMAO ile ilişkili varyantlar arasında, 4. kromozom üzerindeki bir intergenik bölgede bulunan rs114755225 , genom çapında anlamlı bir sonuç olarak öne çıkmaktadır.[8] Bağlam rs114755225 ’i intergenik olarak tanımlarken, sinir sistemi gelişiminde rol oynayan TENM3 geninin ekspresyonunu düzenleyebilen bir antisens RNA olan TENM3-AS1 ile bağlantılıdır. Bu intergenik varyant, FIG4 genine yakın rs143831173 , rs114858855 ve rs58180025 gibi diğerleriyle birlikte, tanımlanan en önemli genetik birliktelikler arasındadır ve bunların çoğu nadir varyantlardır.[8]Bu tür intergenik varyantlar, gen düzenlemesini etkileyebilir, yakındaki genlerin ekspresyonunu etkileyebilir veya bağımsız düzenleyici unsurlar olarak hareket ederek, kolin ve L-karnitin gibi diyet öncülerinden TMAO üretimine katkıda bulunan metabolik yolları etkileyebilir.
PHACTR4’te rs114145653 , UBE2G1’de rs75116832 ve MOB3B’de rs143482172 gibi diğer varyantlar da plazma TMAO seviyeleriyle ilişkilidir.[8] PHACTR4 geni, hücre şeklini, hareketliliğini ve aktin hücre iskeleti dinamiklerini düzenlemede rol oynayan bir proteini kodlar; bu süreçler, vasküler sağlık dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonlar için kritiktir. Buradaki varyasyonlar, endotel fonksiyonunu veya metabolik düzenlemeyi dolaylı olarak etkileyerek TMAO’nun pro-aterojenik etkilerini etkileyebilir. UBE2G1, hücreler içinde protein yıkımından ve kalite kontrolünden sorumlu ubikitin-proteazom sisteminin önemli bir bileşeni olan bir ubikitin-konjuge edici enzimdir. Rs75116832’ye bağlı olarak UBE2G1 aktivitesindeki değişiklikler, hücresel stres yanıtlarını veya TMAO sentezi veya temizlenmesinde rol oynayan proteinlerin metabolizmasını etkileyebilir. Benzer şekilde, MOB3B hücre sinyalleşmesinde ve proliferasyonunda rol oynar ve rs143482172 gibi varyantları, metabolik sağlık ve TMAO düzenlemesiyle iç içe olan hücresel süreçleri modüle edebilir.
Membran transportunu ve lipid metabolizması yollarını etkileyen varyantlar da TMAO ile ilişkiler göstermektedir. SLC35F1 ve CEP85L arasındaki intergenik bir bölgede bulunan rs75363923 varyantı, TMAO ile ilişkilidir.[8] SLC35F1 bir çözücü taşıyıcı ailesi üyesidir ve bu da TMAO öncülleri veya hatta TMAO’nun kendisi de dahil olmak üzere belirli molekülleri hücre zarlarından taşıma rolü olduğunu düşündürmektedir. Fonksiyonundaki değişiklikler, bu bileşiklerin metabolik işlem için kullanılabilirliğini değiştirebilir. CEP85L, TMAO ile doğrudan bağlantılı olmayan, ancak potansiyel olarak genel hücresel sağlığı ve metabolik verimliliği etkileyen sentrozom organizasyonunda rol oynar. Ek olarak, ENPP4 genindeki rs146839869 TMAO ile ilişkilidir.[8] ENPP4, nükleotid ve fosfolipid metabolizmasında rol oynayan bir enzim olan bir ektonükleotid pirofosfataz/fosfodiesterazı kodlar. Bu yolların düzensizliği, TMAO ile ilgili fosfolipidlerin mevcudiyetini etkileyebilir veya kardiyovasküler riskle ilgili daha geniş metabolik durumları etkileyebilir.
Son olarak, EYA3 ve RHOBTB2’deki genetik varyasyonlar da TMAO ile bağlantılıdır. Rs148553452 ile ilişkili EYA3 geni, transkripsiyonel düzenleme ve gelişimsel süreçlerde rol oynar ve sirkadiyen ritim işleyişinde yer almıştır.[8] Sirkadiyen ritimlerin idrar TMAO konsantrasyonları ile ilişkiler gösterdiği göz önüne alındığında, EYA3’teki varyantlar bu biyolojik saatleri etkileyerek TMAO homeostazını dolaylı olarak etkileyebilir.[8] Rs6557607 varyantı, sinyalleşme, hücre iskeleti organizasyonu ve protein yıkımı gibi kritik hücresel süreçlerde rol oynayan bir Rho GTPaz-aktive edici proteini kodlayan RHOBTB2 geni içinde bulunur. RHOBTB2’deki varyasyonlar, metabolik strese veya inflamasyona hücresel yanıtları etkileyebilir, böylece TMAO seviyelerindeki ve ilişkili kardiyovasküler riske bireysel farklılıklara katkıda bulunabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Trimetilamin-N-oksitin Doğası ve Biyogenezi
Section titled “Trimetilamin-N-oksitin Doğası ve Biyogenezi”Trimetilamin-N-oksit (TMAO), aterojenik bir metabolit türü olarak kesin olarak tanımlanır ve kardiyovasküler hastalık için olası bir nedensel risk faktörü olarak kabul edilir (CVD).[1]Sentezi karaciğerde gerçekleşir ve burada trimetilaminden (TMA) oluşur. TMA ise, bağırsak mikrobiyotasının kolin, betain, lesitin ve L-karnitin dahil olmak üzere çeşitli diyet fosfolipid bileşenlerinin metabolizması yoluyla salınan bir ürünüdür.[1]Bu karmaşık metabolik yol, dolaşımdaki TMAO seviyelerini düzenlemede diyet, bağırsak mikrobiyomu ve konak metabolizması arasındaki hayati etkileşimi vurgular. “Dolaşımdaki trimetilamin-N-oksit” terimi, özellikle bu metabolitin plazmada bulunan seviyelerini ifade eder.[1]TMAO’nun klinik ve bilimsel önemi, çeşitli kronik hastalıklarla olan yerleşik ilişkilerinden kaynaklanmaktadır. Yüksek plazma TMAO seviyeleri, düşük riskli kabul edilen alt gruplarda bile artmış kardiyovasküler risk ile ilişkilendirilmiştir ve önemi, kalp yetmezliği ve kronik böbrek hastalığında klinik sonuçlarla olan ilişkileri ile daha da vurgulanmaktadır.[1] İlgili kavramlar arasında, mutasyona uğradığında trimetilaminüriye, yani “balık kokusu sendromu”na yol açabilen ve TMAO metabolizmasının genetik bir bileşenini gösteren FMO3 geni bulunur.[1]
Analitik Metotlar ve Operasyonel Tanımlar
Section titled “Analitik Metotlar ve Operasyonel Tanımlar”Plazma trimetilamin-N-oksit seviyelerinin kesin ölçümü, araştırma ve potansiyel klinik uygulama için kritiktir. Yaygın bir yaklaşım, Vantera® NMR Klinik Analiz Cihazı gibi araçlar kullanan proton nükleer manyetik rezonans (NMR) spektroskopisini içerir.[1]Doğru ölçümleme için, plazma örnekleri tipik olarak pH’ı 5,3’e ayarlamak için bir sitrat/fosfat tamponu ile seyreltilir; bu, özellikle betainin örtüşen sinyallerinden TMAO sinyalini ayırmak için önemli bir adımdır.[1] Seyreltmeyi takiben, numune 47°C’ye önceden ısıtılır ve spektrumlar, örnek başına yaklaşık 5,5 dakikalık toplam edinme süresiyle, 48 geçiş üzerinde sinyal ortalaması almayı içeren bir Carr-Purcell-Meiboom-Gill (CPMG) darbe dizisi kullanılarak elde edilir.[1] TMAO ölçümü için operasyonel tanımlar, elde edilen verilerin işlenmesini içerir: serbest indüksiyon bozunması (FID) sinyalleri, bir üstel pencere fonksiyonu ile çarpılır, Fourier dönüşümüne tabi tutulur ve ardından otomatik olarak fazlanır ve temel çizgi düzeltmesi yapılır.[1] Tipik olarak yaklaşık 3,30 ppm’de gözlemlenen TMAO metil sinyali, çizgi şeklini Gaussian ve Lorentzian tepe şekillerinin bir karışımı olarak modelleyen tescilli negatif olmayan doğrusal en küçük kareler analizi kullanılarak ölçülür.[1] Elde edilen sinyal genlikleri, çalışmalar arasında tutarlılık ve karşılaştırılabilirlik sağlayan bir dönüşüm faktörü kullanılarak μmol/L konsantrasyonlarına dönüştürülür. Bu NMR türevli ölçüm yöntemi, sıvı kromatografisi/kütle spektrometrisi (LC/MS) analizlerinden elde edilen sonuçlarla yüksek korelasyon (r² = 0,98) göstermiştir ve bu da güvenilirliğine işaret etmektedir.[1]
Klinik Sınıflandırma ve Risk Değerlendirmesi
Section titled “Klinik Sınıflandırma ve Risk Değerlendirmesi”Trimetilamin-N-oksit temel olarak pro-aterojenik bir metabolit türü olarak sınıflandırılır ve kardiyovasküler hastalık için potansiyel yeni bir risk faktörü olarak ortaya çıkmıştır.[1]Standartlaştırılmış tanı kriterleri veya spesifik hastalık sınıflandırmaları yalnızca TMAO seviyelerine dayanmasa da, bir biyobelirteç olarak rolü giderek daha fazla kabul görmektedir. Araştırma kriterleri genellikle TMAO seviyelerini bir popülasyon içinde sınıflandırmak için boyutsal bir yaklaşım kullanır ve tipik olarak bireyleri çeyreklere böler.[1] Örneğin, çalışmalarda, bu çeyreklerdeki medyan TMAO değerleri 6,08 μM ile 42,31 μM arasında değişebilir ve değişen seviyeler ile sağlık sonuçları arasındaki ilişkilerin analizine olanak tanır.[1]Yüksek plazma TMAO’nun artan kardiyovasküler risk ile ilişkisi, belirgin hastalığı olmayan bireylerde bile risk değerlendirmesinde potansiyel faydasını vurgulamaktadır.[1]TMAO ile ilişkili bir durumu teşhis etmek için spesifik klinik eşikler veya kesme değerleri evrensel olarak belirlenmemiş olsa da, daha yüksek TMAO seviyelerinin olumsuz kardiyovasküler olaylarla korele olduğu yönündeki tutarlı gözlem, bunun önemli bir metabolik belirteç olarak değerlendirilmesini desteklemektedir. Ayrıca, TMAO seviyelerinin kalıtılabilirliğini araştıran çalışmalar, genetik ve çevresel faktörlerin etkisini araştırmakta ve hayvan modellerinde gözlemlenen güçlü genetik ilişkilerin insanlarda her zaman tekrarlanmadığını kabul etmektedir. Nadir görülen genetik varyantların, özellikleFMO3 genindeki varyantların TMAO metabolizmasını etkilediği bilinmektedir.[1]
TMAO Üretiminde Bağırsak Mikrobiyotası-Karaciğer Ekseni
Section titled “TMAO Üretiminde Bağırsak Mikrobiyotası-Karaciğer Ekseni”Plazma trimetilamin N-oksit (TMAO), üretimi diyet alımı, bağırsak mikrobiyotası ve hepatik metabolizma arasında karmaşık bir etkileşim içeren aterojenik bir metabolittir. Bu süreç, kolin, betain, lesitin ve L-karnitin gibi TMA içeren diyet fosfolipid bileşenlerinin tüketimiyle başlar.[1] Bu öncüler açısından zengin gıdalar arasında kırmızı et, deniz ürünleri ve süt ürünleri bulunur.[2]Bağırsak mikrobiyotası bu diyet bileşiklerini metabolize ederek bir yan ürün olarak trimetilamin (TMA) salgılar.[1] Bağırsakta üretildikten sonra, TMA kan dolaşımına emilir ve karaciğere taşınır.[1] Karaciğerde TMA, enzimatik bir dönüşüm geçirerek TMAO’e dönüşür ve bağırsak mikrobiyotası-karaciğer ekseni yolunu tamamlar.[1] Bu metabolik yol, TMAO’nun sistemik seviyelerini ve bunların hem diyetten hem de bireyin bağırsak metagenomunun bileşiminden nasıl etkilendiğini anlamak için çok önemlidir.[1]
TMAO Metabolizmasındaki Moleküler Yollar ve Temel Enzimler
Section titled “TMAO Metabolizmasındaki Moleküler Yollar ve Temel Enzimler”Trimetilaminin (TMA) TMAO’e hepatik dönüşümü öncelikle Flavin içeren monooksigenaz 3 (FMO3) enzimi tarafından katalize edilir.[1]Bu enzim, azot, kükürt veya fosfor içeren substratlara bir oksijen atomu ekleyerek çeşitli ksenobiyotiklerin ve endojen bileşiklerin detoksifikasyonunda merkezi bir rol oynar.FMO3 aktivitesinin etkinliği, TMAO’nun dolaşımdaki seviyelerini doğrudan etkiler ve böylece genel TMAO homeostazını etkiler.[1] Bir TMAO öncüsü olarak rolünün ötesinde, betain ayrıca diğer önemli metabolik yollara, özellikle bir metil donörü olarak katılır.[1] Betain, homosisteinin metionine dönüşümünü kolaylaştıran alternatif bir metil kaynağı olarak işlev görebilir. Bu süreç, DNA metilasyon paternlerini ve sonraki gen ekspresyonunu etkileyebilen tek karbonlu metabolizma döngüsünün ayrılmaz bir parçasıdır ve böylece TMAO öncüleri ile daha geniş epigenetik düzenleme arasında potansiyel bir bağlantı oluşturur.[1]
TMAO’nun Patofizyolojik Süreçlerdeki Rolü
Section titled “TMAO’nun Patofizyolojik Süreçlerdeki Rolü”Dolaşımdaki TMAO, çeşitli patofizyolojik süreçlerde, özellikle kardiyovasküler hastalıkta (CVD) önemli bir biyobelirteç ve potansiyel nedensel risk faktörü olarak ortaya çıkmıştır.[1]Yüksek plazma TMAO seviyeleri, hem yaygın hem de yeni CVD dahil olmak üzere artmış kardiyovasküler risk ile ilişkilidir.[1] Aterosklerozun gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunan proaterojenik bir metabolit olarak kabul edilmektedir.[9]TMAO seviyeleri, KAH ile olan güçlü ilişkisinin ötesinde, diğer kronik durumlarda da olumsuz klinik sonuçlarla ilişkilendirilmiştir. Çalışmalar, bağırsak mikrobiyotasına bağımlı TMAO yolunun böbrek yetmezliğine ve artmış mortalite riskine katkıda bulunduğu kalp yetmezliği ve kronik böbrek hastalığı ile ilişkileri göstermektedir.[1]Bu kritik bağlantılara rağmen, araştırmalar TMAO seviyelerinin, lipidler veya inflamatuar sitokinler gibi diğer geleneksel kardiyovasküler hastalık plazma belirteçleri ile tutarlı bir şekilde ilişkili olmadığını göstermektedir.[1]
Dolaşımdaki TMAO Seviyeleri Üzerindeki Genetik ve Epigenetik Etkiler
Section titled “Dolaşımdaki TMAO Seviyeleri Üzerindeki Genetik ve Epigenetik Etkiler”Dolaşımdaki TMAO seviyelerinin düzenlenmesi hem genetik hem de çevresel faktörleri içerir, ancak bunların insanlardaki kesin etkileşimi hala aydınlatılmaktadır.[1] İnsan çalışmaları, plazma TMAO’nun kalıtılabilirliğini yaklaşık %27 olarak tahmin etmiştir ve bu da orta düzeyde bir genetik etkiye işaret etmektedir.[1] İnsanlarda yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), TMAO seviyesi varyasyonuna katkıda bulunabilecek kromozom 4 üzerindeki bir intergenik bölgede önemli bir vuruş dahil olmak üzere bazı genetik varyantları tanımlamıştır.[1] Bununla birlikte, yaygın genetik varyasyonlar, büyük ölçekli insan kohortlarında plazma TMAO ile tutarlı bir şekilde güçlü ilişkiler göstermemiştir ve bazı çalışmalar daha nadir genetik varyantların önemini önermektedir.[1] İnsanlarda TMAO’nun en iyi belirlenmiş genetik belirleyicisi, yaygın olarak “balık kokusu sendromu” olarak bilinen trimetilaminüri ile bağlantılı olan FMO3 genindeki nadir missens mutasyonlarını içerir.[1]Epigenetik mekanizmalar, özellikle DNA metilasyonu, hem genetik yatkınlıkları hem de diyet gibi çevresel girdileri bütünleştirdikleri için TMAO homeostazında rol oynadığı hipotezi öne sürülmüştür.[1]Örneğin, bir TMA diyet öncüsü olan betain aynı zamanda bir metil kaynağıdır ve potansiyel olarak DNA metilasyonunu ve gen ekspresyon modellerini etkileyebilir.[1] Bazı çalışmalar plazma TMAO ile metilasyon kapasitesi arasında ters ilişkiler bildirmiş olsa da, CD4+ T-hücrelerinde DNA metilasyonunu değerlendiren epigenom çapında ilişkilendirme çalışmaları, dolaşımdaki TMAO seviyeleri ile henüz istatistiksel olarak anlamlı ilişkiler vermemiştir; bu da bu tür bağlantıları tespit etmek için en uygun dokunun veya ilgili spesifik epigenetik lokusların daha fazla araştırma gerektirebileceğini düşündürmektedir.[1]
Diyet Öncülleri ve Bağırsak Mikrobiyota Metabolizması
Section titled “Diyet Öncülleri ve Bağırsak Mikrobiyota Metabolizması”Plazma trimetilamin N-oksit (TMAO) seviyeleri, diyet alımı ve bağırsak mikrobiyotasının metabolik aktiviteleri ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Kolin, betain, lesitin ve L-karnitin dahil olmak üzere temel diyet öncülleri, kırmızı et, deniz ürünleri, yumurta ve süt ürünleri gibi yiyecekler yoluyla tüketilir. Bu, ateroskleroz, miyokard enfarktüsü, koroner bypass ameliyatı veya koroner anjiyoplasti gibi durumlar için risk altındaki daha geniş bir popülasyonu belirlemedeki faydasını göstermektedir.[1]Ayrıca, TMAO, kronik böbrek hastalığı olan hastalarda böbrek yetmezliğinin gelişimine ve artmış mortalite riskine katkıda bulunur ve böbrek sağlığının ve ilgili komplikasyonların değerlendirilmesindeki önemini vurgular.[1]TMAO pro-aterojenik bir metabolit olmasına rağmen, Lipid Düşürücü İlaçlar ve Diyet Ağı Genetiği (GOLDN) çalışmasında, TMAO düzeylerinin lipidler veya inflamatuar sitokinler gibi kardiyovasküler hastalığın diğer geleneksel plazma belirteçleri ile ilişkili bulunmadığı belirtilmelidir.[1]Bu bağımsızlık, TMAO’nun hastalık patogenezinde ayrı bir yolu temsil edebileceğini ve mevcut risk sınıflandırma araçlarına tamamlayıcı bilgiler sunduğunu göstermektedir. Sentezi, kırmızı et ve deniz ürünlerinde yaygın olarak bulunan kolin, betain, lesitin ve L-karnitin gibi diyet bileşenlerinin bağırsak mikrobiyota tarafından işlenmesine bağlıdır.[1]Bu diyet ilişkilerini anlamak, özellikle belirli diyet örüntülerine sahip popülasyonlarda risk değerlendirmesine katkıda bulunabilir.
Hastalık Progresyonu ve Sonuçları için Prognostik Gösterge
Section titled “Hastalık Progresyonu ve Sonuçları için Prognostik Gösterge”Plazma TMAO’nun hastalığın olası seyri ve uzun vadeli hasta sonuçları hakkında bilgi sağlayan prognostik değeri vardır. Çalışmalar, yüksek TMAO seviyelerini kalp yetmezliği ve kronik böbrek hastalığı olan hastalarda olumsuz klinik sonuçlarla ilişkilendirerek, kronik hastalık patogenezindeki rolünün altını çizmektedir.[1]Özellikle, kronik böbrek hastalığında TMAO, sadece böbrek yetmezliğinin başlangıç gelişimine katkıda bulunmakla kalmaz, aynı zamanda mortalite riskini de bağımsız olarak öngörür.[1]Bu prognostik yetenek, TMAO seviyelerinin şiddetli komplikasyonlar veya hızlandırılmış hastalık progresyonu için daha yüksek risk altında olan bireyleri belirlemek için bir gösterge görevi görebileceği ve daha proaktif klinik yönetime olanak sağlayabileceği anlamına gelir.
Kırmızı et ve deniz ürünlerinde yaygın olarak bulunan bir besin maddesi olan plazma L-karnitin ile hem yaygın hem de yeni gelişen KHD arasındaki ilişkinin TMAO’ya bağımlı olduğu gözlemlenmiştir.[1]Bu, TMAO’yu belirli diyet maruziyetleri ile kardiyovasküler sonuçlar arasındaki bağlantıda kritik bir aracı olarak vurgulamaktadır. Klinik olarak, TMAO seviyelerini izlemek bu nedenle diyet alışkanlıklarının hastalık gidişatı üzerindeki uzun vadeli etkilerine bir pencere sunabilir ve potansiyel olarak hastalık progresyonunu yavaşlatmayı veya hasta prognozunu iyileştirmeyi amaçlayan müdahalelere bilgi sağlayabilir.
Kişiselleştirilmiş Müdahalelere Rehberlik Etme ve İzleme
Section titled “Kişiselleştirilmiş Müdahalelere Rehberlik Etme ve İzleme”Plazma TMAO, özellikle diyet değişiklikleri ile ilgili olarak, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına ve özel önleme stratejilerine yönelik bir yol sunar. TMAO, kolin ve L-karnitin gibi diyet öncüllerinden türetilen, bağırsak mikrobiyotasına bağımlı bir metabolit olduğundan, seviyeleri diyetten etkilenebilir ve müdahale için değiştirilebilir bir hedef sunar.[1]Yüksek TMAO seviyelerine sahip bireylerin belirlenmesi, kardiyovasküler ve böbrek risklerini azaltmak için kırmızı et, süt ürünleri ve yumurta gibi kaynaklardan alınan TMAO öncüllerinin alımını azaltmaya odaklanan kişiselleştirilmiş diyet danışmanlığını teşvik edebilir.[10], [11]Diyetin ötesinde, TMAO, kalp yetmezliği veya kronik böbrek hastalığı gibi mevcut rahatsızlıkları olan hastalarda izleme stratejilerine rehberlik edebilir ve klinisyenlerin TMAO seviyelerini düşürmeyi amaçlayan yaşam tarzı müdahalelerinin veya diğer tedavilerin etkinliğini izlemesine olanak tanır. Genetik faktörler, dolaşımdaki TMAO seviyelerinde orta derecede bir rol oynasa da, kalıtılabilirliğin %27 olduğu tahmin edilmektedir.[1]güçlü çevresel ve diyet etkileri, kişiselleştirilmiş diyet ve yaşam tarzı müdahalelerinin özellikle etkili olabileceğini düşündürmektedir. İnsanlarda TMAO ile ilgili iyi belirlenmiş tek genetik belirleyici, trimetilaminüri veya ‘balık kokusu sendromu’ ile bağlantılı olan ve farklı bir klinik varlığı temsil edenFMO3 genindeki nadir mutasyonları içerir.[5]
Plazma Trimetilamin N Oksit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Plazma Trimetilamin N Oksit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak plazma trimetilamin n oksidin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Neden arkadaşlarım her gün yumurta yerken ben kalbim için endişeleniyorum?
Section titled “1. Neden arkadaşlarım her gün yumurta yerken ben kalbim için endişeleniyorum?”Endişeniz, vücudunuzun bazı besinleri nasıl işlediği nedeniyle geçerli olabilir. Yumurtalar, bağırsak bakterilerinin TMA’ya dönüştürdüğü kolin içerir. Karaciğeriniz daha sonra bunu, kalp hastalığı riskiyle bağlantılı bir metabolit olan TMAO’e dönüştürür. Bağırsak bakterilerindeki bireysel farklılıklar ve kendi genetiğiniz, aynı diyette bile vücudunuzun ne kadar TMAO ürettiğini etkileyebilir.
2. Ailemin kalp sorunları, yiyecekleri işleme şeklimle bağlantılı olabilir mi?
Section titled “2. Ailemin kalp sorunları, yiyecekleri işleme şeklimle bağlantılı olabilir mi?”Evet, büyük olasılıkla. Genetiğiniz, TMAO seviyelerinizde orta düzeyde bir rol oynar ve tahmini kalıtılabilirliği %27’dir. Bu, ailenizde kalp hastalığı varsa, kısmen kırmızı et veya yumurta gibi yiyeceklerin TMAO’ya nasıl metabolize edildiği nedeniyle, sizin de bir yatkınlığınız olabileceği anlamına gelir. Bağırsak bakterileriniz ve belirli karaciğer enzimleri gibi faktörler de bu ailevi örüntülere katkıda bulunur.
3. Probiyotik almak kalp hastalığı riskimi azaltmaya yardımcı olabilir mi?
Section titled “3. Probiyotik almak kalp hastalığı riskimi azaltmaya yardımcı olabilir mi?”Potansiyel olarak, evet. TMAO, büyük ölçüde bağırsak bakterileri belirli diyet bileşenlerini parçaladığında üretilir. Probiyotik tedaviler yoluyla bağırsak mikrobiyomunuzun bileşimini ve aktivitesini etkileyerek, TMA’nın başlangıç üretimini ve dolayısıyla TMAO seviyelerinizi düzenleyebilirsiniz. Bu, kardiyovasküler riski azaltmak için yeni bir yol olabilir.
4. Beslenmeden kaynaklanan benzersiz kalp riskimi görmek için bir kan testi var mı?
Section titled “4. Beslenmeden kaynaklanan benzersiz kalp riskimi görmek için bir kan testi var mı?”Evet, plazma TMAO bu konuda dikkat çekiyor. Yüksek plazma TMAO seviyeleri, lipitler gibi geleneksel risk belirteçlerinden bağımsız olarak bile kardiyovasküler hastalıkta önemli bir faktör olarak tanımlanmıştır. Bu test, diyetinizin, bağırsak bakterilerinizin ve genetiğinizin belirli kalp sağlığı riskinizi nasıl etkileşimde bulunduğuna dair size fikir verebilir.
5. Kolesterolüm нормал olsa bile TMAO seviyem önemli mi?
Section titled “5. Kolesterolüm нормал olsa bile TMAO seviyem önemli mi?”Evet, kesinlikle olabilir. Araştırmalar, yüksek plazma TMAO seviyesinin, diğer açılardan düşük risk profiline ve normal kolesterol seviyelerine sahip bireylerde bile artmış kardiyovasküler risk ile ilişkili olduğunu göstermektedir. TMAO, lipidler veya inflamatuar belirteçlerle doğrudan bağlantılı olmak zorunda olmayan, kalp hastalığı için ayrı ve olası bir nedensel risk faktörü gibi görünmektedir.
6. Neden bazı insanlar kırmızı eti benden daha iyi kaldırıyor gibi görünüyor?
Section titled “6. Neden bazı insanlar kırmızı eti benden daha iyi kaldırıyor gibi görünüyor?”Bu farklılık muhtemelen bağırsak mikrobiyomunuz ve kendi genetiğinizin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanmaktadır. Kırmızı et, bağırsak bakterilerinin TMA’ya dönüştürdüğü L-karnitin kaynağıdır. Spesifik bağırsak bakterileriniz, karaciğer enzimlerinizin, özellikle flavin içeren monooksigenazların (FMO’lar) aktivitesiyle birlikte, TMA’nın TMAO’e ne kadar verimli dönüştürüldüğünü ve vücudunuzda ne kadarının dolaştığını belirler.
7. Etnik kökenim belirli gıdalardan kaynaklanan riskimi değiştirir mi?
Section titled “7. Etnik kökenim belirli gıdalardan kaynaklanan riskimi değiştirir mi?”Evet, bu mümkündür. TMAO üzerine yapılan çalışmalar öncelikle Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır ve genetik yapı, atalara dayalı gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Genetiğin TMAO seviyelerini etkilediğini bilmemize rağmen, etnik kökenin belirli gıdalardan kaynaklanan yüksek TMAO’ya karşı duyarlılığınızı nasıl etkileyebileceğini tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
8. Yediğim şeyler vücudumun genleri kullanma şeklini gerçekten değiştirebilir mi?
Section titled “8. Yediğim şeyler vücudumun genleri kullanma şeklini gerçekten değiştirebilir mi?”Evet, değiştirebilir. Beslenmeyle alınan betain gibi bileşenler, doğrudan TMAO seviyelerini etkilemenin ötesinde, DNA metilasyonu gibi epigenetik faktörleri etkileyebilir. Bu epigenetik değişiklikler de vücudunuzun TMAO homeostazını ve genel sağlığı nasıl düzenlediğinde rol oynayarak, beslenmeniz ve gen aktivitesi arasında büyüleyici bir bağlantı olduğunu gösterir.
9. ‘Balık kokusu sendromu’nu duydum – bunun kalbimle bir ilgisi var mı?
Section titled “9. ‘Balık kokusu sendromu’nu duydum – bunun kalbimle bir ilgisi var mı?”Evet, aynı metabolik yol üzerinden bir bağlantı var. ‘Balık kokusu sendromu’ veya trimetilaminüri, karaciğerde TMA’yı TMAO’ya dönüştürmek için çok önemli olan FMO3genindeki nadir mutasyonlardan kaynaklanır. Esas olarak kokusuyla bilinmesine rağmen, bu gen aynı zamanda kardiyovasküler riskle bağlantılı olan TMAO üretiminde de merkezi bir rol oynar.
10. Günlük beslenmemden kaynaklanan kalp rahatsızlığı riskini azaltmak için ne yapabilirim?
Section titled “10. Günlük beslenmemden kaynaklanan kalp rahatsızlığı riskini azaltmak için ne yapabilirim?”Birkaç umut vadeden seçeneğiniz var. TMAO, diyet ve bağırsak mikrobiyotasından etkilendiği için, kırmızı et ve yumurta gibi TMA içeren gıdaların alımını azaltmak gibi diyet değişikliklerini düşünebilirsiniz. Ek olarak, bağırsak mikrobiyomunuzu değiştirmek için probiyotik tedavilerini veya hatta karaciğer enzimlerini hedefleyen gelecekteki farmakolojik yaklaşımları keşfetmek, TMAO seviyelerinizi düzenlemenize ve kalp rahatsızlığı riskini azaltmanıza yardımcı olabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Aslibekyan S et al. “Genome- and CD4+ T-cell methylome-wide association study of circulating trimethylamine-N-oxide in the Genetics of Lipid Lowering Drugs and Diet Network (GOLDN).”J Nutr Intermed Metab, vol. 6, 2017, pp. 1-8.
[2] Koeth RA et al. “Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine in diet links red meat consumption to atherosclerosis.”Nat Med, vol. 19, no. 5, 2013, pp. 576–85.
[3] Loscalzo, J. “Lipid metabolism by gut microbes and atherosclerosis.”Circ Res, 2011.
[4] Bennett BJ et al. “Trimethylamine-N-oxide, a metabolite associated with atherosclerosis, exhibits complex genetic and dietary regulation.”Cell Metab, vol. 17, no. 1, 2013, pp. 49–60.
[5] Teresa E et al. “A spectrum of molecular variation in a cohort of Italian families with trimethylaminuria: identification of three novel mutations of the FM03 gene.” Mol Genet Metab, vol. 88, no. 2, 2006, pp. 192–5.
[6] Walsh, M. C., et al. “Effect of acute dietary standardization on the urinary, plasma, and salivary metabolomic profiles of healthy humans.” Am J Clin Nutr, vol. 84, no. 3, 2006, pp. 531–9.
[7] Mayr, Manuel. “Recent highlights of metabolomics in cardiovascular research.”Circ Cardiovasc Genet, vol. 4, no. 4, 2011, pp. 463–4.
[8] Aslibekyan S, et al. “Genome- and CD4+ T-cell methylome-wide association study of circulating trimethylamine-N-oxide in the Genetics of Lipid Lowering Drugs and Diet Network (GOLDN).”J Nutr Intermed Metab. 2018 June 01; Author manuscript; available in PMC 2018 June 01. PMID: 28439531.
[9] Hartiala J et al. “Comparative genome-wide association studies in mice and humans for trimethylamine N-oxide, a proatherogenic metabolite of choline and L-carnitine.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 34, no. 6, 2014, pp. 1307–13.
[10] Rohrmann S et al. “Plasma Concentrations of Trimethylamine-N-oxide Are Directly Associated with Dairy Food Consumption and Low-Grade Inflammation in a German Adult Population.” J Nutr, vol. 146, no. 2, 2016, pp. 283–9.
[11] Zhang AQ et al. “Dietary precursors of trimethylamine in man: a pilot study.” Food Chem Toxicol, vol. 37, no. 5, 1999, pp. 515–20.