LDL'deki Fosfolipidler
Fosfolipitler, biyolojik zarların temel bileşenleridir ve insan vücudunda lipid taşınması ile metabolizmasında kritik roller oynar. Ara yoğunluklu lipoprotein (IDL), çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerden (VLDL) düşük yoğunluklu lipoproteinlere (LDL) giden metabolik yolakta bir geçiş aşamasını temsil eden bir lipoprotein parçacığı türüdür.[1] Fosfolipitler, IDL’ün yapısı ve işlevi için ayrılmazdır; stabilitesine ve enzimler ve reseptörlerle etkileşimlerine katkıda bulunur. Fosfolipitler ve IDL arasındaki karmaşık ilişkinin anlaşılması, lipid homeostazını ve bunun insan sağlığı üzerindeki etkilerini kavramak için hayati öneme sahiptir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”IDL’deki fosfolipitlerin yapısı karmaşıktır ve yağ asidi yan zincirlerinde farklılık gösterebilir. Örneğin, gliserol kısmı ester (a) veya eter (e) bağları içerebilir, bu da diasik (aa), açil-alkil (ae) veya dialkil (ee) fosfolipitler gibi sınıflandırmalara yol açar. Lipit yan zincir bileşimi, karbon (x) ve çift bağ (y) sayısı ile kısaltılır; örneğin, belirli karbon ve çift bağ sayılarına sahip bir plazmalojen/plazmenojen fosfatidilkolin için “PC ae C33:1” kullanılır.[1] Genetik faktörler, fosfolipit bileşimini ve genel lipit metabolizmasını önemli ölçüde etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), dolaşımdaki lipit seviyeleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır; bunlar arasında IDL gibi lipoproteinler içindeki fosfolipitleri etkileyenler de bulunmaktadır. Örneğin, FADS1 gen kümesindeki varyantlar, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimi, özellikle de uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] FADS1 genotipleri ile fosfatidilkolinler (PC), fosfatidiletanolaminler (PE) ve fosfatidilinozitoller (PI) gibi gliserofosfolipit türleri arasında, plazmalojen/plazmenojen fosfolipitler dahil olmak üzere güçlü ilişkilendirmeler gözlenmiştir.[1] Bu ilişkilendirmeler, yağ asidi delta-5 desatüraz reaksiyonunun verimliliğinde bir değişikliği düşündürmektedir; bu da çeşitli fosfolipit türlerinin seviyelerinde değişikliklere yol açabilir.[1] Fosfolipit bileşimini ve IDL seviyelerini etkileyecek olan lipit metabolizmasında rol oynayan diğer genler arasında ABCA1, APOB, CELSR2, CETP, DOCK7, GALNT2, GCKR, HMGCR, LDLR, LIPC, LIPG, LPL, MLXIPL, NCAN, PCSK9 ve TRIB1 ile birlikte MVK-MMAB, APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 ve APOE-APOC1-APOC4-APOC2 gibi gen kümeleri bulunmaktadır.[2] Örneğin, rs4775041 polimorfizmi fosfatidiletanolaminler ile ilişkilendirilmiş olup tip 2 diyabet ve kan kolesterol seviyeleriyle zayıf ilişkilendirmeleri bulunmaktadır.[1] Ayrıca, LIPC promotör varyantları daha düşük hepatik lipaz aktivitesi ve daha yüksek HDL kolesterolü ile ilişkilidir.[3]Bu da onun IDL’yi etkileyecek olan lipoprotein yeniden şekillenmesindeki rolünü göstermektedir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Anormal serum lipid seviyeleri, kardiyovasküler hastalığın (CVD) iyi bilinen belirleyicileridir.[2]IDL içindeki fosfolipidler, lipoprotein kaskadının bir parçası olarak, genel lipid profiliyle ve dolayısıyla KVH riskiyle doğrudan ilişkilidir. Fosfolipid kompozisyonunu ve IDL metabolizmasını etkileyen genetik varyasyonlar, kalp hastalığı için önemli bir risk faktörü olan dislipidemiye katkıda bulunabilir.[3] Yaygın genetik varyantlar tanımlanmış olsa da, popülasyondaki lipid konsantrasyonlarındaki varyasyonun sadece küçük bir kısmını açıklarlar ve dislipideminin poligenik yapısını vurgularlar.[2]IDL’deki fosfolipidlerin spesifik rollerini ve genetik varyasyonların bu seviyeleri nasıl etkilediğini anlamak, hastalık mekanizmalarına ve potansiyel terapötik hedeflere dair içgörüler sağlayabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıklar, dünya genelinde morbidite ve mortalitenin başlıca nedenleri arasında yer almaya devam etmektedir. IDL’daki fosfolipidler de dahil olmak üzere lipid profillerinin genetik ve metabolik temellerine yönelik araştırmalar, halk sağlığının iyileştirilmesi için hayati öneme sahiptir. Fosfolipid bileşimini ve IDL düzeylerini etkileyen genetik varyantların belirlenmesi, KVH için risk değerlendirmesinin kişiselleştirilmesine yardımcı olabilir. Ayrıca, bu metabolik özellikler, genetik varyasyonlar ile kompleks hastalıklar arasındaki boşluğu dolduran ara fenotipler olarak hizmet edebilir ve daha hedefli önleme ve tedavi stratejilerinin önünü açabilir.[1] Lipid metabolizmasında rol oynayan yeni loküslerin ve genlerin sürekli keşfi, bu yolların karmaşıklığını ve toplum sağlığı üzerindeki önemli etkilerini vurgulamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Araştırma, yanlış pozitifleri en aza indirmek için kritik öneme sahip olan genom çapında anlamlılık için katı istatistiksel eşikler (P < 5 × 10-8) kullanmıştır. Ancak, bu titiz yaklaşım, orta yoğunluklu lipoprotein veya ilişkili lipid özellikleri üzerinde etkisi olan bazı gerçek genetik ilişkilendirmelerin, özellikle daha küçük etki büyüklüğüne sahip olanların, önceden belirlenmiş anlamlılık kriterlerini karşılamamış olabileceği anlamına da gelmektedir.[3] Örneğin, LPA kodlayıcı SNP’si rs3798220 , lipoprotein(a) seviyeleri ile güçlü bir ilişki gösterirken, LDL kolesterol ile olan ilişkisi 3 × 10-7’lik bir P-değerine ulaşmış ve birincil eşiğin altında kalmıştır.[3] Bu tür durumlar, yanlış negatif potansiyelini düşündürmekte ve zayıf sinyalleri kesin olarak doğrulamak için daha büyük kohortlara veya meta-analizlere ihtiyaç duyulabilecek alanları vurgulamaktadır; bu da lipoproteinlerdeki fosfolipid metabolizmasını etkileyen genetik mimarinin tam olarak anlaşılmasını etkilemektedir.
Fenotipik Çözünürlük ve Ölçüm Kapsamı
Section titled “Fenotipik Çözünürlük ve Ölçüm Kapsamı”Çalışma, ara yoğunluklu lipoproteinler dahil olmak üzere çeşitli lipoprotein partikül konsantrasyonlarını veAPOA-I ile APOC-III gibi bazı apolipoproteinleri titizlikle değerlendirse de, esas olarak bu varlıkların genel konsantrasyonlarına ve seviyelerine odaklanmıştır.[3]Sağlanan bağlam, bu lipoproteinlerin spesifik moleküler bileşimini, özellikle de ara yoğunluklu lipoproteinlerin fosfolipid içeriğini detaylandırmamaktadır. Sonuç olarak, lipoprotein partikül sayılarının genetik belirleyicilerine dair içgörüler sunulsa da, IDL partikülleri içindekifosfolipid oranı veya spesifik fosfolipid türleri üzerindeki doğrudan genetik etkiler yeterince araştırılmamıştır. Bu kısıtlama, genetik varyantların ara yoğunluklu lipoproteinler içinde fosfolipid metabolizmasını ve dağılımını spesifik olarak nasıl modüle ettiğine dair kapsamlı bir anlayışı kısıtlamakta, ayrıntılı bir moleküler dökümden ziyade üst düzey bir bakış açısı sunmaktadır.
Genellenebilirlik ve Hesaba Katılmayan Faktörler
Section titled “Genellenebilirlik ve Hesaba Katılmayan Faktörler”Bulguların genellenebilirliği konusunda önemli bir sınırlama bulunmaktadır, çünkü çalışma kohortlarının kökeni sağlanan bağlamda belirtilmemiştir; bu durum, eğer bu tür kohortlar ağırlıklı olarak kullanıldıysa, sonuçları Avrupa kökenli popülasyonlara doğru yanlı hale getirebilir. Ayrıca, çalışma, lipid metabolizmasını derinden etkilediği bilinen ve genetik etkileri değiştirebilecek diyet, yaşam tarzı veya diğer dışsal etkiler gibi çevresel faktörleri açıkça hesaba katmamaktadır. Gözlemlenen genetik ilişkiler, lipid özelliklerindeki kalıtsal varyasyonun yalnızca bir kısmını temsil etmektedir; bu da, “eksik kalıtımın” önemli bir bölümünün nadir varyantların, karmaşık gen-gen etkileşimlerinin veya ölçülmemiş gen-çevre etkileşimlerinin etkisi nedeniyle henüz keşfedilmeyi beklediğini göstermektedir. Bu ölçülmemiş karıştırıcı faktörleri ele almak ve farklı popülasyonları incelemek, lipid özelliklerinin ve ara yoğunluklu lipoproteinlerdeki fosfolipidlerin poligenik temelini daha eksiksiz anlamak için çok önemli olacaktır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”PCSK9(Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin tip 9), düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünün (LDLR) bozunmasını kontrol ederek kolesterol seviyelerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. rs11591147 , rs11206517 ve rs472495 gibi varyantlar, _PCSK9_ aktivitesini etkileyerek karaciğer hücre yüzeyindeki LDLR proteinlerinin sayısını değiştirebilir. Artan _PCSK9_ aktivitesi, daha az LDLR’ye, daha yüksek düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyelerine yol açar veLDLRaynı zamanda IDL partiküllerine bağlandığı için, orta yoğunluklu lipoprotein (IDL) ve fosfolipid içeriğinin temizlenmesini etkileyebilir._PCSK9_’daki genetik varyasyonlar, daha düşük frekanslı olanlar bile, dolaşımdaki LDL kolesterol konsantrasyonları üzerinde kayda değer bir etkiye sahip olabilir.[3] Bu varyasyonlar, _PCSK9_’u hiperkolesterolemiyi anlama ve tedavi etmede önemli bir hedef olarak öne çıkarmakta, IDL partikül metabolizması ve fosfolipid kompozisyonları ile ilgili yolları etkilemektedir.[3] _SMARCA4_ ve _LDLR_ yakınındaki intergenik bölge, _LDLR_ ekspresyonunun düzenlenmesinde rol oynayan rs73015024 ve rs12151108 gibi varyantları içerir. LDLR, LDL ve IDL dahil olmak üzere kolesterolden zengin lipoproteinlerin kan dolaşımından uzaklaştırılması için hayati öneme sahiptir; bozulmuş LDLRfonksiyonu, IDL birikimine yol açabilir ve fosfolipid içeriğini değiştirerek kardiyovasküler hastalık riskine katkıda bulunabilir. Benzer şekilde,_HMGCR_ yakınındaki rs12916 gibi varyantlar önemlidir, çünkü _HMGCR_(3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA redüktaz) kolesterol sentezinde hız kısıtlayıcı enzimdir. Bu yoldaki genetik değişiklikler, lipoprotein oluşumu için mevcut genel kolesterolü değiştirebilir ve karaciğerin IDL partiküllerini temizlemesini etkileyebilir.[3] _CERT1_ (CERamide Transfer Protein 1), rs12916 ile de ilişkili olup, hücre içi lipid transferini etkileyerek hücresel lipid kompozisyonunu potansiyel olarak değiştirebilir ve dolaylı olarak lipoprotein metabolizmasını etkileyebilir.[3] _APOB_ - _TDRD15_ bölgesi içindeki varyantlar, özellikle rs548145 ve rs562338 , IDL metabolizması ile son derece ilişkilidir. _APOB_(Apolipoprotein B), hem LDL hem de IDL partiküllerinin birincil yapısal proteinidir, oluşumları için hayati öneme sahiptir veLDLR bağlanması için ligand görevi görür. _APOB_’u etkileyen varyasyonlar, bu lipoproteinlerin yapısını veya fonksiyonunu değiştirebilir, reseptör tanıma ve temizlenmesini bozarak, dolayısıyla IDL yarı ömrünü ve fosfolipid kompozisyonunu etkileyebilir. _TDRD15_ (Tudor Domain Containing 15)‘in, lipid metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilecek düzenleyici yollarda yer aldığı düşünülmektedir.[3] _APOB_üzerindeki genetik etkiler, karaciğerin çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL), IDL ve LDL partiküllerini üretme ve işleme kapasitesini doğrudan etkiler.[3] _ALDH1A2_, _LIPC_, _BCAM_, _CELSR2_, _PSRC1_ ve _TOMM40_ gibi diğer genler de lipid profillerinin düzenlenmesinde çeşitli roller oynar. _ALDH1A2_ (Aldehit Dehidrogenaz 1 Aile Üyesi A2) varyantları rs261290 ve rs261291 , rs633695 (aynı zamanda _LIPC_ yakınında) ile birlikte, aldehit metabolizmasını etkileyebilir, bu da hücresel lipid işlenmesini ve potansiyel olarak lipid peroksidasyonunu dolaylı olarak etkileyebilir. _LIPC_ (Lipaz C, Hepatik Tip), IDL dahil olmak üzere çeşitli lipoproteinlerdeki trigliseritleri ve fosfolipidleri hidrolize etmek için kritik öneme sahiptir, böylece bunların LDL’ye dönüşümünü ve ardından karaciğer tarafından alınmasını kolaylaştırır. rs633695 gibi varyantlar, _LIPC_ aktivitesini değiştirerek IDL partiküllerinin yeniden modellenmesini ve fosfolipid içeriğini etkileyebilir.[3] rs646776 gibi varyantları ve _CELSR2_ varyantı rs12740374 ’ü kapsayan _CELSR2_ - _PSRC1_ intergenik bölgesi, kolesterol seviyelerini ve potansiyel olarak IDL metabolizmasını hala araştırılan mekanizmalar aracılığıyla etkileyen köklü bir lokustur. _BCAM_ (Bazal Hücre Adezyon Molekülü) varyantı rs118147862 ve _TOMM40_ (Dış Mitokondriyal Membran Translokazı 40) varyantı rs1160983 da lipid özellikleriyle ilişkilidir; _TOMM40_, _APOE_ve mitokondriyal fonksiyonla bağlantıları olup, lipoprotein kompozisyonunu etkileyen şekillerde lipid işlenmesini ve enerji metabolizmasını potansiyel olarak etkileyebilir.[3]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Lipoprotein ve Trigliserit Metabolizmasının Orkestrasyonu
Section titled “Lipoprotein ve Trigliserit Metabolizmasının Orkestrasyonu”İnsan vücudu, enerji temini ve hücresel işlev için kritik öneme sahip bir süreç olan lipitlerin taşınmasını ve depolanmasını titizlikle yönetir. Bu sistemin merkezinde, trigliseritler ve kolesterol dahil olmak üzere yağları kan dolaşımı yoluyla taşıyan kompleks parçacıklar olan lipoproteinler bulunur. Bu lipoproteinlerin oluşumlarını, aktivitelerini ve nihai dönüşümlerini kapsayan tüm yaşam döngüsü, çeşitli genetik faktörler tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.[4] Bu düzenlemenin anahtarı, lipoproteinlerin içine yerleşmiş, montajlarını kolaylaştıran, enzimlerle etkileşime giren ve hücresel reseptörler için ligand görevi gören yapısal proteinler olan apolipoproteinlerdir. Örneğin, APOE, APOB ve APOA5 gibi genler, bu süreçler için temel olan ve çeşitli lipitlerin dolaşımdaki konsantrasyonlarını doğrudan etkileyen belirli apolipoproteinleri kodlar.[4] Bu nedenle, apolipoprotein işlevinin hassas dengesindeki bozulmalar, sistemik lipit homeostazı için geniş kapsamlı sonuçlara sahip olabilir.
Lipid Sentezi ve Hücresel İşlenmesinin Düzenlenmesi
Section titled “Lipid Sentezi ve Hücresel İşlenmesinin Düzenlenmesi”Lipid konsantrasyonlarının karmaşık dengesi, aynı zamanda sentezlerinin ve hücresel alım yollarının hassas kontrolüne bağlıdır. Birçok gen, lipid moleküllerini oluşturmak ve hareket ettirmek için hayati öneme sahip enzimleri ve taşıyıcıları kodlayarak bu süreçlere katkıda bulunur. Örneğin, MLXIPL, trigliserit sentezini aktive etmede rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür ve bu sayede vücudun yağ depolama kapasitesini doğrudan etkiler.[4] Benzer şekilde, MVK, hücreler içinde kolesterol üreten çok adımlı bir yolak olan kolesterol biyosentezi için temel bir enzimi kodlar.[4] Sentezin ötesinde, kolesterol hareketi, hücrelerden kolesterol çıkışını kolaylaştıran ABCA1 ve farklı lipoproteinler arasında kolesterol esterlerinin transferine aracılık eden CETP gibi taşıyıcılar tarafından yönetilir.[4] Lipoproteinlerin hücresel alımı, kolesterol açısından zengin partikülleri bağlayan ve içselleştiren LDLR ve LPL için potansiyel bir endositik reseptör olan SORT1 gibi spesifik reseptörler tarafından aracılık edilir ve lipoproteinlerin dolaşımdan nasıl temizlendiğini etkiler.[4]
Enzimatik Lipid Yıkımı ve Reseptör Etkileşimlerinin Modülasyonu
Section titled “Enzimatik Lipid Yıkımı ve Reseptör Etkileşimlerinin Modülasyonu”Lipidlerin etkin uzaklaştırılması ve yıkımı, sağlıklı lipid seviyelerini korumak için sentezleri ve taşınmaları kadar önemlidir. LPL, LIPC ve LIPG dahil olmak üzere lipazlar olarak bilinen bir enzim ailesi, lipoproteinler içindeki trigliseritleri hidrolize ederek enerji veya depolama için yağ asitlerini serbest bırakmada merkezi bir rol oynar.[4] Bu lipazların aktivitesi, lipaz fonksiyonunu azaltan ve böylece dolaşımdaki trigliserit seviyelerini artırabilen ANGPTL3 gibi inhibitör proteinler tarafından ince ayar yapılabilir.[4] Ayrıca, vücut kolesterol yıkımını da yönetir; bu süreç, kolesterolün parçalanmasına katkıda bulunan MMAB gibi proteinleri içerir.[4]Lipoprotein bağlanması ve hücresel alım için kritik olan reseptör fonksiyonu, şeker moleküllerini proteinlere bağlamada ve potansiyel olarak lipoprotein reseptörlerinin özelliklerini değiştirmede rol oynayanB4GALT4, B3GALT4 ve GALNT2 gibi glikosiltransferazlar tarafından da modüle edilebilir.[4]
Sistemik Lipid Homeostazına Genetik Katkılar
Section titled “Sistemik Lipid Homeostazına Genetik Katkılar”Bu moleküler ve hücresel mekanizmaların etkileşimi, bireyin lipid konsantrasyonlarını topluca belirler ve bu da koroner arter hastalığı gibi durumların riskini önemli ölçüde etkiler. Çalışmalar, lipoprotein ve trigliserit metabolizmasının tüm döngüsünü etkileyen varyantlara sahip çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.[4] Tanımlanan birçok genin apolipoproteinler, enzimler, taşıyıcılar veya reseptörler olarak belirgin rolleri olsa da, TRIB1 yakınındaki ve NCAN çevresindeki bölgedeki gibi diğer lokusların şu anda belirgin fonksiyonel adayları bulunmamaktadır.[4] Bu tanımlanmamış genetik katkılar, lipid regülasyonunun karmaşık ve poligenik yapısını vurgulamakta ve popülasyondaki lipid konsantrasyonlarındaki varyasyonun önemli bir kısmının daha fazla araştırma ile açıklanmayı beklediğini düşündürmektedir.[4]
Metabolik Yolaklar ve Fosfolipid Biyosentezi
Section titled “Metabolik Yolaklar ve Fosfolipid Biyosentezi”Fosfolipidlerin karmaşık sentezi ve yıkımı, hücresel ve sistemik lipid homeostazının sürdürülmesinde merkezi öneme sahiptir. FADS1 tarafından kodlanan yağ asidi desatüraz enzimi, esansiyel yağ asitlerinin uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerine, örneğin eikosatrienoil-CoA (C20:3)‘nın araşidonil-CoA (C20:4)‘ya dönüşümü gibi süreçlerde kritik bir rol oynar.[1] Bu metabolik adım, fosfatidilkolin (PC), fosfatidiletanolamin (PE) ve fosfatidilinozitol (PI) dahil olmak üzere çeşitli gliserofosfolipidlerin bileşimini, sentezleri için belirli yağ asil zincirlerinin mevcudiyetini belirleyerek doğrudan etkiler.[1] Benzer şekilde, MLXIPL geni, glikolitik son ürünleri lipogenez ve enerji depolamaya yönlendiren enzimlerin transkripsiyonel regülasyonunu koordine eder ve böylece sonunda fosfolipidleri oluşturan lipid bileşenlerinin de novo sentezini kontrol eder.[5] Bu yolaklar, HMGCR gibi enzimler tarafından düzenlenen, kolesterol sentezi için hayati öneme sahip olan ve böylece fosfolipidlerin bulunduğu daha geniş lipid ortamını etkileyen mevalonat yoluyla örneklendiği gibi, temel lipid metabolizmasıyla daha da iç içe geçmiştir.[6]
Lipoprotein Yeniden Şekillenmesi ve Fosfolipit Katabolizması
Section titled “Lipoprotein Yeniden Şekillenmesi ve Fosfolipit Katabolizması”IDL dahil olmak üzere lipoproteinlerin dinamik yeniden şekillenmesi, fosfolipit içeriklerini modüle eden belirli enzimleri içerir. Lipoprotein lipaz (LPL), lipoproteinler içindeki trigliseritleri hidrolize eder; bu süreç, lipoprotein partikül boyutunu ve bileşimini önemli ölçüde değiştirerek, fosfolipit-kolesterol oranını ve fosfolipit transferini dolaylı olarak etkiler.[2] LIPCtarafından kodlanan hepatik lipaz C, lipoprotein yüzeylerindeki fosfolipitleri ve trigliseritleri doğrudan hidrolize eder, böylece onların katabolizmasını ve farklı lipoprotein sınıflarının birbirine dönüşümünü etkiler.[2] LIPC’nin substrat özgüllüğünü veya aktivitesini etkileyen genetik varyasyonlar, bu nedenle lipoproteinler içindeki fosfolipit metabolizmasının verimliliğini etkileyebilir.[1] Apolipoprotein CIII (APOCIII) gibi apolipoproteinler, lipoprotein yapısı ve işlevi için ayrılmaz bir parçadır; çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partikülleri üzerindeki artmışAPOCIII ve azalmış APOE, azalmış VLDL fraksiyonel katabolik oranları ile ilişkilidir, hipertrigliseridemiye yol açarak ve dolaşımdaki lipoproteinlerin genel fosfolipit ortamını etkiler.[7]
Lipid Homeostazının Genetik ve Transkripsiyonel Düzenlemesi
Section titled “Lipid Homeostazının Genetik ve Transkripsiyonel Düzenlemesi”Genetik varyasyonlar, fosfolipid seviyelerini ve kompozisyonunu yöneten yolların düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Örneğin, FADS1genindeki bir polimorfizm, delta-5 desatüraz reaksiyonunun verimliliğini azaltabilir, belirli çoklu doymamış yağ asitleri arasındaki dengeyi değiştirerek ve sonuç olarak çeşitli gliserofosfolipid konsantrasyonlarını değiştirir.[1] MLXIPL geni, lipid sentezinde yer alan enzimlerin ekspresyonunu koordine eden bir transkripsiyonel regülatör olarak görev yapar ve rs3812316 gibi genetik varyantları, plazma trigliserit seviyeleriyle doğrudan ilişkilendirilmiştir; bu durum, genin lipid akışı ve nihayetinde fosfolipid öncül mevcudiyeti üzerindeki kontrolünü vurgulamaktadır.[5] Transkripsiyonel kontrolün ötesinde, HMGCR ekzon13’ün alternatif splicing’i gibi post-translasyonel düzenleyici mekanizmalar da enzim fonksiyonunu ve aşağı akış lipid yollarını etkileyebilir.[8] Tim4’ün bir fosfatidilserin reseptörü olarak tanımlanması, spesifik fosfolipidlerin hücresel tanımaya ve düzenleyici tepkilere aracılık edebileceği bir sinyal yolunu işaret etmektedir.[9]
Birbirine Bağlılık ve Sistem Düzeyinde Entegrasyon
Section titled “Birbirine Bağlılık ve Sistem Düzeyinde Entegrasyon”Fosfolipidlerin düzenlenmesi, bir bileşendeki değişikliklerin geniş sistemik etkilere sahip olabileceği, yüksek düzeyde entegre bir yolak ağı içerir. [PC aa C36:4]/[PC aa C36:3] gibi metabolit konsantrasyonlarının oranlarını analiz etmek, FADS1 delta-5 desatürazı gibi belirli enzimatik reaksiyonların verimliliği için güçlü bir gösterge sağlayabilir ve sistem düzeyinde birbirine bağlılığı ortaya çıkarır.[1] Bu metabolik özellikler, genetik farklılıkların fonksiyonel çıktısını yansıtarak genetik varyasyonları kompleks hastalıklara etkili bir şekilde bağlayan ara fenotipler olarak hizmet eder.[1] Tek bir FADS1polimorfizminin fosfatidilkolin, fosfatidiletanolamin ve plazmalojen/plazmenojen fosfolipidler dahil olmak üzere çoklu gliserofosfolipid türleri üzerindeki yaygın etkisi, lipit metabolik ağları içindeki kapsamlı yolak etkileşimini ve ortaya çıkan özellikleri göstermektedir.[1]
Düzensizlik ve Hastalık Üzerine Etkileri
Section titled “Düzensizlik ve Hastalık Üzerine Etkileri”Fosfolipid yollarındaki düzensizlik, çeşitli hastalık durumlarına, özellikle de lipit bozukluklarıyla ilişkili olanlara katkıda bulunabilir.LIPCgenindekiler gibi, fosfolipitlerle ilişkili genetik polimorfizmler, tip 2 diyabet, bipolar bozukluk ve romatoid artrit gibi kompleks durumlarla zayıf bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[1] Bu ilişkiler, fosfolipid metabolizmasındaki değişikliklerin bu hastalıkların patogenezinde rol oynayabileceğini ve etkilerini doğrudan lipit seviyelerinin ötesine taşıdığını düşündürmektedir.[1] Fosfolipid profillerini ve kan kolesterol seviyelerini etkileyen genetik varyantlar, hastalıkla potansiyel bir nedensel ilişkiye işaret ederek, bu yolların terapötik hedefler olarak önemini vurgulamaktadır.[1]Ayrıca, belirli genetik varyantlar ile fosfolipitlerdeki yağ asidi kompozisyonu arasındaki güçlü ilişkiler, dislipidemiye ve kardiyovasküler hastalık riskine yatkınlığı göstermektedir.[10]
Dislipidemi ve Kardiyovasküler Riskteki Rolü
Section titled “Dislipidemi ve Kardiyovasküler Riskteki Rolü”Fosfolipidler, özellikle orta yoğunluklu lipoproteinler (IDL) içinde yer alanlar, lipid metabolizmasının kritik bileşenleridir ve düzensizlikleri kardiyovasküler hastalık (CVD) riskiyle içsel olarak bağlantılıdır. De novo lipogenez yolu tarafından etkilenen plazma fosfolipid yağ asidi konsantrasyonlarındaki değişiklikler, metabolik bozukluklar için değerli biyobelirteçler olarak hizmet edebilir ve bir bireyin dislipidemiye ve bunun uzun vadeli kardiyovasküler sonuçlarına yatkınlığını yansıtabilir.[11] Ayrıca, fosfolipid transfer proteini (PLTP) aktivitesini etkileyenler gibi belirli genetik faktörler, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyeleri de dahil olmak üzere genel lipoprotein profillerini etkiler; bu da IDL’nin yeniden modellenmesini ve koroner kalp hastalığının ilerlemesini akabinde etkiler.[12]Apolipoprotein E (APOE) ve CIII (APOC3) gibi apolipoproteinler arasındaki etkileşimler, HDL metabolizmasını düzenlemede önemli rol oynar ve IDL klirensi ile fosfolipid değişimi için doğrudan çıkarımları ile koroner kalp hastalığı riskine önemli ölçüde katkıda bulunur.[13] Bu karmaşık lipid ve apolipoprotein dinamiklerinin daha iyi anlaşılması, gelişmiş risk sınıflandırmasını kolaylaştırarak, erken terapötik müdahalelerden fayda sağlayabilecek yüksek riskli bireylerin belirlenmesini mümkün kılar. Omega-3 yağ asitleri açısından zengin balık yağlarının dahil edilmesi gibi beslenme stratejileri, hipertrigliseridemili hastalarda plazma lipidlerini, lipoproteinlerini ve apoproteinlerini azaltmada etkinlik göstermiştir ve dislipideminin yönetimi için doğrudan bir klinik uygulamayı vurgulamaktadır.[14]
Genetik Belirleyiciler ve Kişiselleştirilmiş Tıp
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Kişiselleştirilmiş Tıp”Genetik varyantlar, plazma fosfolipid bileşimini ve daha geniş lipoprotein metabolizmasını önemli ölçüde etkiler, böylece kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları için yollar açar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), belirli plazma fosfolipid yağ asitlerinin konsantrasyonlarıyla, özellikle de novo lipogeneze katılanların konsantrasyonlarıyla ilişkili sayısız lokusu başarıyla tanımlamış ve dislipideminin poligenik yapısını aydınlatmıştır.[11] Örneğin, APOE’ın belirli genotipleri, hepatik çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) apoB salgılanmasının anahtar belirleyicileri olarak tanımlanmış ve plazma lipidlerinde önemli değişikliklere yol açarak IDL seviyelerini ve ilişkili fosfolipidleri doğrudan etkileyebilir.[15] Bu genetik bilgiler, hassas risk sınıflandırması için kritik öneme sahiptir ve klinisyenlerin dislipidemiye veya ilgili komplikasyonlara artan yatkınlığı olan bireyleri tanımlamasına ve tedavi seçimini buna göre uyarlamasına olanak tanır. Karaciğer yağ metabolizmasını, trigliserit salgılanmasını ve hepatik lipid damlacığı içeriğini düzenleyen HSD17B13, TM6SF2 ve PNPLA3gibi genlerdeki varyantlar dahil olmak üzere genetik yapıyı anlamak, hastalık ilerlemesi için prognostik modelleri iyileştirebilir. Bu genetik bilgi, bireysel genetik profillere dayalı daha kişiselleştirilmiş bir hasta bakım modeline doğru ilerleyerek, son derece hedefe yönelik tedavi stratejilerini bilgilendirme potansiyeli taşımaktadır.[16]
Hepatik Bozukluklarla İlişkiler
Section titled “Hepatik Bozukluklarla İlişkiler”IDL’deki fosfolipidlerin ve ilgili lipid yollarının metabolizması, başta nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) olmak üzere çeşitli hepatik bozukluklarla yakından ilişkilidir. Anormal lipid metabolizması, “yeni” hepatik yağ tarafındanPPARalpha’nın aktivasyonu ve obezitede karaciğer endoplazmik retikulum stresine yol açan kalsiyum homeostazisindeki bozulmalar dahil olmak üzere, NAFLD’ye katkıda bulunan temel patolojik mekanizmalardır.[17] Örneğin, APOE4 allelinin varlığı, NAFLD tanısı konmuş hastalarda plazma lipidlerinde ve hyaluronik asit içeriğinde önemli değişikliklerle ilişkilidir ve böylece hastalığın klinik seyrini ve şiddetini etkiler.[18] TM6SF2 ve PNPLA3’teki varyantlar gibi hepatik yağ birikimine yatkınlık yaratan genetik faktörler, trigliserit salgılanmasını ve hepatik lipid damlacıklarının içeriğini düzenleyerek karaciğerin fosfolipidleri işleme kapasitesini doğrudan etkiler.[19]Bu derin bağlantı, fosfolipid bileşenleri dahil olmak üzere spesifik lipid profillerinin NAFLD riski ve şiddeti için öngörücü göstergeler olarak hizmet edebileceği tanısal fayda sağlar. Ayrıca, bu ilişkiler dislipidemi ve ilerleyici karaciğer hastalığı arasındaki örtüşen fenotipleri açıklığa kavuşturmaya yardımcı olarak kapsamlı hasta yönetimini mümkün kılar.[20]
References
Section titled “References”[1] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[2] Aulchenko, Y.S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 193-200.
[3] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 41, no. 5, 2009, pp. 562-569.
[4] Willer, Cristen J., et al. “Newly Identified Loci That Influence Lipid Concentrations and Risk of Coronary Artery Disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.
[5] Kooner, J.S., et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-151.
[6] Goldstein, J.L., and Brown, M.S. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, 1990, pp. 425–430.
[7] Aalto-Setala, K., et al. “Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles.”J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889–1900.
[8] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 2004–2010.
[9] Miyanishi, M., et al. “Identification of Tim4 as a phosphatidylserine receptor.” Nature, vol. 450, 2007, pp. 435–439.
[10] Malerba, G., et al. “SNPs of the FADS Gene Cluster are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a Cohort of Patients with Cardiovascular Disease.”Lipids, vol. 43, 2008, pp. 289–299.
[11] Wu JH, et al. “Genome-wide association study identifies novel loci associated with concentrations of four plasma phospholipid fatty acids in the de novo lipogenesis pathway: results from the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) consortium.” Circulation: Cardiovascular Genetics, vol. 6, no. 1, 2013, pp. 118-125.
[12] Jiang XC, et al. “Targeted mutation of plasma phospholipid transfer protein gene markedly reduces high-density lipoprotein levels.” The Journal of Clinical Investigation, vol. 103, no. 7, 1999, pp. 907-914.
[13] Ko C, et al. “Apolipoproteins E and CIII interact to regulate HDL metabolism and coronary heart disease risk.” JCI Insight, vol. 3, no. 4, 2018, e98045.
[14] Phillipson BE, et al. “Reduction of plasma lipids, lipoproteins, and apoproteins by dietary fish oils in patients with hypertriglyceridemia.” New England Journal of Medicine, vol. 312, no. 19, 1985, pp. 1210-1216.
[15] Riches FM, et al. “Apolipoprotein B signal peptide and apolipoprotein E genotypes as determinants of the hepatic secretion of VLDL apoB in obese men.” Journal of Lipid Research, vol. 39, no. 9, 1998, pp. 1752-1758.
[16] Abul-Husn NS, et al. “A Protein-Truncating HSD17B13 Variant and Protection from Chronic Liver Disease.” New England Journal of Medicine, vol. 378, no. 12, 2018, pp. 1096-1106.
[17] Chakravarthy MV, et al. “New” hepatic fat activates PPARα to maintain glucose, lipid, and cholesterol homeostasis.” Cell Metabolism, vol. 1, no. 5, 2005, pp. 309-322.
[18] Stachowska E, et al. “Apolipoprotein E4 allele is associated with substantial changes in the plasma lipids and hyaluronic acid content in patients with nonalcoholic fatty liver disease.” Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 64, no. 6, 2013, pp. 711-717.
[19] Mahdessian H, et al. “TM6SF2 is a regulator of liver fat metabolism influencing triglyceride secretion and hepatic lipid droplet content.” Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 111, no. 24, 2014, pp. 8913-8918.
[20] Chen Y, et al. “Genome-wide association meta-analysis identifies 17 loci associated with nonalcoholic fatty liver disease.” Nature Genetics, vol. 55, no. 10, 2023, pp. 1776-1786.