Orta LDL'deki Fosfolipidler
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Fosfolipidler, tüm hücre zarlarının ve lipoproteinlerin temel yapısal bileşenlerini oluşturan önemli bir lipid sınıfıdır. Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), kolesterol ve fosfolipidler de dahil olmak üzere diğer lipidleri karaciğerden periferik dokulara taşımaktan sorumlu bir lipoprotein türüdür.[1]Orta LDL partikülleri içindeki spesifik fosfolipid türlerinin ölçümü, lipid metabolizması ve vücuttaki karmaşık rolleri hakkında ayrıntılı bir görünüm sunar. Düşük yoğunluklu lipoproteinlerinkiler de dahil olmak üzere lipoprotein partikül konsantrasyonları, genellikle nükleer manyetik rezonans gibi teknikler kullanılarak ölçülür.[1]Fosfolipidleri de içeren serum lipid düzeylerindeki varyasyonlar, yüksek oranda kalıtımsaldır ve kardiyovasküler hastalık ile ilişkili morbiditenin önemli belirleyicileridir.[2]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”LDL partikülleri içindeki fosfolipitler, bu lipoproteinlerin yapısal bütünlüğüne ve işlevine katkıda bulunur, enzimler ve reseptörlerle etkileşimlerini etkiler. Fosfolipitlerin bileşimi, gliserol kısmındaki ester (diasil) veya eter (açil-alkil, dialkil) bağlarının varlığı ve değişen yağ asidi yan zincirleri (örn. Cx:y, burada x karbon sayısını, y ise çift bağları temsil eder) ile karakterize olarak çeşitlilik gösterebilir.[3] Genetik faktörler, fosfolipit bileşiminin ve lipoproteinlerdeki seviyelerinin belirlenmesinde önemli bir rol oynar. Örneğin, desatürazları kodlayan FADS1-FADS2 gen kümesindeki yaygın genetik varyantlar, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimiyle ilişkilidir.[4] LIPC (hepatik lipaz) gibi genler lipit metabolizmasında rol oynar ve genetik polimorfizmler, substrat özgüllüğünü etkileyerek fosfatidiletanolaminler dahil olmak üzere fosfolipit profillerini potansiyel olarak etkileyebilir.[3]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Orta LDL’daki fosfolipidlerin anormal seviyeleri, daha geniş bir dislipidemi kapsamında, kardiyovasküler hastalıklarla güçlü ilişkileri nedeniyle klinik olarak önemlidir. Yüksek LDL kolesterol seviyeleri, koroner arter hastalığı (CAD) ve inme için köklü bir risk faktörüdür.[2] LDL seviyelerini etkileyen genetik varyasyonlar, APOB, PCSK9, LDLR, HMGCR ve diğerleri dahil olmak üzere çok sayıda lokusta tanımlanmıştır.[1] Örneğin, CILP2 ve PBX4 yakınındaki rs16996148 gibi spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), hem LDL kolesterol hem de trigliseritlerin daha düşük konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir.[1] Spesifik fosfolipid profillerinin kan kolesterol seviyeleriyle ilişkisi, bu metabolik özelliklerin genetik varyantları kompleks hastalıklara bağlayan ara fenotipler olarak hizmet edebileceğini düşündürmektedir.[3]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalık, küresel olarak morbidite, mortalite ve sakatlığın başta gelen bir nedeni olmaya devam etmektedir.[5] Orta LDL partikülleri içindeki belirli fosfolipidlerin rolünü ve bunların genetik belirleyicilerini anlamak, bu durumların önlenmesi ve tedavisini ilerletmek için hayati öneme sahiptir. Birçok geni ve bunların yaygın varyantlarını içeren poligenik dislipidemi üzerine yapılan araştırmalar, lipid konsantrasyonlarındaki bireysel değişkenliği açıklamaya yardımcı olmakta ve yeni tedavi hedeflerinin belirlenmesine katkıda bulunmaktadır.[1]Genetik, fosfolipid metabolizması ve lipoprotein profilleri arasındaki karmaşık etkileşimi çözümleyerek, popülasyondaki kardiyovasküler riski yönetmek için daha hassas tanı araçları ve kişiselleştirilmiş müdahaleler geliştirme potansiyeli bulunmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Bu çalışmalarda tanımlanan yaygın varyantlar, tutarlı bir şekilde mütevazı bireysel etkiler göstermekte olup, lipoprotein seviyelerindeki bireyler arası değişkenliğin sadece küçük bir kısmını (örn., yaklaşık %5) toplu olarak açıklamaktadır.[1] Açıklanan bu sınırlı varyans, lipid özelliklerini etkileyen genetik mimarinin önemli bir kısmının henüz keşfedilmeyi beklediğini ve yaygın SNP analizleri tarafından tam olarak yakalanamayan nadir varyantların, yapısal varyasyonların veya karmaşık etkileşimlerin varlığını düşündürmektedir.[2] Ayrıca, index SNP’lerin kovaryat olarak kullanıldığı koşullu analizlere güvenilmesi, bağımsız olarak anlamlı ilişkilendirmelerin sayısını önemli ölçüde azaltmakta ve birçok başlangıç sinyalinin, belirgin genetik etkileri temsil etmek yerine birincil lokuslarla bağlantı dengesizliği içinde olabileceğini vurgulamaktadır.[1] Kohortlar arasındaki çalışma tasarımındaki ve istatistiksel yaklaşımlardaki farklılıklar, meta-analiz için potansiyel tutarsızlıklar ve zorluklar ortaya çıkarmaktadır. Örneğin, bazı çalışmalar doğrusal karma etkili modeller kullanarak akrabalık ilişkisini açıkça hesaba katarken, diğerleri, ağırlıklı olarak popülasyon tabanlı olup, ilişkisiz bireyler için doğrusal regresyon kullanmıştır.[1] Yaşın karesi gibi faktörler için değişken ayarlamalar veya aykırı değerlerin dışlanması dahil olmak üzere bu tür metodolojik heterojenlik, farklı veri kümeleri arasında etki büyüklüklerinin ve p-değerlerinin karşılaştırılabilirliğini ve yorumunu etkileyebilir.[1] Bu değişkenlik, farklı meta-analizlerde HMGCR SNP’leri için karışık bulgular gibi, replikasyon çalışmalarında gözlemlenen tutarsızlıklara katkıda bulunabilir.[6]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite”Katkıda bulunan birçok çalışmanın önemli bir sınırlaması, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmış olmasıdır.[2] Çok etnisiteli kohortlarda bulguları çoğaltmak için bazı çabalar gösterilmiş olsa da, Avrupa dışı bireylerin birincil analizlerden sistematik olarak dışlanması, bu genetik ilişkilendirmelerin daha geniş bir küresel popülasyona genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[2] Farklı kökenlerdeki bağlantı dengesizliği paternleri ve allel frekansları, keşfedilen ilişkilendirmelerin diğer etnik gruplarda doğrudan aktarılamayacağı veya aynı etki büyüklüğüne sahip olmayabileceği anlamına gelmekte ve daha kapsayıcı genomik araştırmalara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.[6] Fenotipik ölçümler ve katılımcı özellikleri de çalışmalar arasında önemli heterojenite göstermekte, bu da genetik ilişkilendirme analizlerini karıştırabilmektedir. Örneğin, bazı kohortlarda lipid düşürücü tedavi hakkında bilgi eksikliği bulunmakta, bu da mümkün olduğunca bu tür ilaçları kullanan bireylerin dışlanmasını gerektirmekteydi; ISIS çalışması gibi bazıları ise yaygın ilaç kullanımından öncesine aitti.[1] Benzer şekilde, doğru lipid değerlendirmesi için kritik bir faktör olan açlık lipid konsantrasyonlarının mevcudiyeti değişmekteydi ve aykırı değer işleme veya yaş ayarlamalarındaki farklılıklar, çalışmalar arası karşılaştırmaları daha da karmaşık hale getirmektedir.[1] Fenotip belirlemesindeki bu tutarsızlıklar gürültüye neden olmakta ve gerçek genetik etkileri belirsizleştirebilir veya yanlış temsil edebilir.
Açıklığa Kavuşturulamayan Kalıtım ve Karmaşık Etkileşimler
Section titled “Açıklığa Kavuşturulamayan Kalıtım ve Karmaşık Etkileşimler”Çok sayıda yaygın varyantın tanımlanmasına rağmen, lipit özelliklerinin kalıtımının önemli bir kısmı açıklanamamış durumdadır; bu durum, poligenik dislipidemiyi anlamada önemli bilgi boşluklarına işaret etmektedir.[2]Gözlemlenen genetik profiller, değerli olmakla birlikte, daha büyük etkilere sahip nadir varyantlara kıyasla kardiyovasküler hastalığın klinik tahminini yalnızca marjinal olarak iyileştirmektedir, bu da mevcut anlayışın tamamlanmaktan çok uzak olduğunu düşündürmektedir.[2] Nadir varyantların, epigenetik faktörlerin ve karmaşık düzenleyici mekanizmaların katkıları dahil olmak üzere genetik manzaranın daha ayrıntılı karakterizasyonu, lipit seviyelerinin kalıtsal bileşenlerini tam olarak aydınlatmak için esastır.[2] Genetik yatkınlık ve çevresel faktörler arasındaki etkileşim, potansiyel gen-gen etkileşimleriyle birlikte, mevcut çerçevede büyük ölçüde ele alınmamış kritik bir alanı temsil etmektedir. Çalışmalar arasındaki replikasyon ve etki büyüklüklerindeki tutarsızlıklar, hesaba katılmamış çevresel maruziyetlere veya genetik varyantlar arasındaki non-additif etkileşimlere atfedilebilir.[6] Örneğin, FADS1-FADS2 içeren bir lokus, BMI’ye göre ayarlama yapıldıktan sonra LDL ile ilişki gösterdi; bu durum, potansiyel bir gen-çevre etkileşimine veya karıştırıcı faktöre işaret etmektedir.[7]Yaşam tarzı, diyet ve diğer çevresel değiştiriciler hakkında kapsamlı veriler olmadan, tanımlanmış genetik varyantların tam etkisi ve poligenik dislipideminin altında yatan mekanizmalar tam olarak anlaşılamaz.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Lipid metabolizmasını ve kardiyovasküler hastalık riskini etkileyen genetik yapı karmaşıktır; dolaşımdaki lipoproteinlerin seviyelerini ve bileşimini, orta yoğunluklu lipoproteinlerdeki fosfolipidler (LDL) dahil olmak üzere, toplu olarak etkileyen çok sayıda gen ve tek nükleotid polimorfizmi (SNP) içerir. Bu varyantlar, kolesterol homeostazını yöneten biyolojik yollara dair içgörüler sunar ve terapötik müdahale için potansiyel hedefleri vurgular.
LDL’i etkileyen iyi çalışılmış genler arasında, kromozom 1 üzerinde birbirine bitişik olarak konumlanmış CELSR2 (kadherin, EGF LAG yedi geçişli G-tipi reseptör 2) ve PSRC1(prolin/serin açısından zengin sarmal sargı 1) yer alır. Bu bölgedekirs646776 ve rs12740374 gibi varyantlar, serum LDL seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[8] Bu genetik etki, rs646776 ’deki aynı allelin koroner hastalık riskinin artmasıyla da ilişkilendirilmesi nedeniyle özel bir önem taşır.PSRC1’in, karaciğerdeki LDL işlenmesinde işlevsel olarak rol oynayan WNT/beta-katenin sinyal yolunda mikrotübül ile ilişkili bir protein olarak rol oynadığı bilinmektedir; bu da bu varyantların orta yoğunluklu LDL parçacıklarının fosfolipid bileşimini ve genel seviyelerini nasıl etkileyebileceğine dair bir mekanizma önermektedir.[8] LDL düzenlemesinde yer alan bir başka kritik gen seti, LDLR(düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü) vePCSK9 (proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9) genlerini içerir. LDLR’deki rs73015024 ve rs12151108 gibi varyantlar, LDL parçacıklarının kan dolaşımından temizlenme verimliliğini değiştirebilir, dolaşımdaki LDL seviyelerini ve bunlarla ilişkili fosfolipid içeriğini doğrudan etkiler. PCSK9 geni, rs11591147 , rs11206517 ve rs472495 gibi varyantlarla birlikte LDLR yıkımını modüle eder; artmış PCSK9aktivitesi, daha az işlevsel reseptöre ve daha yüksek orta yoğunluklu LDL kolesterole yol açar. Yaygın genetik varyasyon, günlük klinik bakımda ölçülen biyokimyasal parametreleri, kardiyovasküler riskin sıkça ölçülen biyobelirteçleri olan LDL seviyeleri dahil, etkiler.[8] Yüksek kolesterol, büyük ölçüde yüksek LDL’den kaynaklanarak, küresel olarak milyonlarca ölüme katkıda bulunur ve bu genetik varyasyonların önemli klinik çıkarımlarını vurgular.[8] Lipid profillerini ayrıca etkileyen genler arasında HMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktaz), APOB(apolipoprotein B) veTRIB1AL (Tribbles psödokinaz 1) bulunur. rs12916 ile temsil edilen HMGCR, kolesterol biyosentezinde hız sınırlayıcı enzimdir ve varyasyonlar kolesterol üretimini ve dolayısıyla LDL’nin fosfolipid bileşenlerini etkileyebilir. rs563290 ve rs562338 gibi varyantlara sahip APOBgeni, LDL parçacıklarının birincil yapısal proteinini kodlar, bunların montajı ve stabilitesi için hayati öneme sahiptir ve buradaki genetik varyasyonlar orta yoğunluklu LDL’nin metabolizmasını etkileyebilir. LDL seviyeleri ve diğer biyokimyasal parametreler üzerindeki genetik etki, genetik yatkınlıklar ile kardiyovasküler sonuçlar arasında biyolojik bağlantılar sağlayan önemli keşiflerdir.[8] Ek olarak, rs28601761 ve rs112875651 gibi TRIB1AL’deki varyantların, lipid sentezinde rol oynayan transkripsiyon faktörlerinin yıkımını modüle ettiği, böylece dolaşımdaki LDL seviyelerini ve fosfolipid içeriklerini etkilediği bilinmektedir.[8] NECTIN2 (Nektin Hücre Adezyon Molekülü 2), BCAM (Bazal Hücre Adezyon Molekülü), ZPR1 (Çinko Parmak Proteini, RNA-bağlayıcı 1) ve CERT1 (Seramid Taşıma Proteini 1) dahil olmak üzere diğer genler, lipid özelliklerinin poligenik mimarisine de katkıda bulunur. Örneğin, NECTIN2’deki rs7254892 veya BCAM’deki rs118147862 gibi varyantlar, lipoprotein metabolizmasını veya vasküler sağlığı dolaylı olarak etkileyen hücresel süreçleri etkileyebilir, böylece orta yoğunluklu LDL’yi ve ilişkili fosfolipidlerini incelikle etkileyebilir. Çalışmalar, daha önce LDL’yi etkilediği bilinmeyen bölgeleri belirlemeye devam etmekte, kardiyovasküler risk hakkındaki anlayışımızı geliştirmektedir.[8] ZPR1’deki rs964184 ve rs12916 lokusu (CERT1’i de etkileyen) gibi varyantların spesifik mekanizmaları hala karakterize edilmekle birlikte, bu genetik varyasyonların kolektif etkisi, değişmiş lipid seviyelerine sahip olma yönündeki karmaşık kalıtsal eğilimi vurgulamakta ve dolaşımdaki lipoproteinlerin fosfolipid bileşimini etkileyebilir.[8]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Fosfolipid ve LDL Düzenlenmesinin Genetik Temelleri
Section titled “Fosfolipid ve LDL Düzenlenmesinin Genetik Temelleri”Fosfolipid ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) konsantrasyonları, hem nadir görülen Mendelyen dislipidemi formlarını hem de yaygın poligenik varyantları kapsayan karmaşık bir genetik mimariden önemli ölçüde etkilenmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, lipoprotein ve fosfolipidlerin sentezi, metabolizması ve taşınmasında rol oynayanlar da dahil olmak üzere, dolaşımdaki lipid seviyelerinin değişkenliğine katkıda bulunan çok sayıda gen tanımlanmıştır.[2] Bu seviyeleri etkileyen anahtar lokuslar arasında APOB, PCSK9, LDLR, LPL, LIPC, MLXIPL, TRIB1, GALNT2, CILP2-PBX4, ANGPTL3, APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 cluster, APOE-APOC clusters, CETP, GCKR, HMGCR, ABCA1, SORT1, NCAN, MVK-MMAB, FADS1-FADS2, PSRC1/CELSR2, LCAT ve PLTP yer almakta olup, her biri lipid homeostazisinde farklı bir rol oynamaktadır.[2] Nadir olmakla birlikte, PCSK9 gibi genlerdeki yüksek penetranslı varyantlar, LDL seviyeleri üzerinde önemli etkilere sahip otozomal dominant hiperkolesterolemiye neden olabilirken, popülasyonda gözlemlenen varyasyonun çoğu, birçok yaygın genetik varyantın kümülatif mütevazı etkilerine atfedilmektedir, bu durum, dislipidemi için poligenik bir temeli vurgulamaktadır.[9] Özellikle, genetik varyantlar lipid metabolizmasının apolipoprotein yapısı ve fonksiyonundan (örn. APOB, APOE) enzim aktivitesi ve reseptör yıkımına kadar çeşitli yönlerini etkiler. Örneğin, HMGCRgenindeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir ve ekson 13’ünün alternatif splaysingini etkileyebilir, böylece kolesterol sentez yollarını etkiler.[6] Benzer şekilde, CILP2 ve PBX4 yakınındaki varyantlar, hem LDL kolesterol hem de trigliseritlerin daha düşük konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir, oysa GALNT2 genindeki polimorfizmler, HDL kolesterol ve trigliserit metabolizmasının düzenlenmesinde enzimatik O-bağlı glikozilasyon için bir rol önermektedir, bu da LDL’yi dolaylı olarak etkiler.[1] Desatürazları kodlayan FADS1-FADS2 genleri, serum fosfolipidlerinde bulunan çeşitli yağ asitleri ile güçlü ilişkiler göstermektedir, fosfolipid bileşimi üzerindeki doğrudan genetik etkiyi ve bunun genel lipid taşınması üzerindeki sonuçlarını daha da vurgulamaktadır.[7]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Düzenleyici Mekanizmalar”Değişmiş fosfolipit ve LDL seviyelerine genetik yatkınlık tek başına hareket etmez; aksine, gen ifadesini ve protein fonksiyonunu etkileyen gen-çevre etkileşimleri ve kompleks düzenleyici mekanizmalar tarafından karmaşık bir şekilde modüle edilir. Genetik varyantlar, anahtar genlerin transkript seviyelerini etkileyerek metabolik yolları değiştirebilir. Örneğin, PLTP lokusundaki (rs7679 ) belirli alleller, daha yüksek PLTP transkript seviyeleriyle ilişkilidir; bu da sırasıyla daha yüksek HDL kolesterol ve daha düşük trigliseritlerle korelasyon göstererek bir gen ifadesi kantitatif özellik lokusu etkisi ortaya koyar.[9] Benzer şekilde, LIPC promoter varyantları, değişmiş hepatik lipaz aktivitesi ve buna bağlı HDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir; bu da genetik farklılıkların lipit işleme enzimlerini nasıl hassas bir şekilde ayarladığını gösterir.[9] Dahası, genetik polimorfizmler, bir bireyin lipit profillerini etkileyen hastalıklara yatkınlığını değiştirebilir ve bazen ara fenotipler olarak işlev görebilir. Örneğin, LIPC’deki bir genetik polimorfizm, yalnızca fosfatidiletanolaminleri etkilemekle kalmaz, aynı zamanda tip 2 diyabet, bipolar bozukluk ve romatoid artrit gibi kompleks durumlarla zayıf ilişkiler de gösterir.[3]Bu durum, bir bireyin genetik yapısının onları belirli metabolik özelliklere yatkın hale getirebileceğini ve bu özelliklerin çevresel tetikleyiciler veya yaşam tarzı seçimleriyle birleştiğinde kompleks hastalıkların ortaya çıkışına katkıda bulunarak genel lipit ve fosfolipit homeostazını etkilediğini düşündürmektedir.[3]
Yaşam Tarzı, Eşlik Eden Hastalıklar ve Yaşla İlişkili Etkiler
Section titled “Yaşam Tarzı, Eşlik Eden Hastalıklar ve Yaşla İlişkili Etkiler”Genetik faktörlerin ötesinde, çeşitli yaşam tarzı unsurları, eşlik eden tıbbi durumlar ve yaşlanmayla ilişkili doğal fizyolojik değişiklikler, fosfolipid ve LDL konsantrasyonlarının belirlenmesinde kritik bir rol oynamaktadır. Malmö Diyet ve Kanser Çalışması gibi popülasyonlarda yürütülen araştırmaların ima ettiği gibi, beslenme alışkanlıkları genetik yatkınlıklarla önemli ölçüde etkileşime girerek lipid profillerini etkileyebilir.[1]Spesifik diyet bileşenleri detaylandırılmamış olsa da, bağlam, lipid seviyelerini değerlendiren büyük ölçekli popülasyon çalışmalarında bu tür çevresel faktörlerin önemini vurgulamaktadır.
Ayrıca, tip 2 diyabet gibi eşlik eden hastalıklar, lipid seviyelerini araştıran çalışma örneklerinde sıkça görülmekte ve dislipidemi üzerindeki etkilerini vurgulamaktadır.[2]Diyabetin varlığı, belli lipidle ilişkili gen varyantlarıyla zayıf ilişkiler gösteren bipolar bozukluk ve romatoid artrit gibi diğer sağlık durumlarıyla birlikte, bir bireyin lipid metabolizmasını değiştirebilir ve genellikle olumsuz fosfolipid ve LDL seviyelerine yol açabilir.[3] Yaş, lipid konsantrasyonlarını etkileyen bir diğer önemli, bağımsız bir faktördür; çalışmalar, lipid varyansını analiz ederken yaşı ve karesini (yaş^2) tutarlı bir şekilde dikkate almaktadır, bu da yaşla ilişkili fizyolojik değişikliklerin popülasyondaki gözlenen lipid profillerine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[1]
Lipoproteinlerdeki Fosfolipid Bileşiminin Moleküler Temelleri
Section titled “Lipoproteinlerdeki Fosfolipid Bileşiminin Moleküler Temelleri”Fosfolipidler, lipoproteinlerin temel yapısal bileşenleridir ve trigliseridler ile kolesterol esterleri gibi hidrofobik lipidlerden oluşan bir çekirdeği saran, orta yoğunluklu lipoprotein (LDL) gibi partiküllerin yüzeyinde kritik bir tek tabaka oluştururlar. Özgül yağ asidi bileşimleri, vücut boyunca lipid taşınımı için temel olan bu lipoprotein partiküllerinin akışkanlığını, stabilitesini ve işlevini etkiler. Yağ asidi desatüraz genleri,_FADS1_ ve _FADS2_, fosfolipidler içindeki yağ asidi bileşiminin belirlenmesinde doğrudan rol oynar.[4] _FADS1_ _FADS2_ gen kümesindeki yaygın genetik varyantlar, fosfolipidlerin özgül yağ asidi yapısı ile ilişkilidir ve bu kritik yapısal lipidlerdeki varyasyonlara genetik bir yatkınlığı işaret eder.[4]Trigliserid metabolizmasını içeren daha geniş metabolik ortam da lipoproteinlerdeki fosfolipid içeriğini ve bileşimini dolaylı olarak etkiler. Örneğin,_ANGPTL4_, trigliserid seviyelerinin düzenlenmesinde rol oynayan önemli bir biyomoleküldür ve bu gendeki varyasyonların trigliseridleri azaltırken yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyelerini artırdığı gözlemlenmiştir.[10]Trigliserid hidrolizi ve yeniden yapılandırma süreçlerindeki değişiklikler, lipoproteinler içindeki genel lipid değişimini etkiler ve böylece LDL partikülüne entegre olan fosfolipidlerin göreceli oranlarını ve tiplerini belirler.
Lipid ve Lipoprotein Metabolizmasının Genetik Modülatörleri
Section titled “Lipid ve Lipoprotein Metabolizmasının Genetik Modülatörleri”Genetik mekanizmalar, lipid ve lipoprotein metabolizmasını yöneten yolları önemli ölçüde düzenleyerek, orta yoğunluklu LDL’deki fosfolipidlerin özelliklerini doğrudan etkiler. ATP bağlayıcı kaset taşıyıcıları_ABCG5_ ve _ABCG8_sterol çıkışı için kritiktir ve bunların genetik varyantları plazma lipoprotein seviyeleriyle ilişkilidir.[11]Bu taşıyıcılar, hücreler ve lipoproteinler içindeki genel kolesterol dengesini etkiler; bu da sonuç olarak, fosfolipid yüzeyleri de dahil olmak üzere, lipoprotein partiküllerinin montajını ve bileşimini etkileyebilir.
Ayrıca, _HNF4A_ (hepatosit nükleer faktör-4 alfa) gibi transkripsiyon faktörleri, hepatik metabolizmada rol oynayan çok sayıda genin ifadesini düzenler. _HNF4A_'daki polimorfizmler, tip 2 diyabet ve değişmiş beta-hücre fonksiyonu gibi metabolik durumlarla ilişkilidir.<sup>[12]</sup> Karaciğerin lipoprotein sentezi ve yeniden şekillenmesindeki merkezi rolü göz önüne alındığında, HNF4A’daki varyasyonlar, orta yoğunluklu LDL gibi lipoproteinleri oluşturan fosfolipidler de dahil olmak üzere, çeşitli lipid bileşenlerinin sentezini ve trafiğini dolaylı olarak etkileyebilir. Birden fazla genetik lokusun karmaşık etkileşimi, varyant kombinasyonlarının lipid profillerini topluca etkilediği poligenik dislipidemiye katkıda bulunur.[1]
Lipitlerin Sistemik Düzenlenmesi ve Homeostatik Dengesi
Section titled “Lipitlerin Sistemik Düzenlenmesi ve Homeostatik Dengesi”Dokular ve organlar arasında lipit homeostazının sürdürülmesi hayati öneme sahiptir; karaciğer lipoprotein sentezi, katabolizması ve yeniden modellenmesi için merkezi bir merkez görevi görür. Orta LDL’daki fosfolipitlerin dinamik dengesi, lipit alımını, sentezini ve salgılanmasını koordine eden enzimler, reseptörler ve taşıyıcı proteinlerden oluşan bir ağ tarafından etkilenir. Bu düzenleyici ağlardaki bozukluklar, genetik varyantlardan veya çevresel faktörlerden kaynaklanıyor olsun, değişmiş lipoprotein profillerine yol açabilir ve dolaşımdaki lipoproteinlerin stabilitesini ve işlevini potansiyel olarak etkileyebilir.
Hepatik lipit metabolizması ile sistemik lipit taşıma yolları arasındaki etkileşim, hücrelerin yeterli lipit almasını sağlarken, zararlı miktarlarda birikmelerini de önler. Örneğin, _ANGPTL4_.[10] gibi genler tarafından düzenlenen trigliserit metabolizmasındaki değişiklikler veya _ABCG5_ ve _ABCG8_.[11] tarafından yönetilen sterol eflüks kapasiteleri, sistemik sonuçlar doğurarak plazmanın lipit yapısını değiştirebilir. Bu sistemik etkiler, dolayısıyla, orta LDL’nin fosfolipit bileşimini ve içeriğini değiştirebilir ve lipit homeostazındaki daha geniş bozuklukları yansıtır.
Değişmiş Fosfolipit Profillerinin Patofizyolojik Alakası
Section titled “Değişmiş Fosfolipit Profillerinin Patofizyolojik Alakası”Orta LDL’nin fosfolipit içeriği ve bileşimindeki varyasyonlar, özellikle metabolik hastalıklar bağlamında önemli patofizyolojik çıkarımlara sahiptir. Değişmiş bir fosfolipit profili, LDL parçacıklarının yapısal bütünlüğünü ve biyolojik etkileşimlerini etkileyebilir; bu durum, hücresel reseptörler tarafından tanınmalarını ve oksidatif modifikasyona duyarlılıklarını da etkiler. Bu tür değişiklikler, anormal lipid seviyeleriyle karakterize edilen dislipidemi gibi durumların gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunabilir.[1]Dislipidemi, tek başına, kardiyovasküler hastalık ve diğer metabolik bozukluklar için önemli bir risk faktörüdür. Orta LDL’deki fosfolipitlerin spesifik etkisi karmaşık olmakla birlikte, optimal bileşimden sapmalar, lipoproteinlerin lipit iletimi ve ters kolesterol taşıma yollarındaki düzgün işleyişini bozabilir. Bu durum homeostatik bozukluklara yol açabilir veHNF4A gibi başlıca metabolik düzenleyicilerin tip 2 diyabetle ilişkisiyle örneklendiği gibi, metabolik disfonksiyonun genel yüküne katkıda bulunabilir.[12]
Lipit Biyosentezi ve Yeniden Şekillendirme Yolları
Section titled “Lipit Biyosentezi ve Yeniden Şekillendirme Yolları”Fosfolipitlerin ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ile etkileşimleri de dahil olmak üzere diğer lipitlerin karmaşık dengesi, karmaşık metabolik yollar tarafından yönetilir. Fosfolipit sentezi kritik öneme sahiptir; linoleik asit gibi esansiyel yağ asitlerinden türetilen uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitleri temel bileşenlerdir.FADS gen kümesi tarafından kodlanan enzimler, özellikle FADS1 ve FADS2, desatürasyon reaksiyonlarında kritik bir rol oynayarak fosfatidilkolin gibi fosfolipitler içindeki yağ asidi kompozisyonunu etkiler.[3] Bu kümedeki genetik varyantlar, fosfolipitlerdeki yağ asidi kompozisyonu ile ilişkilidir ve genetik yatkınlık ile lipit moleküler profilleri arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu göstermektedir.[4] Dahası, genel kolesterol yolu fosfolipit metabolizmasıyla kesişir; zira örneğin fosfatidiletanolaminler, belirli genetik polimorfizmlerden güçlü bir şekilde etkilenir ve kolesterol dinamiklerinde rol oynayabilir.[3] Kolesterol biyosentezinin kendisi, mevalonat yolunda erken bir adımı katalizleyen mevalonat kinaz (MVK) ve 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) gibi anahtar enzimleri içerir; bu ikisi de kolesterol üretimi için merkezi öneme sahiptir.[5] Bu biyosentetik aktivite sıkı bir şekilde düzenlenir ve HMGCR’deki yaygın genetik varyantlar, alternatif birleşmeyi (splicing) etkileyerek enzimin işlevini ve nihayetinde LDL kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[6] Eş zamanlı olarak, kolesterol yıkımı MMAB gibi proteinleri içerir; bu da lipit metabolik ağları içindeki sürekli akışı ve karşılıklı bağımlılığı vurgular.[5]
Lipoprotein Dinamiği ve Katabolizması
Section titled “Lipoprotein Dinamiği ve Katabolizması”Dolaşımdaki LDL seviyelerinin düzenlenmesi, onun birleşimi, dolaşımı ve katabolizmasını yöneten yollara dayanır. Apolipoprotein B (APOB), LDL de dahil olmak üzere apoB içeren lipoproteinlerin yapısal bütünlükleri ve etkileşimleri için temel bir bileşendir.[2]LDL’nin kan dolaşımından temizlenmesinin birincil mekanizması, hücre yüzeylerindeki önemli bir protein olan düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) tarafından alımıdır.[2] Ancak, LDLR fonksiyonu, özellikle proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir; bu protein, endoplazmik retikulum sonrası kompartımanlarda LDLR’nin yıkımını hızlandırır, böylece reseptör kullanılabilirliğini azaltır ve dolaşımdaki LDL kolesterol seviyelerini artırır.[13]Reseptör aracılı alımın ötesinde, diğer faktörler LDL katabolizmasını ve genel lipoprotein profillerini önemli ölçüde etkiler. Karaciğer ve bağırsaklar tarafından salgılanan Apolipoprotein CIII (APOC3), hem yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) hem de apoB içeren lipoproteinlerin bir bileşenidir. ApoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını bozarak dislipidemiye katkıda bulunur.[14]Lipoprotein lipaz (LPL) ve hepatik lipaz (LIPC) gibi lipazlar, lipoproteinlerdeki trigliseritleri hidrolize etmek için gereklidir ve bunların bileşimini ve boyutunu etkiler.[2] Bu enzimlerin aktiviteleri, LPL’yi inhibe ederek hiperlipidemiye neden olan güçlü bir faktör olan angiopoietin benzeri protein 4 (ANGPTL4) ve lipit metabolizmasının bir başka önemli düzenleyicisi olan ANGPTL3 gibi inhibitörler tarafından daha da modüle edilir.[15] Fosfolipit transfer proteini (PLTP) ve kolesterol ester transfer proteini (CETP) gibi lipit transfer proteinleri, lipoproteinler arasında fosfolipitlerin ve kolesterol esterlerinin değişimine aracılık ederek, lipit yüklerini ve metabolik kaderlerini dinamik olarak değiştirir.[16]
Genetik ve Moleküler Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik ve Moleküler Düzenleyici Mekanizmalar”Fosfolipid ve LDL metabolizmasının düzenlenmesi, genetik, transkripsiyonel ve post-translasyonel kontrollerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Transkripsiyonel düzeyde, karbonhidrat yanıt elementi bağlayıcı protein (MLXIPL) gibi faktörler, trigliserit sentez genlerinin promoterlarındaki spesifik motiflere bağlanarak bu genlerin temel aktivatörleri olarak görev yapar.[5] Bu, gen ekspresyonunun lipid üretimini etkilemek üzere dinamik olarak nasıl düzenlenebileceğini vurgulamaktadır. Benzer şekilde, sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP2), MVK ve MMAB dahil olmak üzere kolesterol metabolizmasında rol oynayan genleri düzenleyerek hücrenin kolesterol talebine yanıtını koordine eder.[5] Post-translasyonel modifikasyonlar ve protein etkileşimleri, başka bir kritik düzenleme katmanını temsil eder. PCSK9’un LDLR üzerindeki proteolitik etkisi, kritik bir post-translasyonel mekanizmaya örnek teşkil eder; burada PCSK9, LDLR’ye bağlanır ve onu lizozomal yıkım için hedefler, hücre yüzeyindeki LDLR miktarını önemli ölçüde azaltır ve LDL klerensini etkiler.[13] Dahası, LIPC’nin promoter bölgesindekiler gibi küçük genetik varyasyonlar, hepatik lipaz aktivitesini değiştirebilir; bu da sekans farklılıklarının enzim etkinliği ve lipid profilleri üzerinde nasıl işlevsel sonuçlar doğurabileceğini göstermektedir.[1] Alternatif birleştirme (splicing) bile, HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ile gözlemlendiği gibi, transkript işlenmesini değiştirerek protein fonksiyonunu etkileyebilir, enzim aktivitesinde değişikliklere ve buna bağlı LDL kolesterol düzeylerinde değişmelere yol açabilir.[6]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkileri
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkileri”Fosfolipit ve LDL metabolizması izole bir süreç değildir, aksine yol çapraz konuşması ve geri bildirim döngülerinin genel metabolik homeostaza katkıda bulunduğu daha geniş fizyolojik ağlara derinlemesine entegre olmuştur. Spesifik fosfolipit profilleri de dahil olmak üzere metabolik özellikler, genellikle genetik varyasyonu kompleks hastalık riskine bağlayan ara fenotipler olarak hizmet eder.[3] Örneğin, FADSgen kümesindeki genetik polimorfizmler, yalnızca fosfolipitlerdeki çoklu doymamış yağ asitlerinin bileşimini etkilemekle kalmaz, aynı zamanda kardiyovasküler hastalıkla da ilişkilidir ve bu lipid modifikasyonlarının sistemik etkisinin altını çizer.[17] Dislipidemi kendisi, çok sayıda lokustaki yaygın varyantlardan etkilenen, dolayısıyla toplu olarak lipid konsantrasyonlarındaki gözlemlenen varyasyona katkıda bulunan poligenik bir özellik olarak kabul edilir.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, varyantları lipid düzeylerine ve koroner kalp hastalığı riskine katkıda bulunan, diğerlerinin yanı sıraABCA1, APOB, CELSR2, CETP, DOCK7, GALNT2, GCKR, HMGCR, LDLR, LIPC, LIPG, LPL, MLXIPL, NCAN, PCSK9 ve TRIB1 gibi birçok gen tanımlamıştır.[2]Bu genler, apolipoprotein sentezinden kolesterol taşınımına, lipaz aktivitesine ve reseptör fonksiyonuna kadar lipoprotein oluşumu, aktivitesi ve döngüsünün çeşitli yönlerini düzenler.[5]Bu birbirine bağlı yolların ve moleküler mekanizmaların disregülasyonu, nihayetinde hiperlipidemi, tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalık dahil olmak üzere çeşitli metabolik hastalıkların gelişiminin ve ilerlemesinin temelini oluşturur.[3]
References
Section titled “References”[1] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, Feb. 2008, pp. 189-197.
[2] Aulchenko YS, et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 129–137.
[3] Gieger C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[4] Schaeffer L, et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum. Mol. Genet., vol. 15, no. 11, June 2006, pp. 1745-1756.
[5] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.
[6] Burkhardt R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 2078–2085.
[7] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 11, Nov. 2008, pp. 1321-1328.
[8] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 109-119.
[9] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[10] Romeo S, et al. “Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL.” Nat. Genet., vol. 39, no. 4, Apr. 2007, pp. 513-516.
[11] Kajinami K, et al. “ATP binding cassette transporter G5 and G8 genotypes and plasma lipoprotein levels before and after treatment with atorvastatin.”J. Lipid Res., vol. 45, no. 4, Apr. 2004, pp. 653-656.
[12] Ek J, et al. “The functional Thr130Ile and Val255Met polymorphisms of the hepatocyte nuclear factor-4alpha (HNF4A): gene associations with type 2 diabetes or altered beta-cell function among Danes.” J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 90, no. 5, May 2005, pp. 3054-3059.
[13] Maxwell KN, Fisher EA, Breslow JL. “Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA., vol. 102, 2005, pp. 2069–2074.
[14] Aalto-Setala K, et al. “Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles.”J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889–1900.
[15] Yoshida K, Shimizugawa T, Ono M, Furukawa H. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.”J. Lipid Res., vol. 43, 2002, pp. 1770–1772.
[16] Jiang X, et al. “Increased prebeta-high density lipoprotein, apolipoprotein AI, and phospholipid in mice expressing the human phospholipid transfer protein and human apolipoprotein AI transgenes.”J. Lipid Res., vol. 44, 2003, pp. 1332–1341.
[17] Malerba G, et al. “SNPs of the FADS Gene Cluster are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a Cohort of Patients with Cardiovascular Disease.”Lipids, vol. 43, 2008, pp. 289–299.