Büyük LDL'deki Fosfolipitler
Fosfolipidler, hücre zarlarının temel bileşenleridir ve vücut içinde lipid taşınımında önemli bir rol oynarlar. Lipoproteinler bağlamında, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) gibi parçacıkların dış katmanını oluşturarak, kanın sulu ortamıyla etkileşimlerine aracılık eder ve yapıları ile işlevlerini etkilerler. Sıklıkla “kötü kolesterol” olarak anılan LDL parçacıkları, kolesterolü karaciğerden vücuttaki hücrelere taşımaktan sorumludur. LDL parçacıklarının bileşimi ve konsantrasyonundaki varyasyonlar, fosfolipid içeriği ve boyutu (örneğin, “büyük LDL”) dahil olmak üzere, genel lipid metabolizması ve kardiyovasküler sağlık için ayrılmaz bir öneme sahiptir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”LDL partikülleri içindeki fosfolipidlerin kesin bileşimi biyolojik olarak önemlidir. LDL, HDL, VLDL ve IDL partikülleri gibi çeşitli yoğunluklara sahip lipoproteinler, nükleer manyetik rezonans gibi tekniklerle ölçülerek konsantrasyonları ve özellikleri hakkında bilgi sağlamaktadır.[1] Fosfolipid transfer proteini (PLTP), lipoproteinler arasında fosfolipid transferini kolaylaştırır. Örneğin, artmış PLTP transkript düzeyleri, daha yüksek HDL kolesterol ve daha düşük trigliseritler ile ilişkilendirilmiştir. Farelerde yapılan araştırmalar, Pltp geninin aşırı ekspresyonunun prebeta-HDL, apolipoprotein A-I ve fosfolipitlerde artışa yol açtığını göstermiştir.[2] Dahası, genetik faktörler fosfolipidlerin yağ asidi bileşimini etkilemektedir. Örneğin, FADS1-FADS2 gen kümesi de dahil olmak üzere kromozom 11 üzerindeki loküsler, serum fosfolipitlerinde bulunan çeşitli yağ asitleri ile ilişkilidir.[3] Bu genler, çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezi için kritik enzimler olan desatürazları kodlar. Fosfatidiletanolaminler, belirli genetik polimorfizmlerden önemli ölçüde etkilenen metabolitler olarak tanımlanmıştır; bu durum, kolesterol yolundaki rollerini ve genetik varyasyonları belirli fosfolipid profilleri ve kan kolesterol düzeyleri ile ilişkilendirdiklerini düşündürmektedir.[4]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”LDL partikülleri içindeki fosfolipid kompozisyonundaki değişiklikler, kanda anormal lipid seviyeleri ile karakterize bir durum olan dislipidemiye katkıda bulunabilir. Dislipidemi, özellikle yüksek LDLkolesterol, kardiyovasküler hastalıkların gelişimi için köklü bir ana risk faktörüdür.[5] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), LDL kolesterol konsantrasyonlarını etkileyenler de dahil olmak üzere, lipid seviyelerini etkileyen çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır. Örneğin, 19p13 kromozomunda CILP2 ve PBX4genlerinin yakınında yer alan tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs16996148 , hem LDL kolesterol hem de trigliseridlerin daha düşük konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir.[1] Büyük LDL gibi farklı LDLalt sınıflarındaki fosfolipidlerin belirli rollerini anlamak, hastalık riskine ve potansiyel terapötik hedeflere daha incelikli bakış açıları sağlayabilir. Bağımsız çalışmalarda belirli polimorfizmlerin fosfolipidler ve kan kolesterol seviyeleri ile tutarlı ilişkisi, kompleks hastalıklara potansiyel bir nedensel bağlantı düşündürmekte ve daha fazla araştırma gerektirmektedir.[4]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıklar, koroner arter hastalığı ve inme dahil olmak üzere, küresel çapta morbidite, mortalite ve sakatlığın önde gelen nedenlerini oluşturmaktadır.[6] Önemli halk sağlığı yükü göz önüne alındığında, bu durumlara katkıda bulunan genetik ve metabolik faktörlerin tanımlanması ve anlaşılması büyük önem taşımaktadır. LDLpartikülleri içindeki fosfolipidlerin rolüne ve genetik varyasyonların bileşimlerini nasıl etkilediğine yönelik araştırmalar, kişiselleştirilmiş tıbbın ilerlemesi için umut vadetmektedir. Bu bilgi, geliştirilmiş risk sınıflandırmasına, daha erken tanıya ve dislipidemi ile ilişkili kardiyovasküler komplikasyonlar için daha etkili önleyici ve tedavi edici stratejilerin geliştirilmesine katkı sağlayarak, nihayetinde halk sağlığı sonuçlarını iyileştirebilir.
İstatistiksel Güç ve Tespit Edilemeyen İlişkilendirmeler
Section titled “İstatistiksel Güç ve Tespit Edilemeyen İlişkilendirmeler”Çalışma, genetik ilişkilendirmeleri tanımlamak için katı bir istatistiksel anlamlılık eşiği (P < 5 × 10-8) kullandı.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında yanlış pozitifleri en aza indirmek için kritik öneme sahip olsa da, bu katı kriter, büyük LDL içerisindeki fosfolipitler gibi bileşenler de dahil olmak üzere, kompleks lipoprotein özellikleri üzerinde gerçek ancak daha mütevazı etkilere sahip genetik varyantların göz ardı edilmesine yol açabilir.[1] Sonuç olarak, bu tür spesifik lipit parametreleri üzerindeki bazı gerçek genetik etkiler tespit edilemeyebilir veya daha fazla araştırma için önceliklendirilmeyebilir, bu da onların genetik mimarisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sınırlayabilir.
Fenotipik Granülarite ve Ölçüm Spesifikliği
Section titled “Fenotipik Granülarite ve Ölçüm Spesifikliği”Araştırma, nükleer manyetik rezonans kullanarak düşük, yüksek, orta ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein partikül konsantrasyonları gibi ölçümlerle lipoprotein özelliklerini karakterize etmiştir.[1]Genel lipoprotein profillerine dair değerli bilgiler sağlamakla birlikte, bu yaklaşım, büyük LDL gibi belirli alt fraksiyonların spesifik fosfolipid içeriği gibi ayrıntılı moleküler bileşimden ziyade, esas olarak partikül miktarına odaklanmaktadır.[1] Fosfolipid bileşimi için doğrudan ölçümlerin olmaması, bu oldukça spesifik bileşenler üzerindeki genetik etkilerin mevcut verilerden tam olarak aydınlatılamayacağı anlamına gelmektedir; bu da büyük LDL içindeki fosfolipid metabolizmasına ilişkin ayrıntılı mekanistik bilgilerin daha fazla özel araştırma gerektiren bir alan olarak kalmasına neden olmaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, lipid metabolizmasının düzenlenmesinde ve büyük LDL partiküllerindeki fosfolipitler de dahil olmak üzere lipoproteinlerin bileşimini etkilemede hayati bir rol oynamaktadır. Kolesterol ve diğer lipidlerin sentezi, alımı ve katabolizmasında rol oynayan anahtar genlerin, lipid profilleriyle ilişkili varyantları barındırdığı sıkça görülmektedir. Örneğin, PCSK9’daki rs11591147 , rs11206517 ve rs472495 gibi yaygın alleller, LDL kolesterol regülasyonunda güçlü bir şekilde rol oynamaktadır. PCSK9, LDL reseptörüne (LDLR) bağlanan ve onun yıkımını teşvik eden bir enzim olan proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9’u kodlar, böylece kandan LDL kolesterolünü temizlemek için mevcut LDL reseptörlerinin sayısını azaltır. PCSK9’daki belirli daha düşük frekanslı allellerin, LDL kolesterol konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkilediği, sistemik lipid düzeyleri üzerindeki etkilerini ve potansiyel olarak büyük LDL partiküllerinin fosfolipit içeriğini gösterdiği gözlemlenmiştir.[6] Benzer şekilde, LDLR geninin kendisindeki rs6511720 varyantı, LDL partikül alımının verimliliğini doğrudan etkileyerek, dolaşımdaki LDL düzeylerini ve bunların fosfolipit bileşimini etkileyebilir.[6] HMGCR ve CERT1 yakınında bulunan rs12916 varyantı, HMGCR’nin kolesterol sentezindeki hız sınırlayıcı enzim rolü nedeniyle özellikle dikkat çekicidir ve onu lipid düşürücü tedaviler için birincil hedef haline getirmektedir. Buradaki varyasyonlar, kolesterol üretimini ve sonuç olarak lipoprotein partiküllerinin genel lipid içeriğini ve fosfolipit profilini etkileyebilir.
Diğer varyantlar, örneğin APOB-TDRD15 bölgesi içindeki rs563290 ve rs562338 gibi, lipoprotein metabolizması için de merkezi öneme sahiptir.APOB, LDL partikülleri için yapısal proteini sağlar; bu gendeki varyasyonlar, LDL’nin birleşimini, stabilitesini ve reseptör bağlanma afinitesini değiştirebilir, bu da büyük LDL partikülleri içinde taşınan kolesterol ve fosfolipit miktarını etkiler. SMARCA4-LDLR intergenik varyantı rs12151108 aynı zamanda LDLR yolak regülasyonu ile de bağlantılıdır ve genetik etkilerin temel lipid kontrol mekanizmaları üzerinde nasıl birleştiğini daha da göstermektedir.[6] Bu genetik farklılıklar, büyük LDL düzeylerinde değişikliklere yol açabilir ve bu partiküller tarafından taşınan toplam fosfolipit miktarını etkileyebilir. CELSR2-PSRC1 bölgesindeki rs646776 varyantı ve tek başına CELSR2’deki rs12740374 LDL kolesterol düzeyleriyle ilişkilidir. CELSR2’nin lipid metabolizmasında rol oynadığı düşünülmektedir ve bu bölgedeki varyasyonlar, kolesterolün hepatik sentezini veya salgılanmasını etkileyerek, büyük LDL’nin boyutunu ve fosfolipit içeriğini etkileyebilir.[6] Doğrudan kolesterol yollarının ötesinde, diğer genler büyük LDL’deki fosfolipitleri etkileyen daha geniş metabolik tabloya katkıda bulunur. ALDH1A2 geni, rs261291 ve rs7177289 gibi varyantlarla birlikte, retinoik asit sentezinde rol oynayan bir aldehit dehidrogenaz kodlar; bu da lipid metabolizmasını ve inflamasyonu dolaylı olarak etkileyerek potansiyel olarak lipoprotein profillerini etkileyebilir.[6] NECTIN2 varyantı rs7254892 ve CEACAM16-AS1 - BCL3 varyantı rs62117160 sırasıyla hücresel adezyon ve bağışıklık yanıtlarında rol oynayan bölgeleri temsil eder. Lipid senteziyle daha az doğrudan bağlantılı olsa da, bu yollar sistemik inflamasyonu ve hücresel lipid işlenmesini etkileyebilir; bu da sırasıyla büyük LDL partiküllerinin birleşimini, yeniden şekillenmesini ve nihayetinde fosfolipit bileşimini etkileyebilir. Bu genetik faktörlerin karmaşık etkileşimi, bir bireyin dislipidemiye ve ilgili kardiyovasküler risklere yatkınlığını kolektif olarak şekillendirir.[6]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Nedenler
Section titled “Nedenler”Büyük LDL partiküllerindeki fosfolipitlerin varlığı, genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler ve bunların karmaşık etkileşiminin birleşimi tarafından etkilenen karmaşık bir fenotiptir; bunların tümü sistemik lipid ve lipoprotein metabolizmasını etkiler. Lipid transferi ve lipoprotein yeniden şekillenmesinde rol oynayan anahtar proteinlerdeki değişiklikler, LDL partiküllerinin fosfolipit içeriği ve boyutundaki varyasyonlara önemli ölçüde katkıda bulunur.
Genetik Yatkınlık ve Lipoprotein Metabolizması
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Lipoprotein Metabolizması”Genetik faktörler, bir bireyin lipid profilinin ve sonuç olarak büyük LDL içindeki fosfolipid içeriğinin belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Anormal lipid düzeyleri ile karakterize bir durum olan dislipidemi, genellikle poligeniktir ve çok sayıda lokustaki yaygın varyantlar gelişmesine katkıda bulunur.[1]Fosfolipid transferinde ve lipoprotein yeniden şekillenmesinde yer alan proteinleri etkileyen spesifik genetik varyasyonlar anahtar itici güçlerdir. Örneğin, farelerde insanfosfolipid transfer proteini (PLTP) ve insan apolipoprotein AI (APOA1) transgenlerinin ekspresyonu, genel fosfolipid düzeylerinin artmasına yol açar, ayrıca artmış prebeta-yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) veAPOA1 düzeylerine yol açar.[2] Bu durum, PLTP’nin lipoproteinler arasındaki fosfolipid transferine aracılık etmedeki kritik işlevini vurgular; böylece fosfolipidlerin dağılımını ve miktarını doğrudan etkiler, bu da onların büyük LDL partiküllerindeki varlığını etkileyebilir.
Genetik etkiyi daha da açıklayacak olursak, plazma PLTPgenindeki hedeflenmiş bir mutasyonun yüksek yoğunluklu lipoprotein düzeylerini belirgin şekilde azalttığı gözlemlenmiştir.[2] HDL metabolizması, LDL yeniden şekillenmesi ve lipid değişimi ile yakından iç içe olduğundan, böyle bir azalma, LDL’nin fosfolipid bileşimini ve boyutunu dolaylı olarak etkileyebilir. Ek olarak, hepatik lipaz promotor bölgesindeki −514C->T varyantı gibi polimorfizmler, plazma lipid düzeylerindeki varyasyonlarla ilişkilidir.[7] Hepatik lipaz (LIPC), lipoproteinlerdeki trigliseritlerin ve fosfolipidlerin hidrolizinde rol oynayan bir enzimdir; yani genetik varyantlardan kaynaklanan fonksiyonel değişiklikler, büyük LDL’deki fosfolipidler dahil olmak üzere lipoprotein yapısını ve lipid içeriğini değiştirebilir.
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri”Çevresel faktörler, özellikle beslenme alışkanlıkları, plazma lipid profilleri ve dolayısıyla LDL partiküllerinin fosfolipid içeriği üzerinde önemli bir etki gösterir. Beslenme tercihleri, lipoproteinlerin sentezini, katabolizmasını ve yeniden şekillenmesini modüle edebilir. Örneğin, diyet balık yağlarının alımının hipertrigliseridemili hastalarda plazma lipidlerini, lipoproteinleri ve apoproteinleri azalttığı gösterilmiştir.[8]Bu, belirli diyet müdahalelerinin genel lipid ortamını olumlu yönde nasıl değiştirebildiğini ve bunun da dolaşımdaki lipoproteinlerin bileşiminde, büyük LDL ile ilişkili fosfolipidlerde potansiyel bir azalma da dahil olmak üzere, değişikliklere yol açtığını göstermektedir.
Dislipidemide Genetik ve Çevrenin Karmaşık Etkileşimi
Section titled “Dislipidemide Genetik ve Çevrenin Karmaşık Etkileşimi”Büyük LDL içindeki fosfolipidlerin tezahürü, yalnızca genetik veya çevre tarafından belirlenmez; aksine bu faktörler arasındaki karmaşık bir etkileşimden kaynaklanır. Örneğin PLTP veya LIPC aktivitesini etkileyenler gibi genetik yatkınlıklar, bir bireyin temel metabolik duyarlılığını belirler.[1]Ancak, beslenme gibi çevresel faktörler bu genetik eğilimleri önemli ölçüde değiştirebilir. Örneğin, değişmiş fosfolipid metabolizmasına genetik yatkınlığı olan bir birey, uygun olmayan bir beslenme nedeniyle büyük LDL’de fosfolipid birikiminde bir kötüleşme yaşayabilir ya da tam tersine, faydalı bir diyetle iyileşme gösterebilir. Bu etkileşim, büyük LDL’de fosfolipidlerin varlığı da dahil olmak üzere genel lipid profilinin, eksojen yaşam tarzı ve beslenme etkileşimleriyle sürekli etkileşim içinde olan doğal genetik yolların dinamik bir sonucu olduğu anlamına gelir.
Fosfolipitler, Lipoproteinler ve Dolaşım Taşıması
Section titled “Fosfolipitler, Lipoproteinler ve Dolaşım Taşıması”Fosfolipitler, kolesterol ve trigliserit gibi yağların kan dolaşımı boyunca taşınması için hayati öneme sahip olan lipoproteinlerin yapısal omurgasını oluşturan temel lipid molekülleridir. Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) dahil bu küresel partiküller, trigliseritler ve kolesterol esterlerinden oluşan hidrofobik bir çekirdekten ve fosfolipitler ile apolipoproteinlerden oluşan hidrofilik bir yüzeyle çevrilidir. Bu partiküllerin fosfolipit içeriği ve bileşimi, boyutlarını, yoğunluklarını ve fonksiyonel özelliklerini belirleyen kritik faktörlerdir ve ‘büyük LDL’ gibi LDL partiküllerinin boyut dağılımını doğrudan etkilemektedir.[2]Lipoprotein yeniden şekillenmesi ve fosfolipit değişiminde önemli bir oyuncu, farklı lipoprotein sınıfları arasında fosfolipitlerin hareketini kolaylaştıran bir enzim olan fosfolipit transfer proteini (PLTP)‘dir. PLTP’nin aktivitesi, HDL dahil olmak üzere çeşitli lipoprotein fraksiyonlarındaki fosfolipit seviyelerini önemli ölçüde etkiler. Örneğin, farelerde insanPLTP’sinin artan ekspresyonu, HDL’nin ana protein bileşeni olan daha yüksek fosfolipit ve apolipoprotein AI (APOA1) seviyelerine yol açarken, PLTP geninin hedeflenen mutasyonu ise HDL seviyelerini belirgin şekilde azaltır.[2] Bu durum, PLTP’nin dolaşımdaki lipoproteinlerin dinamik dengesini ve yapısal bütünlüğünü korumadaki merkezi rolünü ve bu yolla LDL partiküllerinin fosfolipit içeriğini ve boyutunu dolaylı olarak etkilediğini göstermektedir.
Lipid Metabolizmasının Enzimatik Düzenlenmesi
Section titled “Lipid Metabolizmasının Enzimatik Düzenlenmesi”Büyük LDL’daki fosfolipidler dahil olmak üzere plazma lipidlerinin karmaşık dengesi, başlıca karaciğer gibi metabolik organlarda aktif olan bir enzim ve reseptör ağı tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. Hepatik lipaz (LIPC), başlıca karaciğerde eksprese edilen ve çeşitli lipoproteinler içindeki fosfolipidleri ve trigliseritleri hidrolize eden böylesine kritik bir enzimdir. Bu enzimatik aktivite, lipoproteinlerin olgunlaşması ve yeniden şekillenmesi için çok önemlidir; daha büyük, trigliserit açısından zengin partiküllerin daha küçük, daha yoğun olanlara dönüşümünü etkiler ve potansiyel olarak LDL alt sınıflarının fosfolipid bileşimini etkileyebilir.[7] Bu enzimleri kodlayan genlerdeki varyasyonlar, aktivitelerini ve sonuç olarak genel lipid profilini önemli ölçüde değiştirebilir. Örneğin, LIPC geninin promotör bölgesindeki -514C->T varyantı gibi spesifik polimorfizmlerin plazma lipid seviyelerini etkilediği gösterilmiştir; bu durum, sistemik lipid homeostazını etkileyen enzim düzenlemesindeki genetik bir bileşeni vurgulamaktadır.[7]Bu tür düzenleyici mekanizmalar, enzim fonksiyonundaki küçük değişikliklerin, LDL’nin fosfolipid içeriği ve boyutu dahil olmak üzere lipoprotein parametrelerinde ölçülebilir değişikliklere nasıl yol açabileceğinin altını çizmektedir.
Lipid Profillerinin Genetik Belirleyicileri
Section titled “Lipid Profillerinin Genetik Belirleyicileri”Büyük LDL’deki fosfolipid seviyeleri, diğer lipid özellikleri ile birlikte, genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden etkilenir ve genellikle poligenik dislipidemiye katkıda bulunan birden fazla geni içerir. Lipid metabolizmasında rol oynayan anahtar genlerdeki genetik varyasyonlar, kritik proteinlerin, enzimlerin ve apolipoproteinlerin ifade seviyelerini veya fonksiyonel verimliliğini belirleyebilir. Örneğin, _PLTP_ ve _APOA1_’i kodlayan genlerin fosfolipid ve HDL seviyelerini etkilediği bilinmektedir; transgenik hayvan modelleri, bu genlerin ekspresyonu ile dolaşımdaki lipid profilleri arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu göstermektedir.[1] Doğrudan yapısal bileşenler ve transfer proteinlerinin ötesinde, düzenleyici elementler ve epigenetik modifikasyonlar da gen ekspresyonunu hassas bir şekilde ayarlayarak lipoproteinlerin sentezini ve katabolizmasını etkileyebilir. Çok sayıda lokusa yayılmış yaygın genetik varyantlar, çeşitli lipid bileşenlerinin dengesini etkileyerek dislipideminin genel poligenik yapısına katkıda bulunur. Bu genetik temeller, belirli fosfolipid konsantrasyonları ve LDL partikül boyutlarının dağılımı dahil olmak üzere, bir bireyin belirli lipid fenotiplerine yatkınlığını tanımlar.[1]
Patofizyolojik İlişki ve Homeostatik Bozulmalar
Section titled “Patofizyolojik İlişki ve Homeostatik Bozulmalar”Büyük LDL parçacıkları içindeki fosfolipidlerin bileşimindeki ve miktarındaki değişiklikler, altta yatan patofizyolojik süreçlerin, özellikle de dislipidemi ve kardiyovasküler hastalık riskiyle ilişkili olanların bir göstergesi olabilir. Kandaki lipitlerin anormal seviyeleriyle karakterize edilen dislipidemi, genellikle lipoprotein alt sınıflarının dağılımı ve bileşimindeki değişiklikleri içerir. Örneğin, yüksek trigliserid seviyeleriyle belirgin hipertrigliseridemi gibi durumlar, lipoproteinlerin fosfolipid ve trigliserid içeriğindeki değişikliklerle ilişkili olabilir, bu da onların genel yapısını ve metabolik kaderini etkiler.[8]Vücut, lipit homeostazını sürdürmek için çeşitli kompanzatuvar tepkiler kullanır, ancak kronik bozulmalar hastalığa yol açabilir. Omega-3 yağ asitleri açısından zengin balık yağlarının tüketimi gibi diyet müdahaleleri, hipertrigliseridemiye sahip bireylerde plazma lipitlerini, lipoproteinleri ve apoproteinleri önemli ölçüde azaltabilir; bu da dış faktörlerin metabolik denge ve lipoprotein bileşimi üzerindeki etkisini göstermektedir.[8]Bu daha geniş bağlamda büyük LDL’deki fosfolipidlerin rolünü anlamak, hastalık mekanizmalarını aydınlatmak ve sağlıklı lipit profillerini restore etme stratejileri geliştirmek için kritik öneme sahiptir.
Fosfolipid Biyosentezi ve Yeniden Şekillenmesi
Section titled “Fosfolipid Biyosentezi ve Yeniden Şekillenmesi”Fosfolipid sentezi ve modifikasyonunun karmaşık süreci, düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL) dahil olmak üzere, dolaşımdaki lipoproteinler içindeki bileşimlerini önemli ölçüde etkiler. Örneğin, Fosfatidiletanolaminler, şiddetli şekilde etkilenen metabolitler olarak tanımlanmış olup, daha geniş kolesterol yolunda anahtar bir role sahip olduklarını düşündürmektedir.[4] FADS1 FADS2 gen kümesi içindeki genetik varyantlar, fosfolipidlerin yağ asidi bileşimini belirlemede merkezi bir role sahiptir; özellikle fosfatidilkolin sentezi için kritik olan linoleik asit gibi esansiyel yağ asitlerinden uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin üretiminde anahtar konumdadır.[4]Bu desatüraz enzimleri, fosfolipidlerin yağ asidi profilini düzenleyerek, membran akışkanlığını ve potansiyel olarak lipoprotein partiküllerinin yapısal bütünlüğünü ve işlevini etkiler.
FADS1 lokusu tarafından etkilenen yağ asidi delta-5 desatüraz reaksiyonlarının verimliliği, fosfolipidler içindeki arakidonik asit ve diğer çoklu doymamış yağ asitlerinin konsantrasyonlarını doğrudan modifiye eder.[4]Bu metabolik akı kontrolü, çeşitli yağ açil zincirlerinin fosfolipid moleküllerine kesin bir şekilde katılmasını sağlayarak, biyofiziksel özelliklerini ve yeni oluşan lipoprotein partiküllerindeki apolipoproteinlerle etkileşimlerini etkiler. Bu biyosentetik yollardaki düzensizlik, genellikle yaygın genetik varyantlar tarafından yönlendirilen, genel fosfolipid manzarasını değiştirebilir, böylece LDL ve diğer lipoproteinlerin kararlılığını ve işlevselliğini potansiyel olarak etkileyebilir.[9]
Lipoprotein Metabolizması ve Fosfolipit Dinamiği
Section titled “Lipoprotein Metabolizması ve Fosfolipit Dinamiği”Fosfolipidler, lipoproteinlerin temel yapısal bileşenleridir ve çeşitli enzimler ve reseptörlerle dinamik etkileşimleri, bu partiküllerin birleşimini, yeniden şekillenmesini ve katabolizmasını belirler. Hepatik lipaz (LIPC), dolaşımdaki lipoproteinler üzerindeki fosfolipit ve trigliserit hidrolizinde kritik bir rol oynar.[6] Promoter varyantları gibi LIPCaktivitesini etkileyen genetik polimorfizmler, değişmiş hepatik lipaz aktivitesi ve sonuç olarak daha yüksek yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir ve ayrıca fosfatidiletanolaminler dahil olmak üzere fosfolipitlere karşı substrat özgüllüğünü de etkileyebilir.[4]Benzer şekilde, lipoprotein lipaz (LPL), trigliseritten zengin lipoproteinlerdeki trigliseritleri hidrolize eder; bu, onların katabolizması için kritik bir süreçtir ve işlevi yardımcı proteinler tarafından modüle edilir.[6]Diğer düzenleyici katmanlar arasında, lipoprotein lipazı engelleyerek güçlü bir şekilde hiperlipidemiye neden olabilen, böylece lipit ve fosfolipit döngüsünü etkileyen bir lipaz aktivite inhibitörü olanANGPTL3 bulunur.[6] Fosfolipit transfer proteini (PLTP), fosfolipitlerin lipoproteinler arasında transferini kolaylaştırır, HDL yeniden şekillenmesinde önemli bir rol oynar ve ekspresyon seviyeleri HDL kolesterol ve trigliserit konsantrasyonlarını etkiler.[1]Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR), LDL klirensinin merkezindedir ve yıkımı, LDLR seviyeleri üzerinde post-transkripsiyonel kontrol uygulayan ve böylece dolaşımdaki LDL kolesterol konsantrasyonlarını kritik bir şekilde düzenleyen proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) tarafından hızlandırılır.[10] Bu karmaşık protein-lipit etkileşimleri ve enzimatik aktiviteler, lipoproteinler içindeki fosfolipit ortamını ve dolayısıyla metabolik kaderlerini toplu olarak belirler.
Lipit Homeostazının Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Kontrolü
Section titled “Lipit Homeostazının Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Kontrolü”Fosfolipit ve lipoprotein metabolizmasının düzenlenmesi, anahtar proteinlerin transkripsiyonel kontrolüne ve çeşitli post-translasyonel modifikasyonlarına kadar uzanır. Transkripsiyon faktörüMLXIPL (ChREBP olarak da bilinir), trigliserit sentezini aktive etmedeki rolüyle tanınır ve böylece fosfolipit üretimi için yağ asitlerinin mevcudiyetini ve bunların lipoproteinlere daha sonra entegrasyonunu etkiler.[1] Bu transkripsiyonel düzenleme, metabolik taleplere koordineli bir yanıt sağlayarak, lipitlerin biyosentetik yollar aracılığıyla genel akışını yönetir. Dahası, kolesterol biyosentezinde rol oynayan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) gibi diğer anahtar enzimler, genetik varyantlardan etkilenen alternatif ekleme dahil olmak üzere karmaşık düzenlemelere tabidir, böylece mevalonat yolunu ve lipoprotein montajı için kolesterol mevcudiyetini etkiler.[11] Glikozilasyon gibi post-translasyonel modifikasyonlar da lipit metabolizmasında önemli bir düzenleyici rol oynar. Örneğin, GALNT2, O-bağlı glikozilasyondan sorumlu bir enzimi kodlar; bu enzim, HDL kolesterol ve trigliserit metabolizmasında rol oynayan çok sayıda proteini modifiye ederek, potansiyel olarak onların aktivitelerini, stabilitelerini veya lipitler ve reseptörlerle etkileşimlerini değiştirebilir.[1] Dahası, PCSK9 tarafından LDLR’nin yıkımı, LDL kolesterol seviyelerini doğrudan etkileyen kritik bir post-translasyonel düzenleyici mekanizmayı temsil eder; bu da protein modifiye eden enzimlerin dolaşımdaki lipit profilleri ve genel lipit homeostazı üzerinde nasıl derin etkiler gösterebileceğini vurgular.[10] Lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) enzimi de lipit metabolizmasında, özellikle HDL içindeki kolesterol esterifikasyonunda iyi bilinen bir role sahiptir; genetik varyantlar bu enzimin işlevini ve dolayısıyla lipit konsantrasyonlarını etkiler.[6]
Genetik Mimari ve Sistem Düzeyinde Lipid Disregülasyonu
Section titled “Genetik Mimari ve Sistem Düzeyinde Lipid Disregülasyonu”Genetik içgörülerin metabolik profilleme ile entegrasyonu, çok sayıda lokustaki yaygın varyantların poligenik dislipidemiye nasıl katkıda bulunduğunu ve genetik varyasyonu kompleks hastalıklara bağlayan ara fenotipler olarak hizmet veren fosfolipid profillerini nasıl etkilediğini ortaya koymaktadır. rs4775041 polimorfizminin fosfolipidler ve kan kolesterol seviyeleri ile ilişkileri, tip 2 diyabet, bipolar bozukluk ve romatoid artrit gibi durumlarla nedensel bir ilişkiyi düşündürmekte, fosfolipid metabolizmasının sistemik etkisini vurgulamaktadır.[4]Bu yol etkileşimi ve ağ etkileşimi, lipid metabolizmasının fosfolipid bileşimi gibi tek bir yönündeki genetik bozuklukların, sistem boyunca yayılarak birden fazla lipid özelliğini ve hastalık risklerini nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.
Belirli genetik lokuslar, APOE, APOB, APOA5gibi apolipoproteinler ile çeşitli lipazlar ve reseptörler dahil olmak üzere lipoprotein oluşumu, aktivitesi ve döngüsünün tüm evrelerinde yer alan genleri kapsamaktadır.[5]Bu varyantların birleşik etkisi, popülasyonlardaki lipid varyasyonunun sadece küçük bir kısmını açıklasa da, kompleks lipid fenotiplerinin ortaya çıkan özelliklerine katkıda bulunmaktadır. Gen ekspresyonundan protein fonksiyonuna ve bunların sistemik etkileşimlerine kadar bu karmaşık düzenleyici mekanizmaları anlamak, dislipideminin ve ilişkili kardiyovasküler hastalık risklerinin yönetimi için potansiyel terapötik hedefler sunmaktadır.[5] Sağlanan araştırma bağlamı, büyük LDL’deki fosfolipidlerin klinik önemi hakkında belirli bilgiler içermediğinden bu bölüm oluşturulamamaktadır.
References
Section titled “References”[1] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet. 2008.
[2] Jiang, X. C., et al. “Increased prebeta-high density lipoprotein, apolipoprotein AI, and phospholipid in mice expressing the human phospholipid transfer protein and human apolipoprotein AI transgenes.”Journal of Clinical Investigation, vol. 98, no. 11, 1996, pp. 2373-2380.
[3] Sabatti, C, et al. “Genome-Wide Association Analysis of Metabolic Traits in a Birth Cohort from a Founder Population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1385-1392.
[4] Gieger C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[5] Aulchenko YS. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 143–148.
[6] Willer CJ. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 161–169.
[7] Isaacs, A., et al. “The - 514C->T hepatic lipase promoter region polymorphism and plasma lipids: a meta-analysis.” J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 89, no. 8, 2004, pp. 3858–3863.
[8] Phillipson, B. E., et al. “Reduction of plasma lipids, lipoproteins, and apoproteins by dietary fish oils in patients with hypertriglyceridemia.” New England Journal of Medicine, vol. 312, no. 19, 1985, pp. 1210-1216.
[9] Malerba G. et al. “SNPs of the FADS Gene Cluster are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a Cohort of Patients with Cardiovascular Disease.”Lipids, vol. 43, no. 3, 2008, pp. 289–299.
[10] Benjannet S. et al. “NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol.”J. Biol. Chem., vol. 279, no. 46, 2004, pp. 48865–48875.
[11] Burkhardt R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2071-2077.