Pikolinoilglisin

Giriş

Picolinoylglycine, insan biyolojik sıvılarında bulunan endojen bir organik bileşiktir; bu da onu vücudun karmaşık biyokimyasal ağı içinde bir metabolit olarak sınıflandırır. Metabolomik araştırmalar, bireyin fizyolojik durumunun işlevsel bir çıktısını sunmak amacıyla bu tür metabolitleri kapsamlı bir şekilde ölçmeyi hedefler.^[1] Seviyelerini etkileyen faktörleri anlamak, biyokimya ve tıp biliminde önemli bir araştırma alanıdır.

Biyolojik Temel

Picolinoylglycine, picolinic asitten glisin ile bir konjugasyon reaksiyonu yoluyla oluşur. Pikolinik asidin kendisi, esansiyel bir amino asit olan triptofan için önemli bir metabolik yol olan kynurenin yolunun bir ürünüdür. Kynurenin yolu, immün sistem modülasyonu ve nöroproteksiyon dahil olmak üzere fizyolojik süreçlerde çeşitli roller oynar. Bu karmaşık yolun bir parçası olarak, picolinoylglycine oluşumu vücut içindeki daha geniş metabolik düzenlemeye katkıda bulunur. Genetik varyasyonlar, amino asitlerin ve diğer anahtar metabolitlerin homeostazını önemli ölçüde etkileyerek, bu sayede picolinoylglycine gibi bileşiklerin konsantrasyonlarını potansiyel olarak etkileyebilir.^[1]

Klinik Önemi

Picolinoylglycine de dahil olmak üzere, metabolitlerin plazma veya serum konsantrasyonlarındaki varyasyonlar, bir bireyin sağlık durumunun göstergeleri olarak hizmet edebilir. Metabolomik, sıklıkla genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile birleştirilerek, belirli metabolik yollarla bağlantılı olan ve yaygın hastalıkların riski veya ilerlemesine katkıda bulunan genetik polimorfizmleri tanımlamayı amaçlar. Picolinoylglycine’i de içeren triptofan metabolitlerinin değişmiş seviyeleri, nörolojik bozukluklar, inflamatuar durumlar ve immün disregülasyon gibi çeşitli durumlarda rol oynamıştır. Sonuç olarak, picolinoylglycine belirli sağlık koşulları için bir biyobelirteç olarak potansiyel taşımakta veya hastalık mekanizmalarına yönelik araştırmalar için bir konu olarak değerlendirilmektedir.^[1]

Sosyal Önem

Picolinoylglycine gibi metabolitlerin incelenmesi, insan biyolojisi ve hastalıkların kökenleri hakkındaki anlayışımızı ilerletmek için çok önemlidir. Araştırmacılar, genetik varyantlar ile belirli metabolit profilleri arasında bağlantılar kurarak, terapötik müdahaleler için hedeflenebilecek yeni biyolojik yolları tanımlayabilir, kişiselleştirilmiş tıp stratejilerine bilgi sağlayabilir veya tanı araçlarının geliştirilmesine yardımcı olabilirler. Metabolomik, bir bilimsel disiplin olarak, “insan vücudunun fizyolojik durumunun kapsamlı bir fonksiyonel çıktısını” sunar; bu da hastalıkla ilişkili yeni genetik varyantların tanımlanmasında ve halk sağlığı sonuçlarını iyileştirmeye yönelik daha geniş çabada etkili bir rol oynamaktadır.^[1]

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, doğal olarak istatistiksel güç ve yanlış pozitif bulgu potansiyeli başta olmak üzere istatistiksel zorluklarla karşılaşır. Bazı kohortların orta büyüklükteki boyutu, sınırlı güce yol açabilir; bu da gerçek, mütevazı genetik ilişkilendirmelerin tespit edilemediği yanlış negatif bulgulara neden olur.^[2] Buna karşılık, GWAS’ta doğal olarak bulunan kapsamlı çoklu istatistiksel testler, yanlış pozitif ilişkilendirmelerin bildirilmesi riskini artırır ve titiz bir doğrulamayı gerektirir. Ayrıca, eksik genotipleri tahmin etmek için imputasyon kullanımına güvenilmesi, daha geniş SNP kapsamı için avantajlı olsa da, bazı analizlerde allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen potansiyel hata oranları ortaya çıkarır ve belirli allel çağrılarının kesinliğini etkiler.^[3] Genetik araştırmanın kapsamlılığı, başlangıçtaki SNP kapsamı tarafından da kısıtlanabilir. Mevcut SNP’lerin yalnızca bir alt kümesini kullanan çalışmalar, belirli genleri gözden kaçırabilir veya aday genlerin kapsamlı bir incelemesi için yeterli veri sağlayamayabilir.^[4] Sonuç olarak, bulguların doğrulanması, bağımsız kohortlarda tekrarlanmasına ve ileri fonksiyonel çalışmalara kritik olarak bağlıdır; zira dışsal tekrarlamanın olmaması, gerçek genetik ilişkilendirmeleri şansa bağlı bulgulardan ayırt etmeyi zorlaştırır.^[2] Böyle bir dışsal doğrulama olmadan, sonuçların yorumlanması, ilk ilişkilendirmelerin keşif niteliğini kabul ederek temkinli kalmalıdır.

Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotipik Karakterizasyon

Birçok genetik çalışmadaki önemli bir kısıtlama, bulguların sınırlı genellenebilirliğidir; bu durum genellikle belirli soylara sahip popülasyonlara ağırlıklı odaklanmaktan kaynaklanır. Birçok çalışma, ağırlıklı olarak kendini Avrupa kökenli olarak bildiren bireylerden oluşan kohortlarda yürütülmekte olup, bu durum tanımlanan ilişkilerin diğer farklı etnik gruplara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlayabilir.^[5] Bu gruplar içinde temel bileşen analizi gibi yöntemlerle popülasyon tabakalanmasını kontrol etmek için çabalar sarf edilse de, genetik yapı ve allel frekansları farklı soylar arasında önemli ölçüde değişebilir; bu da genetik risk modellerinin aktarılabilirliğini etkiler.^[6] Fenotip karakterizasyonundaki zorluklar da genetik ilişkilendirmelerin yorumlanmasını etkiler. Birçok biyolojik özellik normal dağılıma uymadığından, analiz için normalliği yaklaştırmak amacıyla çeşitli istatistiksel dönüşümler (örn., logaritmik, Box-Cox veya probit) gerektirir.^[7] Bu dönüşümler, sağlam istatistiksel modelleme için gerekli olsa da, rapor edilen etki büyüklüklerinin ve ilişkilerin, ham fizyolojik değerleri yerine dönüştürülmüş fenotipe ait olduğu anlamına gelir; bu da doğrudan biyolojik yorumlamayı potansiyel olarak karmaşıklaştırabilir. Dahası, karmaşık fenotipler genellikle yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi gibi karıştırıcı klinik kovaryatlar için dikkatli bir düzeltme gerektirir; bu da genetik, çevresel ve fizyolojik faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi vurgular.^[6]

Çözülememiş Genetik ve Çevresel Faktörler

Kompleks özellikler üzerindeki genetik etkilerin mevcut anlayışı eksik kalmakta ve mevcut bilgi boşluklarına çeşitli faktörler katkıda bulunmaktadır. Çoklu test yükünü yönetmek amacıyla sadece cinsiyetler birleştirilmiş analizler yapan çalışmalar, erkeklere veya kadınlara özgü genetik ilişkilendirmeleri istemeden gözden kaçırabilir ve bu da genetik mimarinin tüm yelpazesini hafife almaya neden olabilir.^[4]Ayrıca, mevcut GWAS yaklaşımı genellikle yaygın tek nükleotid polimorfizmlerine (SNP’ler) odaklanmakta ve önemli bir rol oynayabilecek SNP olmayan varyantların veya tekrarlar ya da yapısal varyantlar gibi daha az yaygın genetik varyasyonların etkisini tam olarak yakalayamayabilir.^[2] İstatistiksel modeller, paylaşılan genetik ve çevresel etkileri açıklamak için genellikle poligenik etkiler ve ailesel korelasyonlar için terimler içermesine rağmen, çevresel veya gen-çevre etkileşimlerinin spesifik katkıları çoğunlukla tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu “eksik kalıtım”, özellikleri etkileyen genetik varyasyonun önemli bir kısmının; mevcut genotipleme teknolojilerindeki sınırlamalardan, tespit edilememiş nadir varyantlardan veya yeterince yakalanamamış kompleks gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinden dolayı henüz keşfedilmeyi beklediğini düşündürmektedir. İstatistiksel ilişkilendirmelerin ötesine geçerek mekanik anlayışa ulaşmak için, genetik bulguları önceliklendirmek ve işlevsel olarak doğrulamak amacıyla devam eden araştırmalar esastır.^[2]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bir bireyin biyolojisini şekillendirmede, gen ekspresyonunu, protein fonksiyonunu ve picolinoylglycine gibi çeşitli bileşiklere vücudun yanıtını etkileyebilecek metabolik yolları etkileyerek kritik bir rol oynar.DPEP1 ve CARNS1 gibi genlerdeki varyantlar, peptid metabolizmasındaki rolleriyle dikkat çekicidir. DPEP1, başlıca böbrek fırçamsı kenar membranında bulunan, çeşitli dipeptidleri hidrolize etmekten ve lökotrienlerin metabolizmasına katılmaktan sorumlu Dipeptidaz 1’i kodlar. rs258340 veya rs445537 gibi bir varyant, enzimin etkinliğini değiştirerek küçük peptitlerin parçalanmasını etkileyebilir ve potansiyel olarak metabolit seviyelerini etkileyebilir; bu durum, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında sıkça rastlanan bir bulgudur.^[1] Benzer şekilde, CARNS1 (Karnozin Sentaz 1), antioksidan ve anti-glikasyon özellikleriyle bilinen bir dipeptit olan karnozin sentezleyen bir enzimdir; rs578222450 katalitik aktivitesini etkileyerek karnozin seviyelerini ve ilişkili hücresel koruyucu mekanizmaları etkileyebilir. Bu tür metabolik kaymalar, picolinoylglycine’in etkilerinin daha geniş kapsamı ile ilişkili olabilir, zira kendisi de potansiyel metabolik ve nöroprotektif işlevlere sahip küçük bir moleküldür.^[7]Diğer varyantlar, hücre sinyalizasyonu, büyüme ve epigenetik düzenlemeye entegre genleri etkiler; bunlar, picolinoylglycine gibi metabolitlerin üretimi ve eylemiyle dolaylı olarak bağlantılı yollardır. Örneğin,RAF1 (Proto-onkogen B-Raf), hücre proliferasyonu, farklılaşması ve sağkalımını kontrol eden mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) sinyal yolunun önemli bir bileşenidir ve rs117924024 gibi bir varyant, aktivitesini ve aşağı akış sinyalizasyonunu modüle ederek genel hücresel sağlığı etkileyebilir.^[7] CAMK2A (Kalsiyum/Kalmodulin Bağımlı Protein Kinaz II Alfa), beyinde kritik bir enzimdir ve sinaptik plastisite ile hafıza oluşumu için esansiyeldir; rs3822607 , nöronal fonksiyon için temel olan kalsiyum sinyalizasyonundaki rolünü etkileyebilir. Bu arada, SUZ12 (Zeste 12 Homolog Baskılayıcısı), epigenetik gen susturma ve hücre gelişimi için hayati bir kompleks olan Polycomb Baskılayıcı Kompleks 2 (PRC2)‘nin çekirdek bir bileşenidir ve rs143916474 , gen regülasyon modellerini değiştirerek vücut genelindeki hücresel kimliği ve işlevi etkileyebilir.^[1] Bu temel hücresel süreçler genellikle genel metabolik denge ve endojen bileşiklerin etkinliği ile bağlantılıdır.

Ayrıca, çeşitli genler ve varyantları, hücre yüzeyi etkileşimlerini, doku gelişimini ve düzenleyici RNA işlevlerini etkiler; bu durum, picolinoylglycine’in etkilerini gösterdiği hücresel ortamı toplu olarak etkileyebilir.SCUBE1 (Sinyal Peptidi, CUB Alanı, EGF Benzeri 1), hemostaz ve inflamasyon dahil çeşitli süreçlerde yer alan bir hücre yüzeyi glikoproteinini kodlar ve rs117891308 gibi varyantlar, ekspresyonunu veya işlevini değiştirerek potansiyel olarak hücresel iletişimi etkileyebilir.^[6] SDK1 (Sidekick Hücre Adezyon Molekülü 1), nöral devrelerin hassas organizasyonu için kritik nöronal bir hücre adezyon molekülüdür; rs73039629 gibi bir varyant, beyin gelişimini ve bağlantısını etkileyebilir. SPATA33 (Spermatogenez İlişkili 33) geni ve HPYR1 (Hipotalamik Hipofiz Regülatörü 1 veya FAM110B) genleri, kesin işlevleri hala araştırılmakta olan ancak genel olarak hücresel süreçlerde rol oynayan genleri temsil eder; rs258317 ve rs150991738 gibi ilgili varyantları ise potansiyel olarak hücre bütünlüğünü veya düzenleyici rolleri etkileyebilir. Son olarak, bir psödogen ve uzun kodlamayan bir RNA’yı içeren SEPHS1P2 - LINC01579 bölgesi, genomun karmaşık düzenleyici manzarasını vurgulamaktadır; bu bölgedeki rs143766536 , yakınındaki fonksiyonel genlerin ekspresyonunu veya düzenleyici ağın kendisini etkileyebilir, böylece çeşitli iç ve dış uyaranlara karşı hücresel yanıtları etkileyebilir.^[4]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs258340 rs445537	DPEP1	picolinate measurement picolinoylglycine measurement
rs258317	SPATA33	Beta blocking agent use measurement picolinoylglycine measurement
rs578222450	CARNS1	vanillylmandelate (VMA) measurement X-21358 measurement X-21658 measurement arabitol measurement, xylitol measurement 5-acetylamino-6-amino-3-methyluracil measurement
rs117891308	SCUBE1 - LINC01639	picolinoylglycine measurement kynurenate measurement formiminoglutamate measurement
rs73039629	SDK1	picolinoylglycine measurement
rs117924024	RAF1	picolinoylglycine measurement
rs143916474	SUZ12	picolinoylglycine measurement
rs3822607	CAMK2A	picolinoylglycine measurement
rs150991738	HPYR1	picolinoylglycine measurement kynurenate measurement
rs143766536	SEPHS1P2 - LINC01579	picolinoylglycine measurement

References

[1] Gieger, C et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 5, no. 11, 2009, e1000694.

[2] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[3] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.

[4] Yang, Q et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, S12.

[5] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.

[6] Pare, G et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.

[7] Melzer, D et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.