Çok Büyük HDL'deki Fosfolipidler

Arka Plan

Fosfolipidler, tüm hücre zarlarının temel bileşenleri olan ve kandaki lipoprotein partiküllerinin yapısında ve işlevinde kritik bir rol oynayan bir lipid sınıfıdır. Amfipatik doğaları, lipid çekirdeği ile sulu ortam arasında stabil bir arayüz oluşturmalarını sağlayarak, kolesterol ve trigliserit gibi hidrofobik moleküllerin vücut boyunca taşınmasını mümkün kılar.

Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partikülleri, çevresel dokulardan fazla kolesterolün uzaklaştırılıp atılım veya geri dönüşüm için karaciğere geri taşındığı bir süreç olan ters kolesterol taşınımındaki rolleri nedeniyle sıklıkla “iyi kolesterol” olarak adlandırılan çeşitli bir lipoprotein grubudur. HDL partikülleri, küçük, nascent partiküllerden büyük, olgun olanlara kadar çeşitli boyutlarda ve bileşimlerde bulunur. Çok büyük HDL, bu partiküllerin spesifik bir alt fraksiyonunu temsil eder; tipik olarak daha yüksek lipid içeriğiyle (önemli oranda fosfolipit dahil) karakterize edilir ve güçlü anti-aterojenik özelliklere sahip olgun, kolesterol açısından zengin partiküller olarak kabul edilir.

Biyolojik Temel

Çok büyük HDL partiküllerindeki fosfolipid içeriği, yapısal bütünlükleri ve metabolik fonksiyonları için temeldir. Fosfolipidler, HDL partikülünün dış monokatmanını oluşturarak, çeşitli enzimler ve lipid transfer proteinleri ile etkileşime giren dinamik bir yüzey yaratır. Lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) ve fosfolipid transfer proteini (PLTP) gibi enzimler, HDL olgunlaşması ve lipid yeniden şekillenmesindeki ilgili rollerini yerine getirmek için HDL yüzeyindeki fosfolipid bileşimine ve bulunabilirliğine kritik olarak bağlıdır. Çok büyük HDL partikülleri, ters kolesterol taşınmasında önemli bir adım olan hücrelerden kolesterol akışına aracılık etmede özellikle etkilidir ve fosfolipid profilleri bu kapasiteyi etkileyebilir. Bu büyük partiküllerdeki spesifik fosfolipid türlerini ve göreceli bolluklarını anlamak, HDL sisteminin fonksiyonel durumu ve etkinliği hakkında içgörüler sağlar.

Klinik Önemi

HDL partiküllerinin kompozisyonunda ve boyutunda, fosfolipid içeriği de dahil olmak üzere meydana gelen değişiklikler, sadece toplam HDL kolesterol seviyelerini ölçmenin ötesinde klinik olarak giderek daha önemli kabul edilmektedir. Çok büyük HDL’deki fosfolipidlerin düzensizliği, bozulmuş ters kolesterol transportunu veya değişmiş HDL metabolizmasını yansıtabilir ve kardiyovasküler hastalıklar için artan riske katkıda bulunabilir.^[1]Anormal lipid seviyelerini içeren poligenik dislipidemi üzerine yapılan çalışmalar, bir bireyin lipid profilini ve ilişkili sağlık risklerini daha kapsamlı bir şekilde anlamak için spesifik lipoprotein alt fraksiyonlarını ve fosfolipidler gibi bileşenlerini değerlendirmenin önemini vurgulamaktadır.^[1]Bu nedenle, çok büyük HDL içindeki fosfolipidlerin detaylı analizi, kardiyovasküler risk sınıflandırması için daha rafine bir biyobelirteç olarak hizmet edebilir ve terapötik müdahaleler için hedefler sağlayabilir.

Sosyal Önem

Çok büyük HDL’deki fosfolipidlerin incelenmesi, kardiyovasküler sağlığın daha incelikli bir şekilde anlaşılmasına doğru ilerlerken önemli sosyal önem taşımaktadır. Dislipidemi ve kardiyovasküler hastalığın altında yatan mekanizmalara dair daha derinlemesine bilgiler sağlayarak, bu araştırma kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının geliştirilmesine katkıda bulunur. Böyle bir anlayış, bireyler için hastalık riskinin daha doğru tahmin edilmesini sağlayabilir, hedefe yönelik yaşam tarzı önerilerinin geliştirilmesini kolaylaştırabilir ve potansiyel olarak HDL fonksiyonunu spesifik olarak modüle eden yeni ilaç tedavilerinin oluşturulmasına zemin hazırlayabilir. Nihayetinde, bu araştırma alanı, kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi ve yönetimi stratejilerini geliştirerek halk sağlığı sonuçlarını iyileştirme potansiyeline sahiptir.

Varyantlar

Çok büyük yüksek yoğunluklu lipoproteini (HDL) ve bunların fosfolipid bileşimini etkileyen genetik varyantlar, kardiyovasküler sağlıkta kritik bir rol oynamaktadır. Bu varyasyonlar, lipid transferi, yağ asidi sentezi ve bu önemli lipoprotein partiküllerinin yapısını ve işlevini topluca belirleyen diğer metabolik yollardan sorumlu genlerde bulunur. Bu varyantları anlamak, lipid profillerindeki bireysel farklılıkları ve bunların metabolik özellikler üzerindeki etkilerini açıklığa kavuşturmaya yardımcı olur.

Çok büyük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partiküllerinin ve bunların fosfolipid bileşiminin düzenlenmesi, lipid transferi ve hidrolizinde rol oynayan anahtar genler tarafından önemli ölçüde etkilenir.PLTP (Fosfolipid Transfer Proteini) geni, rs6073958 ve rs6065904 gibi varyantlar aracılığıyla, lipoproteinler arasında fosfolipidler ve kolesterol esterleri transfer ederek HDL partiküllerinin yeniden modellenmesi için kritik bir enzimi kodlar.^[2] PLTP aktivitesini etkileyen varyasyonlar, HDL’ün boyutunu ve fosfolipid içeriğini değiştirebilir; aktivite artarsa genellikle daha küçük, daha yoğun partiküllere yol açar. Benzer şekilde, LIPC (Hepatik Lipaz) geni, rs1077835 ve rs2070895 gibi varyantlarla, HDL’deki trigliseritleri ve fosfolipidleri hidrolize eden bir enzimi kodlar, olgunlaşmasını etkileyerek ve daha küçük HDL partiküllerinin oluşumunu teşvik eder; azalmış LIPC aktivitesi tipik olarak çok büyük HDL’de bir artış ve daha yüksek fosfolipid seviyeleri ile ilişkilidir. CETP(Kolesteril Ester Transfer Proteini) geni,rs72786786 ve rs183130 gibi varyantlarla işaretlenmiş olup, HDL ve diğer lipoproteinler arasında kolesteril esterlerinin trigliseritlerle değişimini kolaylaştırır; azalmış CETP aktivitesi genellikle daha yüksek HDL kolesterol seviyelerine ve daha büyük, fosfolipid açısından zengin HDL partiküllerine yol açar.^[2] Ayrıca, rs15285 ve rs325 gibi varyantlardan etkilenen LPL(Lipoprotein Lipaz), trigliserit yıkımında merkezi bir rol oynar ve HDL yeniden modellenmesi için substrat kullanılabilirliğini değiştirerek HDL bileşimini ve boyutunu dolaylı olarak etkiler.

Çok büyük HDL partikülleri içindeki fosfolipidlerin yağ asidi bileşimi, Yağ Asidi Desatüraz (FADS) enzim ailesinin aktivitesi tarafından derinden şekillendirilir. FADS1 ve FADS2genleri, araşidonik asit ve dokosaheksaenoik asit gibi uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin (PUFA’lar) daha kısa öncüllerinden sentezi için gerekli desatürazları kodlar.^[2] FADS2’deki rs174574 ve FADS1/FADS2 gen kümesi içinde yer alan rs174554 gibi varyantlar, bu desatürasyon yolunun verimliliğini önemli ölçüde etkileyebilir. Sonuç olarak, bu genetik varyasyonlar, çok büyük HDL partiküllerinin yüzeyi de dahil olmak üzere tüm lipoproteinlerin fosfolipid membranlarına dahil edilen PUFA’ların türlerini ve oranlarını doğrudan etkiler.^[2] Bu yağ asidi profillerindeki değişiklikler, HDL partikül stabilitesini, işlevini ve diğer lipoproteinlerle etkileşimlerini etkileyebilir.

Doğrudan lipid-modifiye edici enzimlerin ötesinde, diğer genler, çok büyük HDL fosfolipid metabolizmasının karmaşık düzenlenmesine daha dolaylı mekanizmalar aracılığıyla katkıda bulunur. ALDH1A2 geni, rs1601935 ve rs10162642 gibi varyantlarla, lipid metabolizması ve inflamasyonla ilgili gen ekspresyonunu etkileyebilen bir sinyal molekülü olan retinoik asit sentezinde rol alır.^[2] Bu tür etkiler, fosfolipidleri üreten ve yeniden modelleyen hücresel süreçleri dolaylı olarak etkileyebilir, çok büyük HDL için kullanılabilirliklerini etkileyerek. PCIF1 (PCMT1 Enhances Intron Retention 1) ve HERPUD1(Homosistein-indüklenebilir endoplazmik retikulum proteini ubikitin benzeri alan 1 ile) öncelikli olarak sırasıyla gen regülasyonu ve endoplazmik retikulum stres yanıtındaki rolleriyle bilinirken,rs6073958 (PCIF1 yakınında) ve rs72786786 (HERPUD1yakınında) gibi varyantlar, lipoprotein birleşimini veya hücresel lipid işlenmesini etkileyen yolları ince bir şekilde modüle edebilir, böylece çok büyük HDL fosfolipid içeriğini etkileyebilir.ZPR1 (Çinko Parmak Proteini, Rekombinant 1) geni, rs964184 gibi varyantlar aracılığıyla, temel hücresel süreçlerde rol oynayan bir proteini kodlar ve lipid metabolizmasındaki doğrudan rolü daha az belirlenmiş olsa da, lipoprotein oluşumunu ve fosfolipid dinamiklerini etkileyen genel metabolik ortama katkıda bulunabilir.^[2]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs6073958	PLTP - PCIF1	triglyceride measurement HDL particle size high density lipoprotein cholesterol measurement alcohol consumption quality, high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement, alcohol drinking
rs1077835 rs2070895	ALDH1A2, LIPC	triglyceride measurement high density lipoprotein cholesterol measurement level of phosphatidylcholine level of phosphatidylethanolamine total cholesterol measurement
rs6065904	PLTP	lipid measurement pathological gambling ADGRE5/SEMA7A protein level ratio in blood blood protein amount gut microbiome measurement
rs1601935	ALDH1A2	total cholesterol measurement triglyceride measurement high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement, low density lipoprotein cholesterol measurement lipid measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement
rs72786786 rs183130	HERPUD1 - CETP	depressive symptom measurement, non-high density lipoprotein cholesterol measurement HDL cholesterol change measurement, physical activity total cholesterol measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement free cholesterol measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement phospholipid amount, high density lipoprotein cholesterol measurement
rs174574	FADS2	low density lipoprotein cholesterol measurement, C-reactive protein measurement level of phosphatidylcholine heel bone mineral density serum metabolite level phosphatidylcholine 34:2 measurement
rs15285 rs325	LPL	blood pressure trait, triglyceride measurement waist-hip ratio coronary artery disease level of phosphatidylcholine sphingomyelin measurement
rs964184	ZPR1	very long-chain saturated fatty acid measurement coronary artery calcification vitamin K measurement total cholesterol measurement triglyceride measurement
rs174554	FADS1, FADS2	total cholesterol measurement serum metabolite level level of phosphatidylcholine triglyceride measurement cholesteryl ester 18:3 measurement
rs10162642	ALDH1A2	level of vitelline membrane outer layer protein 1 in blood matrix-remodeling-associated protein 8 measurement high density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement HDL particle size

Lipoproteinlerin Yapısal ve İşlevsel Elemanları Olarak Fosfolipitler

Fosfolipitler, ters kolesterol taşınımında merkezi bir rol oynayan yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) dahil olmak üzere lipoproteinlerin dış monokatmanını oluşturan kritik biyomoleküllerdir. Hem hidrofilik hem de hidrofobik özelliklere sahip bu amfipatik moleküller, HDL partiküllerinin yapısal bütünlüğünü korumak için esastır ve onların kolesterol esterleri ve trigliseritler gibi çeşitli lipitleri kanın aköz ortamı boyunca taşımasına olanak tanır. Bu fosfolipitlerin içindeki spesifik yağ asidi bileşimi, HDL partikülünün akışkanlığını ve işlevselliğini önemli ölçüde etkileyebilir; bu da onun hücresel reseptörler ve lipit metabolizmasında yer alan enzimlerle etkileşim yeteneğini etkiler. Sonuç olarak, çok büyük HDL dahil olmak üzere HDL içindeki fosfolipitlerin miktarı ve kalitesi, etkili lipit homeostazı için hayati öneme sahiptir.

Fosfolipid Bileşimi ve HDL Düzeyleri Üzerindeki Genetik Etkiler

Genetik mekanizmalar, fosfolipidlerin yağ asidi bileşimini ve genel HDL düzeylerini derinden etkiler. FADS1 ve FADS2 gen kümesindeki varyantlar, fosfolipidlerde bulunan spesifik yağ asidi bileşimi ile ilişkilidir ve bu kritik moleküllere dahil edilen yağ asidi tiplerini belirlemedeki rollerini gösterir.^[3] Bu genetik etki, fosfolipidlerin yapı taşlarını kontrol eden önemli bir düzenleyici ağı vurgulamaktadır. Ayrıca, ANGPTL4 gibi genlerde varyasyonlar tanımlanmıştır; burada spesifik alleller trigliserit düzeylerini azaltabilir ve eş zamanlı olarak HDL konsantrasyonlarını artırabilir, bu da sistemik lipid profilleriyle doğrudan bir genetik bağlantıyı göstermektedir.^[4] Sağlanan bağlamda fosfolipitlerle doğrudan bağlantılı olmasa da, hepatosit nükleer faktör-4 alfa (HNF4A), fonksiyonel polimorfizmleri metabolik fonksiyonlarla ilişkili olan başka bir transkripsiyon faktörüdür ve lipid ve glukoz metabolizmasıyla ilgili gen ekspresyonunu düzenlemedeki daha geniş rolünü düşündürmektedir.^[5]

Lipid ve Fosfolipid Homeostazını Düzenleyen Metabolik Yollar

Fosfolipitlerin ve HDL düzeylerinin karmaşık dengesi, çeşitli metabolik süreçleri içeren karmaşık moleküler ve hücresel yollar tarafından yönetilir. Bu yollar, lipidlerin sentezini, yıkımını ve yeniden şekillendirilmesini düzenleyerek dolaşımdaki lipoproteinlerin genel bileşimini ve işlevini etkiler. Enzimler ve düzenleyici proteinler, farklı lipoprotein sınıfları ve dokular arasındaki lipidlerin sürekli alışverişini kolaylaştırarak, yağ asitlerinin ve kolesterolün uygun dağılımını ve kullanımını sağlar. Genellikle genetik kontrol altında olan bu metabolik yolların aktivitesi, HDL partiküllerine dahil edilen fosfolipitlerin miktarını ve kalitesini belirleyerek, onların boyutlarını, yoğunluklarını ve lipid taşınımındaki işlevsel kapasitelerini etkiler.

Dislipidemi ve Kardiyovasküler Sağlıkla Patofizyolojik Bağlantılar

HDL partikülleri içindeki fosfolipitlerin homeostatik dengesindeki ve genel HDL seviyelerindeki bozulmalar, özellikle dislipidemi olmak üzere patofizyolojik süreçlere katkıda bulunur. HDL ve trigliseritler gibi lipoproteinlerdeki dengesizliklerle karakterize değişmiş lipid profilleri, kardiyovasküler hastalıklar için bilinen risk faktörleridir.^[1] HDL’yi artıran veya trigliseritleri azaltanlar (örn., ANGPTL4’te) gibi lipid profillerini olumlu yönde değiştiren genetik varyantlar, bu biyomoleküllerin hastalık mekanizmalarındaki ve potansiyel koruyucu kompanzatuvar yanıtlardaki önemini vurgulamaktadır.^[4] Çok büyük HDL’deki fosfolipitlerin özel özelliklerinin ve bunların genetik ve metabolik belirleyicilerinin anlaşılması, lipid disregülasyonunun sistemik sonuçları ve uzun vadeli sağlık üzerindeki etkisi hakkında içgörüler sağlamaktadır.

Fosfolipid Biyosentezi ve Yeniden Yapılandırılması

Fosfolipid sentezi ve modifikasyonuna adanmış hücresel mekanizma, çok büyük HDL partiküllerinin bileşimini ve işlevini tanımlamada temel bir rol oynar. Bir yağ asidi desatürazını kodlayan FADS1 geni, linoleik asit gibi esansiyel yağ asitlerinden uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezinde merkezidir ve bunlar daha sonra fosfolipitlere dahil edilir.^[6] FADS1’deki genetik polimorfizmler, fosfatidilkolin (PC), fosfatidiletanolamin (PE) ve fosfatidilinozitol (PI) dahil olmak üzere, çeşitli gliserofosfolipit konsantrasyonlarıyla, özellikle arakidonil-molekülleri (C20:4) içerenlerle güçlü ilişkilendirmeler gösterir.^[6]Bu durum, HDL için hedeflenen fosfolipitlerin yağ asidi profilini doğrudan etkileyerek membran akışkanlığını ve lipoprotein stabilitesini belirler. Ayrıca,LCAT(lesitin-kolesterol açiltransferaz) enzimi, lipoprotein içinde kolesterolün esterleşmesini katalize ederek HDL’nin yeniden yapılandırılması için hayati öneme sahiptir; bu işlem, lipoprotein boyutunu ve yoğunluğunu değiştirir ve fosfolipid kullanılabilirliği ile bileşiminden doğrudan etkilenir.^[7]

Lipoprotein Montajı ve Katabolizması

Fosfolipitler, çok büyük HDL’nin yalnızca yapısal bileşenleri olmakla kalmayıp, etkileşimli protein ve enzim ağı aracılığıyla onun montajı, olgunlaşması ve katabolizmasında dinamik olarak rol oynarlar. Fosfolipit transfer proteini (PLTP), fosfolipitlerin lipoproteinler arasında transferini kolaylaştırır; farelerdeki aşırı ifadesi HDL kolesterolünde artışa ve trigliseritlerde azalmaya yol açarken, yokluğu ise zıt etkiyle sonuçlanır.^[1] Bu aktivite, HDL parçacık boyutunu ve lipid içeriğini şekillendirmek için kritik öneme sahiptir. LIPC tarafından kodlanan hepatik lipaz, aktivitesi genetik varyantlar tarafından modüle edilen başka bir anahtar enzimdir; belirli promotör polimorfizmleri daha düşük enzim aktivitesine ve dolayısıyla daha yüksek HDL kolesterol seviyelerine yol açar.^[1]Dahası, HDL parçacıklarının bir bileşeni olan apolipoprotein C-III (APOC3), HDL katabolizmasını artırıyor gibi görünmektedir; bu nedenle, APOC3’teki bir null mutasyon daha uygun bir plazma lipid profiline yol açabilir.^[8]

Metabolik Lipit Homeostazı Regülasyonu

Çok büyük HDL içindeki ve daha geniş lipit ortamındaki fosfolipit dengesinin korunumu, genellikle gen ekspresyonu ve enzim aktivitesini içeren sofistike metabolik düzenleyici mekanizmalar tarafından yönetilir. MLXIPL gibi transkripsiyon faktörleri, trigliserit sentezini aktive ederek önemli bir rol oynar; bu da HDL’nin lipit ortamını ve partikül bileşimini etkiler.^[7] Kolesterol biyosentez yolları da iç içedir; mevalonat kinaz (MVK) gibi enzimler kolesterol üretimindeki erken adımları katalize ederek, lipoprotein oluşumu için kolesterolün mevcudiyetini etkiler.^[7] Eş zamanlı olarak, MMAB gibi proteinler tarafından kolaylaştırılan kolesterol yıkımını içeren süreçler, fazla kolesterolün uygun dönüşümünü ve uzaklaştırılmasını sağlar.^[7] ABCA1 ve CETP gibi taşıyıcılar, sırasıyla hücresel kolesterolün dışarı akışına ve kolesterol esterlerinin değişimine aracılık ederek lipit homeostazına daha fazla katkıda bulunur, bu da HDL fonksiyonunu ve ters kolesterol taşınımını kritik şekilde etkiler.^[7]

Genetik Modülatörler ve Sistem Düzeyi Etkileşimler

Çok büyük HDL’deki fosfolipid metabolizmasının karmaşıklığı, birden fazla yolun lipid fenotiplerini etkilemek üzere birleştiği genetik modülatörler ve kapsamlı sistem düzeyi etkileşimlerle daha da pekiştirilmektedir. Örneğin, GALNT2 geni, lipoproteinleri veya reseptörlerini O-bağlı glikozilasyon yoluyla modifiye edebilen bir glikoziltransferazı kodlar ve potansiyel olarak onların fonksiyonel özelliklerini ve lipid metabolik ağı içindeki etkileşimlerini değiştirir.^[1]Bu translasyon sonrası modifikasyonlar, reseptör bağlanmasını, enzim aktivitesini ve lipoprotein klerensini etkileyerek yaygın etkilere sahip olabilir. Çeşitli lokuslardaki—ABCA1, APOB, CETP, DOCK7, HMGCR, LDLR, LIPC, LIPG, LPL ve çok sayıda apolipoprotein geni ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere—yaygın genetik varyantların kolektif etkisi, bir bireyin lipid profilinin ortaya çıkan özelliklerini kolektif olarak belirleyen karmaşık bir yol çapraz konuşması ve hiyerarşik düzenleme ağını örnekler.^[9] Bu ağ etkileşimlerini anlamak, lipid özelliklerinin poligenik doğasını çözmek için anahtardır.

Yolak Düzensizliği ve Hastalık Mekanizmaları

Çok büyük HDL’deki fosfolipitleri yöneten karmaşık yolaklardaki düzensizlik, çeşitli kompleks hastalıklara önemli bir katkıda bulunmakta ve bu mekanizmaların terapötik hedefler olarak hizmet etme potansiyelini vurgulamaktadır. Örneğin, fosfatidiletanolamin düzeylerini ve kan kolesterolünü güçlü bir şekilde etkileyen rs4775041 gibi spesifik polimorfizmler, tip 2 diyabet, bipolar bozukluk ve romatoid artrit riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.^[6]Bu durum, fosfolipit profillerindeki metabolik alterasyonların, genetik varyansı hastalık yatkınlığına bağlayan ara fenotipler olarak hareket edebileceğini düşündürmektedir.LIPC, LPL ve LIPG gibi lipazların veya ANGPTL3gibi düzenleyicilerin aktivitesindeki dengesizlikler, değişmiş HDL bileşimine ve işlevine yol açarak dislipidemiye ve artan kardiyovasküler hastalık riskine katkıda bulunabilir.^[7]Bu spesifik yolak düzensizliklerini ve ilişkili genetik varyantları belirlemek, lipit homeostazını geri kazanmayı ve hastalık ilerlemesini önlemeyi amaçlayan hedefe yönelik terapötik stratejiler geliştirmek için kritik bilgiler sunmaktadır.

References

[1] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1431-1439.

[2] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, Jan. 2009, pp. 21-33.

[3] Schaeffer, L., et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum. Mol. Genet., vol. 15, 2006, pp. 1745-1756.

[4] Romeo, S., et al. “Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL.” Nat. Genet., vol. 39, 2007, pp. 513-516.

[5] Ek, J., et al. “The functional Thr130Ile and Val255Met polymorphisms of the hepatocyte nuclear factor-4alpha (HNF4A): gene associations with type 2 diabetes or altered beta-cell function among Danes.” J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 90, 2005, pp. 3054-3059.

[6] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.

[7] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.

[8] Pollin, T. I., et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5908, 2008, pp. 1702-1705.

[9] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1494-1501.