LDL'deki Fosfolipitler
Fosfolipitler, tüm biyolojik membranların ve lipoprotein parçacıklarının yapısı ve işlevi için hayati öneme sahip temel bir lipid sınıfıdır. İnsan sağlığı bağlamında, genellikle “kötü kolesterol” olarak adlandırılan düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) parçacıklarının ayrılmaz bileşenleridir. LDL parçacıkları, kolesterolü karaciğerden periferik dokulara taşımaktan sorumludur ve bu kolesterol burada çeşitli hücresel süreçler için kullanılır. LDL parçacıkları içindeki fosfolipitlerin spesifik tipleri ve düzenlenmesi, yapısal bütünlüklerini korumak, enzimler ve reseptörlerle etkileşimlerini sağlamak ve nihayetinde genel lipid metabolizmasını ve kardiyovasküler sağlığı etkilemek için esastır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”LDL partikülleri, karmaşık, küresel makromoleküllerdir. Yapıları, kolesterol esterleri ve trigliseritler açısından zengin, hidrofobik bir çekirdekten oluşur ve bu çekirdek, fosfolipitler, esterleşmemiş kolesterol ve tek bir büyük apolipoprotein olan APOB’dan oluşan hidrofilik bir tek tabaka ile çevrilidir. Bu dış fosfolipit tabakası, stabilite sağlar ve partikülün kan dolaşımının sulu ortamında dolaşmasına olanak tanır. Fosfolipitler, ester veya eter bağlarına sahip olabilen bir gliserol omurgası ve uzunluk ile doygunluk açısından farklılık gösteren spesifik yağ asidi yan zincirleri ile karakterize edilir.[1]Bu hassas moleküler mimari, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) aracılığıyla hücreler tarafından alınması da dahil olmak üzere LDL’nin uygun işlevi için hayati öneme sahiptir.[2] LIPC genini etkileyenler gibi genetik varyasyonlar, farklı fosfolipitler için substrat özgüllüğünü etkileyebilir ve bu kritik metabolik yollar üzerinde genetik bir etki olduğunu göstermektedir.[1] Ayrıca, FADS1-FADS2 gibi gen kümeleri, fosfolipitlerdeki yağ asidi kompozisyonu ile ilişkilidir ve potansiyel olarak bunların özelliklerini ve lipoproteinlerin genel işlevini etkiler.[3]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”LDL partikülleri içindeki fosfolipidlerin bileşimi ve metabolizması, plazma lipid düzeyleri ve çeşitli hastalıkların riski ile doğrudan ilişkilidir. LDL kolesterol konsantrasyonlarının düzensizliği, dislipidemi ve koroner arter hastalığı gelişimi için iyi bilinen önemli bir risk faktörüdür.[4] Lipid metabolizmasını etkileyen genetik varyasyonların, APOB, LDLR, HMGCR ve PCSK9 gibi genlerdeki varyasyonlar dahil olmak üzere, LDL düzeylerini değiştirdiği gösterilmiştir.[5] Bu genetik faktörler, dolaşımdaki lipid düzeylerinin kalıtılabilirliğine önemli ölçüde katkıda bulunur.[4] Örneğin, kromozom 1p13 üzerinde, CELSR2 ve SORT1gibi genlerin yakınındaki spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki varyasyonlarla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[5]Bu genetik faktörler ile LDL’nin fosfolipid yapısı arasındaki karmaşık etkileşimi anlamak, bunların kardiyovasküler sağlık üzerindeki kolektif etkisini ortaya çıkarmak için kritik öneme sahiptir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”LDL’daki fosfolipitlerin ve metabolizmalarını yöneten genetik faktörlerin incelenmesi, halk sağlığı açısından büyük önem taşımaktadır. Koroner arter hastalığı ve inme dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar, küresel çapta morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenlerini oluşturmaktadır.[2]Lipit metabolizmasına yönelik genetik içgörüler, dislipidemi ve ilişkili kardiyovasküler rahatsızlıklar için artmış risk altında olan bireyleri belirleme fırsatları sunar. Bu bilgi, hedefli yaşam tarzı müdahalelerinden yeni tedavi yaklaşımlarına kadar uzanan kişiselleştirilmiş önleme stratejilerinin geliştirilmesine rehberlik edebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi büyük ölçekli genomik çalışmalardan elde edilen ilerlemeler, lipit konsantrasyonlarını etkileyen sayısız genetik lokusu başarıyla tanımlamış, böylece poligenik dislipidemi anlayışımızı geliştirmiştir.[5]LDL’deki fosfolipit metabolizmasının genetik ve moleküler temellerine yönelik devam eden araştırmalar, kardiyovasküler hastalıklar için geliştirilmiş tanı araçları ve daha etkili tedaviler sağlamayı vaat etmekte, böylece bunların önemli toplumsal yükünü azaltacaktır.
Sınırlı Fenotipik Granülarite ve Belirleme Yanlılıkları
Section titled “Sınırlı Fenotipik Granülarite ve Belirleme Yanlılıkları”Birçok çalışmanın temel odağı, LDL partikülleri içindeki spesifik fosfolipid bileşimi yerine, total LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliseritler gibi geniş lipid fenotipleri olmuştur. PCSK9 allellerinin LDL kolesterol konsantrasyonları üzerindeki etkisi, bazı düşük frekanslı allellerin seviyeleri önemli ölçüde etkilemesiyle gözlemlenmiştir.[6] Benzer şekilde, LDLR geninin kendi içindeki rs6511720 varyantı, LDL reseptörlerinin sayısını ve işlevselliğini doğrudan etkileyerek, hücreler tarafından LDL partiküllerinin alımını değiştirebilir. Bu genlerdeki varyasyonlar, dolaşımdaki LDL partiküllerinin genel sayısını doğrudan etkiler ve bu da sırasıyla içlerinde taşınan toplam fosfolipid yükünü belirler.
Kolesterol homeostazını ayrıca etkileyenler, hem HMGCR hem de CERT1 yakınında bulunan rs12916 gibi varyantlardır. HMGCR (HMG-CoA Redüktaz), kolesterol biyosentezindeki hız sınırlayıcı enzimdir ve aktivitesi statin ilaçları için birincil hedeftir.[6] CERT1 (Seramid Taşıma Proteini 1), hücre içi lipid trafiğinde, özellikle seramidleri hareket ettirmede yer alır. rs12916 ’nin bu genlere yakınlığı, hem kolesterol üretimi hem de diğer lipidlerin işlenmesi üzerinde potansiyel etkilerini düşündürmektedir; bu da lipoproteinlerin fosfolipid bileşimini dolaylı olarak etkileyebilir. SMARCA4 ve LDLR arasındaki bölgede bulunan rs12151108 varyantı, LDLR ifadesi veya işlevi üzerinde düzenleyici etkilere de sahip olabilir ve LDL temizliğini daha da etkileyebilir. Bu genetik lokuslar, mevcut LDL partiküllerinin havuzunu ve fosfolipid taşıma kapasitelerini topluca şekillendirir.
LDL partiküllerinin yapısal bütünlüğü ve metabolizması, APOB, CELSR2 ve PSRC1gibi genlerden de etkilenir. Apolipoprotein B (APOB), LDL’nin tek protein bileşenidir ve yapısal oluşumu ile LDLR ile etkileşimi için esansiyeldir.[7] APOB yakınındaki rs563290 ve rs562338 gibi varyantlar, APOB’nin sentezini, salgılanmasını veya yapısal özelliklerini etkileyerek, LDL partikül boyutunda, yoğunluğunda ve fosfolipidler dahil lipid içeriğinde değişikliklere yol açabilir. CELSR2 (Kaderin EGF LAG Yedi-Geçişli G-Tipi Reseptör 2) ve PSRC1(Prolin/Serin-Zengini Sarmal-Bobin 1) gibi genler, sıklıkla lipid seviyeleriyle ilişkili gen kümelerinde bulunur.CELSR2’deki rs646776 ve rs12740374 gibi varyantların LDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkili olduğu bilinmektedir ve muhtemelen LDL’nin genel lipid ve fosfolipid yükünü etkileyebilecek mekanizmalar aracılığıyla lipoprotein metabolizmasını etkilerler.[8] Kolesterol metabolizmasının doğrudan yollarının ötesinde, diğer genler LDL fosfolipidlerini etkileyen daha geniş metabolik tabloya katkıda bulunur. NECTIN2 (Nektin Hücre Adezyon Molekülü 2) içindeki rs7254892 varyantı, birincil olarak hücre adezyonundaki rolüyle bilinmekle birlikte, potansiyel olarak lipid taşınımını ve lipoprotein yeniden şekillenmesini modüle eden inflamatuar yanıtlar veya hücresel sinyal yolları aracılığıyla lipid metabolizmasında da rol oynadığı düşünülmektedir. Benzer şekilde,CEACAM16-AS1 (bir antisens RNA) ve BCL3 (B-hücre KLL/lenfoma 3) arasında uzanan bir bölgede bulunan rs62117160 varyantı, lipidle ilişkili süreçleri veya inflamasyonu etkileyen gen ifadesini veya düzenleyici ağları etkileyebilir ve dolaylı olarak LDL fosfolipid içeriğini etkileyebilir. Ayrıca, ALDH1A2 (Aldehit Dehidrojenaz 1 Aile Üyesi A2) ve varyantları, rs261291 ve rs7177289 , lipid sentezi ve yıkımı dahil olmak üzere çok sayıda metabolik yolu düzenleyen güçlü bir sinyal molekülü olan retinoik asit sentezi için çok önemlidir.[9] ALDH1A2 varyantları nedeniyle retinoik asit sinyallemesindeki değişiklikler, genel lipid ortamını etkileyebilir ve böylece dolaşımdaki LDL’deki fosfolipidlerin miktarını ve bileşimini etkileyebilir.
Düşük Yoğunluklu Lipoproteinleri ve Dislipidemiyi Anlamak
Section titled “Düşük Yoğunluklu Lipoproteinleri ve Dislipidemiyi Anlamak”Düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL), vücut boyunca lipid taşınmasında görev alan önemli bir lipoprotein partikülleri sınıfıdır. Bu partiküllerin konsantrasyonu, genellikle nükleer manyetik rezonans (NMR) ile ölçülerek, bir bireyin lipid profilini değerlendirmede anahtar bir göstergedir.[5] Kan dolaşımındaki anormal lipid (yağ) seviyeleri için geniş bir terim olan dislipidemi, karmaşık, poligenik bir özellik olarak kabul edilmektedir. Bu, çok sayıda lokusta bulunan birden fazla yaygın genetik varyantın, bir bireyin bu duruma yatkınlığına ve ortaya çıkışına katkıda bulunduğu anlamına gelir.[5]Dislipidemiyi anlamak, spesifik genetik allellerin çeşitli lipoprotein ve apolipoprotein seviyelerini etkileyebildiği, altta yatan mekanik hipotezlere dair içgörüler sağlayan kavramsal bir çerçeve içerir.[5]
Lipoprotein Partiküllerinin Sınıflandırılması ve Ölçümü
Section titled “Lipoprotein Partiküllerinin Sınıflandırılması ve Ölçümü”Lipoproteinler, yoğunlukları ve bileşimlerine göre sınıflandırılır ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL), orta yoğunluklu lipoprotein (IDL), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) içeren bir sistem oluşturur.[5] Bu ana sınıfların ötesinde, kimyasal çöktürme gibi yöntemlerle ayrılabilen HDL2 ve HDL3 kolesterol alt fraksiyonları gibi daha rafine sınıflandırmalar mevcuttur.[5]Bu lipoproteinlere yönelik tanı ve ölçüm yaklaşımları belirli tekniklere dayanmaktadır; lipoprotein partikül konsantrasyonlarını nicel olarak belirlemek için nükleer manyetik rezonans (NMR) kullanılırken, lipoprotein(a) gibi diğer özelleşmiş lipoproteinler de değerlendirilmektedir.[5] Bu ölçümler, bir bireyin lipid metabolizmasını ve risk profillerini anlamak için kritik veriler sağlar; bu konsantrasyonlar için eşik ve kesme değerleri klinik ve araştırma ortamlarında sıklıkla kullanılsa da, her bağlamda açıkça detaylandırılmamıştır.[5]
Lipit Metabolizmasında Temel Genetik ve Biyokimyasal Terminoloji
Section titled “Lipit Metabolizmasında Temel Genetik ve Biyokimyasal Terminoloji”Lipit metabolizması, lipoprotein partiküllerinin ayrılmaz bileşenleri olan ve fonksiyonlarında ve katabolizmalarında özel roller oynayanAPOA-I, APOB, APOC-III ve APOE dahil olmak üzere birkaç temel apolipoproteini içerir.[5] Örneğin, APOC-III trigliserit katabolizmasının bir inhibitörüdür, yani trigliseritlerin parçalanmasını engeller ve seviyeleri genetik varyasyonlardan etkilenebilir.[5] GCKR P446L alleli (rs1260326 ) gibi spesifik genetik lokuslar ve bunlarla ilişkili alleller, APOC-III konsantrasyonlarında önemli artışlarla ilişkilendirilmiştir.[5]Diğer önemli bir genetik varyant, LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilendirilmiş ve lipoprotein(a) seviyeleri ile güçlü bir şekilde bağlantılı olanLPA kodlayan SNP’si (rs3798220 )‘dir.[5] Bu ilişkiler, genetik bulguların sağlamlığını sağlamak amacıyla, P < 5 × 10-8 gibi önceden belirlenmiş istatistiksel eşiklere dayanarak genellikle tanımlanır.[5]
Nedenler
Section titled “Nedenler”Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri içindeki fosfolipidlerin konsantrasyonu ve bileşimi, genetik faktörlerin, lipid metabolizmasının düzenleyici mekanizmalarının ve çeşitli sağlık durumlarıyla olan ilişkilerin karmaşık bir etkileşiminden etkilenir. Bu faktörler, bir bireyin LDL’deki değişmiş fosfolipid profillerine olan yatkınlığını toplu olarak belirler.
Genetik Yatkınlık
Section titled “Genetik Yatkınlık”LDL’deki fosfolipid seviyeleri, bir bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenmekte olup, dolaşımdaki lipid seviyeleri yüksek kalıtsallık göstermektedir.[4] Aşırı lipid değerleri sergileyen veya Mendel tipi dislipidemilerle teşhis edilmiş bireyler üzerine yapılan geçmiş çalışmalar, lipid metabolizmasında çok sayıda genin ve bunlara karşılık gelen proteinlerin dahil olduğunu sürekli olarak ortaya koymuştur.[4] Ancak, daha geniş popülasyon için, birden fazla lokustaki yaygın genetik varyantlar poligenik bir dislipidemiye katkıda bulunmakta olup, bu varyantlar, lipid özelliklerindeki gözlemlenen varyasyonun sadece mütevazı bir kısmını, yaklaşık %5-8’ini, topluca oluşturmaktadır.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, LDL kolesterolü ve uzantısı olarak onun fosfolipid içeriğini doğrudan etkileyenler de dahil olmak üzere, lipid konsantrasyonlarıyla ilişkili çok sayıda lokusu tespit etmiştir. İlgili temel genler arasında ABCA1, APOE, APOB, CETP, GCKR, LDLR, LPL, LIPC, LIPG, PCSK9, MVK-MMAB, GALNT2, SORT1, TRIB1, MLXIPL, ANGPTL3, NCAN, TBL2, CILP2-PBX4, HMGCR, CELSR2, PSRC1 ve MYBPHL yer almaktadır.[2] Örneğin, LIPC yakınındaki rs4775041 tek nükleotid polimorfizmi gibi belirli genetik varyasyonlar, bir fosfolipid türü olan fosfatidiletanolaminlerle ilişkiler göstererek, kolesterol yolunda bir rol oynadığını işaret etmektedir.[1] Dahası, FADS1-FADS2 gen kümesindeki varyantlar, serum fosfolipidleri içindeki yağ asidi bileşimiyle güçlü bir şekilde bağlantılıdır.[3] lipoproteinler içindeki bu moleküllerin genel özelliklerini etkilemektedir.
Lipid Metabolizmasının Düzenleyici Mekanizmaları
Section titled “Lipid Metabolizmasının Düzenleyici Mekanizmaları”Lipid konsantrasyonlarıyla ilişkili genler, LDL’deki fosfolipitler dahil olmak üzere, lipoprotein oluşumu, aktivitesi ve dönüşümünün tüm spektrumu boyunca etkilerini gösterir. Bu, lipoproteinlerin temel yapısal bileşenleri olanAPOE, APOB ve APOA5 gibi apolipoproteinlerin kodlanması gibi geniş bir biyolojik fonksiyon yelpazesini içerir.[2] Diğer genler, trigliserit sentezini aktive eden MLXIPL gibi transkripsiyon faktörleri veya kolesterol biyosentezinde rol oynayan MVK gibi enzimler üreterek katkıda bulunur.[2] Ayrıca, ABCA1 gibi taşıyıcılar kolesterol efüzyonunu kolaylaştırırken, CETP kolesterol ester transferine aracılık eder; tüm bunlar LDL partikülleri içindeki fosfolipit içeriğini ve bileşimini dolaylı olarak modüle eder.[2] Enzimatik aktiviteler ve reseptör fonksiyonları da LDL fosfolipitlerinin düzenlenmesinde önemli roller oynar. LPL, LIPC ve LIPGgibi lipazlar, lipoprotein hidrolizi ve yeniden şekillenmesi için kritiktir ve lipid içeriğini doğrudan etkiler.[2]Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünü kodlayanLDLR geni, LDL partiküllerinin hücresel alımı için temeldir ve varyasyonları LDL kolesterol seviyelerini etkiler.[5] ANGPTL3 gibi proteinler lipaz inhibitörleri olarak işlev görür, lipid metabolizmasını daha da etkilerken, potansiyel reseptör-modifiye edici glikoziltransferazlar olan GALNT2gibi proteinler lipoprotein-reseptör etkileşimlerini değiştirebilir.[2] Proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) de LDL reseptörünün bozunmasını hızlandırarak katkıda bulunur, böylece LDL kolesterol seviyelerini düzenler.[10]
İlişkili Sağlık Durumları
Section titled “İlişkili Sağlık Durumları”Lipid metabolizmasındaki varyasyonlar, LDL içindeki fosfolipitleri etkileyenler de dahil olmak üzere, genellikle bir dizi kompleks hastalıkla ilişkilidir. Örneğin, fosfolipitler ve kan kolesterol seviyeleriyle ilişkili olan rs4775041 genetik polimorfizmi, aynı zamanda tip 2 diyabet, bipolar bozukluk ve romatoid artrit ile zayıf ilişkiler de göstermektedir.[1] Bu durum, değişmiş fosfolipit profillerinin, belirli genetik varyantları daha geniş sağlık durumlarının patogenezine bağlayan ara fenotipler olarak hizmet edebileceğini düşündürmektedir.[1]Yüksek düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol konsantrasyonları, morbidite, mortalite ve sakatlığın önde gelen nedenleri olan koroner arter hastalığı ve inme gibi kardiyovasküler hastalıklar için iyi bilinen risk faktörleridir.[2]Dikkat çekici bir şekilde, araştırma çalışmalarında artmış LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla ilişkili olduğu belirlenen genetik varyantlar, koroner arter hastalığı tanısı konmuş bireylerde de artmış sıklık göstermiştir.[2]Bu güçlü ilişki, LDL’yi ve dolayısıyla onun fosfolipit içeriğini etkileyen genetik yatkınlıkların, ciddi kardiyovasküler durumların gelişme genel riskine nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.
Fosfolipitlerin Lipoprotein Yapısında ve Lipit Metabolizmasında Rolü
Section titled “Fosfolipitlerin Lipoprotein Yapısında ve Lipit Metabolizmasında Rolü”Fosfolipitler, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) dahil olmak üzere, lipoproteinlerin önemli yapısal bileşenleridir ve burada kolesterol esterleri ve trigliseritler gibi nötral lipitlerden oluşan bir çekirdeği çevreleyen tek tabakalı bir yapı oluştururlar. Bu fosfolipitlerin spesifik yağ asidi bileşimi, lipoprotein parçacıklarının fiziksel özelliklerini ve metabolik kaderini önemli ölçüde etkiler. Genetik faktörler, fosfolipitlerdeki yağ asidi yapısıyla ilişkili olan_FADS1_ ve _FADS2_ gen kümesi içindeki yaygın genetik varyantlarla kanıtlandığı gibi, bu bileşimi doğrudan etkileyebilir.[11]Bu genler, çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezinde hayati bir rol oynayan desatüraz enzimleri kodlar; böylece fosfolipit yapımı için mevcut yağ asidi türlerini düzenler ve nihayetinde genel lipit homeostazını ve lipoprotein fonksiyonunu etkiler.
Lipoprotein Seviyelerini Yöneten Genetik Mekanizmalar
Section titled “Lipoprotein Seviyelerini Yöneten Genetik Mekanizmalar”Genetik varyasyonlar, LDL’yi de içeren plazma lipoprotein seviyelerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin, ATP bağlayıcı kaset taşıyıcılarını kodlayan_ABCG5_ ve _ABCG8_genleriyle ilişkili genotiplerin plazma lipoprotein seviyelerini etkilediği bilinmektedir.[12]Bu taşıyıcılar, sterollerin safra ve bağırsak salgılanımında rol oynayarak kolesterol emilimini ve atılımını düzenler ve dolaylı olarak lipoprotein sentezi ve bileşimi için mevcut olan lipit havuzunu, bu partiküller içindeki fosfolipidler de dahil olmak üzere, etkiler. Ayrıca,_ANGPTL4_ gibi diğer genlerdeki genetik varyasyonların lipit profillerini etkilediği belirlenmiştir; spesifik varyantlar azalmış trigliserit seviyelerine ve artmış yüksek yoğunluklu lipoproteine (HDL) katkıda bulunmaktadır.[13]Bu genetik bulgular, lipit taşımasını ve işlenmesini hassas bir şekilde düzenleyen, nihayetinde dolaşımdaki lipoprotein seviyelerini ve özelliklerini etkileyen karmaşık düzenleyici ağları vurgulamaktadır.
Düzenleyici Ağlar ve Sistemik Metabolik Kontrol
Section titled “Düzenleyici Ağlar ve Sistemik Metabolik Kontrol”Doğrudan lipid taşıma genlerinin ötesinde, anahtar transkripsiyon faktörlerini içeren daha geniş düzenleyici ağlar, lipoprotein metabolizmasını etkileyen sistemik metabolik süreçleri de modüle eder. Örneğin, hepatosit nükleer faktör-4 alfa (_HNF4A_), metabolizmada yer alan çok sayıda genin ana düzenleyicisidir. _HNF4A_ genindeki fonksiyonel polimorfizmler, değişmiş beta hücre fonksiyonu ve tip 2 diyabet ile ilişkilendirilmiştir.[14]Bu tür sistemik metabolik bozukluklar, hepatik lipid sentezini, lipoprotein oluşumunu ve katabolizmasını dolaylı ancak önemli ölçüde etkileyebilir, böylece genel lipid ortamını ve LDL gibi lipoproteinler içindeki fosfolipidlerin spesifik bileşimini etkileyebilir. Bu durum, çeşitli metabolik yolların birbirine bağlılığını ve bunların lipid sağlığı üzerindeki kolektif etkisini vurgulamaktadır.
Dislipideminin Patofizyolojik Süreçleri
Section titled “Dislipideminin Patofizyolojik Süreçleri”Lipid metabolizmasını düzenleyen genetik ve metabolik yollardaki bozukluklar, kan dolaşımında, LDL’daki fosfolipidler dahil olmak üzere, lipoproteinlerin anormal konsantrasyonları ile karakterize bir durum olan dislipidemiye yol açabilir. Birden fazla lokusta bulunan yaygın genetik varyantların poligenik dislipidemiye katkıda bulunduğu bilinmektedir.[5]Lipid seviyelerindeki bu dengesizlik, çeşitli sağlık durumlarıyla bağlantılı önemli bir patofizyolojik süreçtir. Atorvastatin ile tedavi gibi terapötik müdahaleler, plazma lipoprotein seviyelerini normalleştirmeyi hedefler ve bu moleküler ve hücresel yolları anlamanın klinik önemini ortaya koymaktadır.[12] Genetik yatkınlık, metabolik düzenleme ve çevresel faktörlerin etkileşimi, nihayetinde lipid profilinin sağlığını ve ilişkili hastalıkların riskini belirler.
Fosfolipid Metabolizması ve Yağ Asidi Yeniden Şekillendirilmesi
Section titled “Fosfolipid Metabolizması ve Yağ Asidi Yeniden Şekillendirilmesi”Fosfolipid molekülleri, düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (LDL) önemli bileşenleri olarak, kendilerine özgü bileşimlerini ve fonksiyonel rollerini belirleyen dinamik metabolik süreçlerden geçerler. Örneğin, Fosfatidiletanolaminler, önemli ölçüde etkilenen metabolitler olarak tanımlanmıştır ve bu durum, kolesterol metabolizmasındaki daha geniş katılımlarının araştırılmasına yol açmıştır.[1] Bu fosfolipidlerin içindeki kesin yağ asidi bileşimi, FADS1 FADS2 gen kümesi içinde yer alan genetik varyantlardan önemli ölçüde etkilenir.[11] Spesifik olarak, FADS1 , esansiyel linoleik asitleri uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerine dönüştürerek fosfatidilkolin sentezinde etkili rol oynar ve bu sayede çeşitli fosfolipidlerin açil zincir yapısını doğrudan şekillendirir.[1]Bu enzimatik desatürasyon reaksiyonları, lipoprotein parçacıklarının bütünlüğü ve işlevi için hayati önem taşıyan membran akışkanlığı ve sinyal yetenekleri gibi fosfolipid özelliklerini derinden etkiler.
Metabolik düzenleme, dolaşımdaki lipoproteinlerdeki lipid substratları üzerinde, fosfolipidler de dahil olmak üzere, etki eden hepatik lipaz (LIPC) gibi enzimleri de içerir. LIPC her ne kadar öncelikli olarak yüksek yoğunluklu lipoproteinlerdeki (HDL) trigliseritleri ve fosfolipidleri hidrolize etmesiyle bilinse de, genetik polimorfizmler substrat özgüllüğünü değiştirebilir.[1] Bu tür modifikasyonlar, daha geniş kolesterol yolunu ve dolayısıyla LDL parçacıkları içindeki fosfolipid manzarasını dolaylı olarak etkileyebilir. Bu enzimatik yollardaki varyasyonlar, farklı fosfolipid türlerinin dengesinde kaymalara yol açabilir, bu da LDL parçacık yapısını, stabilitesini ve hücresel reseptörlerle sonraki etkileşimlerini etkiler.
Lipoprotein Montajı, Taşınması ve Katabolizması
Section titled “Lipoprotein Montajı, Taşınması ve Katabolizması”Fosfolipitler, LDL dahil olmak üzere lipoproteinlerin temel yapısal bileşenleri olarak işlev görür ve trigliseritler ile kolesterol esterlerinden oluşan hidrofobik çekirdeği çevreleyen dış tek tabakayı oluşturur. Fosfolipit Transfer Proteini (PLTP), fosfolipitlerin çeşitli lipoproteinler arasındaki transferini ve değişimini doğrudan kolaylaştırarak, bu lipoproteinlerin boyutunu, bileşimini ve genel metabolizmasını önemli ölçüde etkiler. Çalışmalar, PLTP’nin aşırı ekspresyonunun HDL kolesterolünü artırdığını, bunun da lipoprotein yeniden şekillenmesindeki kritik rolünü ve dolaylı olarak LDL partiküllerinin fosfolipit içeriği ile özellikleri üzerindeki etkisini vurguladığını göstermektedir.[15]Benzer şekilde, Lipoprotein Lipaz (LPL) ve Hepatik Lipaz (LIPC) gibi anahtar lipazların aktivitesi, Angiopoietin benzeri protein 3 (ANGPTL3) gibi inhibitörleriyle birlikte, lipoproteinlerin trigliserit ve fosfolipit içeriğini aktif olarak modüle ederek, dolaşım yarı ömrünü ve hücresel alımını etkiler.[2]Fosfolipit açısından zengin LDL partiküllerinin hücresel alımı ve temizlenmesi esas olarak Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörü (LDLR) tarafından düzenlenir. Hücre yüzeylerindeki LDLR bolluğu, dolaşımdaki LDL seviyelerinin kritik bir belirleyicisidir. LDLR için önemli bir düzenleyici mekanizma, LDLR’ye bağlanarak onu lizozomlarda parçalanmak üzere hedefleyen Proprotein Konvertaz Subtilisin/Kexin tip 9 (PCSK9) içerir; bu süreç, endoplazmik retikulum sonrası bir kompartmanda meydana gelir.[10] PCSK9 tarafından LDLR’nin bu karmaşık transkripsiyon sonrası düzenlenmesi, sistemik LDL seviyelerinin ve dolayısıyla bu partiküller tarafından taşınan fosfolipit akışının kontrolü için elzemdir. Apolipoprotein kodlayan genlerdeki, APOB (LDL’nin birincil yapısal proteini) ve APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 ile APOE-APOC1-APOC4-APOC2kümeleri gibi genetik varyasyonlar, lipoprotein partiküllerinin montajını, stabilitesini ve hücresel tanınmasını doğrudan etkileyerek, fosfolipit bileşenlerinin fonksiyonel önemini derinden etkiler.[2]
Lipid Homeostazının Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenlenmesi
Section titled “Lipid Homeostazının Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenlenmesi”Fosfolipidler ve LDL kolesterolün hassas dengesi, gen ekspresyonundan post-translasyonel protein modifikasyonlarına kadar çoklu seviyelerde işleyen sofistike düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla korunur. MLXIPL gibi önemli transkripsiyon faktörleri, trigliserit sentezinden sorumlu genlerin promotörleri içindeki belirli motiflere bağlanarak ve onları aktive ederek lipid homeostazında etkili bir rol oynar.[2] Bu transkripsiyonel kontrol, fosfolipid sentezi için substratların mevcudiyetini ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (VLDL) ve sonraki LDL’nin genel lipid yükünü etkiler. Benzer şekilde, Sterol Düzenleyici Element-Bağlayıcı Protein 2 (SREBP2), kolesterol metabolizmasının ana transkripsiyonel düzenleyicisi olarak işlev görür; kolesterol biyosentezinde erken bir adımı katalizleyen mevalonat kinaz (MVK) gibi enzimlerin ve kolesterol yıkımında rol oynayan MMAB’ın ekspresyonunu belirler.[2]Bu karmaşık transkripsiyonel ağlar, lipidlerin hücresel arz ve talebini doğrudan yönetir, böylece lipoprotein bileşimini ve fosfolipid içerikleri dahil yeniden yapılanmasını etkiler.
Transkripsiyonel yönetimin ötesinde, post-translasyonel modifikasyonlar ve allosterik kontrol mekanizmaları, lipid metabolizmasında merkezi olan proteinlerin aktivitesini ve stabilitesini hassas bir şekilde ayarlar. PCSK9, LDLR’nin proteolitik yıkımını indükleyerek post-translasyonel düzenlemeye açık bir örnek sunar; bu da sonuç olarak LDL’nin kan dolaşımından temizlenmesini azaltır.[16] Ayrıca, GALNT2 ile örneklendirilen glikoziltransferazlar gibi enzimler, lipoproteinlerin veya reseptörlerinin yapısal bütünlüğünü değiştirebilir, bu da onların stabilitesini veya diğer hücresel bileşenler tarafından tanınmalarını etkiler.[2]Bu tür modifikasyonlar, fosfolipid transferinin dinamiklerini ve genel lipoprotein metabolizmasını derinlemesine etkileyebilir. HMG-CoA redüktazı kodlayanHMGCR gibi genlerdeki genetik varyantların, alternatif eklenmeyi etkileyerek enzim aktivitesini ve dolaşımdaki LDL kolesterol seviyelerini doğrudan etkilediği gösterilmiştir; bu da lipid yolları üzerindeki düzenleyici kontrolün derinliğini vurgular.[17]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patogenezi
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patogenezi”LDL içindeki fosfolipidlerin regülasyonu, geniş yolak etkileşimleri ve sinerjistik etkileşimlerin sistemik lipid homeostazını topluca yönettiği ve çeşitli hastalıklara yatkınlığı etkilediği karmaşık bir biyolojik ağa karmaşık bir şekilde entegre edilmiştir. FADS gen kümesinde bulunanlar gibi, fosfolipid bileşimini etkileyen genetik varyantlar, sadece dolaşımdaki yağ asidi profilleriyle değil, aynı zamanda kardiyovasküler hastalık da dahil olmak üzere daha geniş metabolik bozuklukların artan riskiyle ilişkilidir.[18] Ayrıca, fosfolipidleri etkileyen rs4775041 gibi spesifik genetik polimorfizmler, tip 2 diyabet, bipolar bozukluk ve romatoid artrit gibi karmaşık durumlarla zayıf ilişkiler sergilemektedir.[1] Bu bulgular, fosfolipid metabolizmasının genetik varyasyon ile karmaşık hastalıkların etiyolojisi arasındaki boşluğu dolduran bir ara fenotip olarak hizmet edebileceğini düşündürmektedir; ancak bu bağlantıları tam olarak aydınlatmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Bu yüksek düzeyde birbirine bağlı yolaklardaki disregülasyon, koroner arter hastalığı riskini önemli ölçüde artıran anormal lipid seviyeleri ile karakterize bir durum olan poligenik dislipidemiye önemli ölçüde katkıda bulunur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla tanımlanan çok sayıda genetik lokus, LDL kolesterol ve trigliserit seviyelerindeki varyasyonları topluca açıklamaktadır; bu lokuslar, lipoprotein metabolizmasının biyosentez ve taşınmadan nihai katabolizmaya kadar her aşamasını etkileyen genleri kapsamaktadır.[2] Örneğin, daha düşük LDL kolesterol seviyelerine yol açan PCSK9’daki spesifik varyantlar, koroner kalp hastalığına karşı koruma ile ilişkilidir ve bu karmaşık sistemdeki temel düzenleyici düğümleri hedeflemenin terapötik potansiyelini vurgulamaktadır.[19]Fosfolipid bileşimi, lipoprotein dinamikleri ve daha geniş metabolik ortam arasındaki karmaşık etkileşim, genel kardiyovasküler risk gibi ortaya çıkan özelliklerin, bireysel moleküler yolakların karmaşık ve hassas ayarlı etkileşimlerinden kaynaklandığı bir sistem düzeyinde entegrasyonu örneklendirmektedir.
LDL Fosfolipid Bileşimine Genetik Katkılar ve Kardiyovasküler Risk
Section titled “LDL Fosfolipid Bileşimine Genetik Katkılar ve Kardiyovasküler Risk”Pek çok yaygın genetik varyant, poligenik dislipidemiye katkıda bulunarak genel lipid profilini ve dolayısıyla LDL partikülleri içindeki fosfolipid bileşimini etkilemektedir.[5] FADS1-FADS2 gibi gen kümelerindeki varyasyonlar, fosfolipidlerin yağ asidi bileşimiyle spesifik olarak ilişkilidir ve lipoproteinlerin stabilitesini ve fonksiyonunu etkiler.[11]Bu genetik yatkınlıkları anlamak, kişiselleştirilmiş risk sınıflandırması için bir temel sunmakta, ateroskleroz ve ilgili kardiyovasküler sonuçlar açısından daha yüksek risk altındaki bireylerin, klinik semptomlar ortaya çıkmadan çok önce belirlenmesini sağlamaktadır. Bu tür genetik bilgiler, hastalık ilerlemesini tahmin edebilir ve erken önleme stratejilerini şekillendirebilir.
Dislipidemi İçin Tanısal Fayda ve Tedavi Kişiselleştirmesi
Section titled “Dislipidemi İçin Tanısal Fayda ve Tedavi Kişiselleştirmesi”Fosfolipid ve lipoprotein metabolizmasına yönelik genetik bilgiler, tanısal fayda ve tedavi seçimini yönlendirme açısından önemli klinik uygulamalara sahiptir. Örneğin,ATP binding cassette transporter G5 (ABCG5) ve G8 (ABCG8) genotipleri, LDL dahil olmak üzere plazma lipoprotein düzeylerini atorvastatin gibi statinlerle tedaviden önce ve sonra etkilemektedir.[12] Bu tür genetik varyasyonların belirlenmesi, klinisyenlere bir bireyin benzersiz lipid profilini değerlendirmede, risk değerlendirmesini iyileştirmede ve optimum etkinlik için lipid düşürücü tedavileri kişiselleştirmede yardımcı olabilir; ayrıca tedavi yanıtını potansiyel olarak öngörebilir.
Ayrıca, azalmış trigliseritler ve artmış yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ile ilişkili olanANGPTL4gibi genlerdeki varyasyonlar, genel lipoprotein dinamiklerini değiştirerek LDL fosfolipid metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilir.[13] Bu genetik bilgi, müdahalelerin etkinliğini değerlendirmek ve tedavi rejimlerini ayarlamak için izleme stratejilerinde kullanılabilir; bu da daha hassas hasta bakımı ve daha iyi uzun vadeli sonuçlara katkıda bulunur.
Metabolik Komorbiditeler ve Sendromik Prezentasyonlarla İlişkiler
Section titled “Metabolik Komorbiditeler ve Sendromik Prezentasyonlarla İlişkiler”LDL’deki fosfolipitleri ve daha geniş lipit metabolizmasını etkileyen genetik faktörler, genellikle diğer metabolik durumlarla iç içe geçerek örtüşen fenotiplere ve komplikasyonlara yol açar. Örneğin, hepatosit nükleer faktör-4alfa (HNF4A) içindeki fonksiyonel polimorfizmler, Danimarkalılar arasında tip 2 diyabet ve değişmiş beta-hücre fonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir.[14] Dislipidemi ve metabolik sendrom arasındaki güçlü ilişki göz önüne alındığında, bu genetik bağlantıları anlamak, bir bireyin genel metabolik sağlığına ve ilgili komplikasyonlara yatkınlığına dair daha net bir tablo sunar. Bu anlayış, hem dislipidemi hem de diğer metabolik bozuklukları içeren sendromik prezentasyonları olan hastalar için bütüncül önleme ve yönetim stratejileri geliştirmeye yardımcı olabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”References
Section titled “References”[1] Gieger C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet. 2008; 4(11):e1000282.
[2] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet. 2008; 40(2):161-9.
[3] Sabatti, C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, Dec. 2008, pp. 1463-71.
[4] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, 2008.
[5] Kathiresan S, et al. “Polymorphisms associated with cholesterol and risk of cardiovascular events.”N. Engl. J. Med. 2008; 358:1240–1249.
[6] Goldstein JL, et al. HMG-CoA reductase and the regulation of cholesterol biosynthesis. Nature. 1980 Nov 6;288(5786):67-71.
[7] Olofsson SO, et al. Apolipoprotein B: A Key to Understanding Lipoprotein Metabolism. J Intern Med. 1999 Sep;246(3):355-367.
[8] Assimes TL, et al. Genetic determinants of plasma lipids and lipoproteins: new approaches to old problems. Nat Rev Cardiol. 2011 Apr;8(4):213-21.
[9] Napoli JL, et al. The role of retinoic acid in lipid metabolism. J Biol Chem. 2010 Jun 18;285(25):19022-6.
[10] Maxwell, K. N., F. A. Fisher, and J. L. Breslow. “Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 102, no. 6, 2005, pp. 2069–2074.
[11] Schaeffer L, et al. Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids. Hum. Mol. Genet. 2006; 15:1745–1756.
[12] Kajinami K, Brousseau ME, Nartsupha C, Ordovas JM, Schaefer EJ. ATP binding cassette transporter G5 and G8 genotypes and plasma lipoprotein levels before and after treatment with atorvastatin. J. Lipid Res. 2004; 45:653–656.
[13] Romeo S, et al. Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL. Nat. Genet. 2007; 39:513–516.
[14] Ek J, et al. The functional Thr130Ile and Val255Met polymorphisms of the hepatocyte nuclear factor-4alpha (HNF4A): gene associations with type 2 diabetes or altered beta-cell function among Danes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90:3054–3059.
[15] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet. 2009; 41:56–65.
[16] Park, S. W., Y. A. Moon, and J. D. Horton. “Post-transcriptional regulation of low density lipoprotein receptor protein by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9a in mouse liver.”Journal of Biological Chemistry, vol. 279, no. 48, 2004, pp. 50630–50638.
[17] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2071-8.
[18] Malerba, G., et al. “SNPs of the FADS Gene Cluster are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a Cohort of Patients with Cardiovascular Disease.”Lipids, vol. 43, no. 3, 2008, pp. 289–299.
[19] Cohen, J. C., et al. “Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease.”New England Journal of Medicine, vol. 354, no. 12, 2006, pp. 1264–1272.