Peroksizom Proliferatör Aktive Reseptör Alfa

Arka Plan

Peroksizom Proliferatör-Aktive Edilmiş Reseptör Alfa (PPARA), steroid hormon reseptörü süperailesine ait, ligand-aktive bir nükleer reseptördür. Çeşitli metabolik süreçlerde yer alan gen ekspresyonunu düzenlemede kritik bir rol oynayan bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür.PPARA, karaciğer, kalp, böbrek ve iskelet kası gibi metabolik olarak aktif dokularda ağırlıklı olarak ifade edilir.

Biyolojik Temel

PPARA, yağ asitleri ve türevleri tarafından aktive olarak, lipid mevcudiyetinin bir sensörü olarak görev yapar. Aktivasyon üzerine, PPARA, retinoid X reseptörü (RXR) ile bir heterodimer oluşturur ve hedef genlerin promotor bölgelerindeki peroksizom proliferatörü yanıt elemanları (PPRE’ler) olarak bilinen spesifik DNA dizilerine bağlanır. Bu bağlanma, yağ asidi alımı, beta-oksidasyon ve ketogenezden sorumlu olanlar da dahil olmak üzere, temel olarak yağ asidi katabolizmasında rol oynayan genlerin transkripsiyonel aktivasyonuna yol açar. Bu genlerin ekspresyonunu koordine ederek, PPARA, özellikle oruç veya kalori kısıtlaması dönemlerinde, yağların bir enerji kaynağı olarak kullanımını teşvik ederek enerji homeostazının korunmasına yardımcı olur.

Klinik Önemi

PPARA’nın lipid metabolizmasındaki merkezi rolü, onu çeşitli metabolik bozukluklar için tedavilerin geliştirilmesinde önemli bir hedef haline getirmektedir. PPARAsinyalizasyonunun düzensizliği, dislipidemi (anormal lipid düzeyleri), hipertrigliseridemi (yüksek trigliseritler), obezite ve insülin direnci gibi durumlarla ilişkilendirilmektedir. Fibratlar olarak bilinenPPARA’nın farmakolojik aktivatörleri, hipertrigliseridemiyi tedavi etmek ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol düzeylerini yükseltmek amacıyla klinik olarak yaygın bir şekilde kullanılmakta, böylece kardiyovasküler hastalık riskini azaltmaktadır. Devam eden araştırmalar, enflamasyon ve karaciğer hastalıkları da dahil olmak üzere diğer durumlardaki potansiyel rollerini keşfetmeye devam etmektedir.

Sosyal Önem

Metabolik sendrom, tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalıkların küresel yaygınlığı göz önüne alındığında,PPARAaktivitesinin anlaşılması ve modülasyonu önemli bir sosyal öneme sahiptir. Dünya çapında milyonlarca insanı etkileyen bu durumlar, morbidite, mortalite ve sağlık hizmeti yüklerine önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır.PPARA’yı hedefleyen tedavi stratejileri, bu yaygın sağlık sorunlarını yönetmek ve potansiyel olarak önlemek için bir yol sunarak, halk sağlığını ve yaşam kalitesini iyileştirmektedir. PPARAgeni içindeki genetik varyasyonlar da, bireysel yatkınlıkları ve diyet müdahalelerine ile ilaç tedavilerine verilen yanıtları anlamak için araştırma konularıdır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Mevcut araştırma, ağırlıklı olarak genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) temelinde yürütülmüş olup, bulguların yorumlanmasını etkileyen çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla karşı karşıyadır. Birçok kohort orta büyüklükteydi, bu da ılımlı etki büyüklüklerine sahip genetik ilişkilendirmeleri tespit etmek için yetersiz istatistiksel güce yol açtı ve potansiyel olarak yanlış negatif bulgulara neden oldu.^[1] GWAS’a özgü kapsamlı çoklu test, aynı zamanda yanlış pozitif ilişkilendirme riskini artırır ve anlamlılık eşiklerini belirlemek için Bonferroni veya permütasyon testi gibi titiz düzeltme yöntemlerini gerektirir.^[1] Ayrıca, impute edilmiş genotiplere güvenilmesi, daha geniş kapsama alanı sağlarken, allel başına %1,46 ila %2,14 arasında potansiyel hata oranları getirir; bu da gerçek sinyalleri seyreltebilir veya sahte ilişkilendirmeler yaratabilir.^[2] Kullanılan analitik yaklaşımlar da, SNP etkileri için additif bir genetik modelin yaygın varsayımı gibi kısıtlamalar sunar; bu durum additif olmayan kalıtım biçimlerini gözden kaçırabilir veya hafife alabilir.^[3] Ek olarak, bazı analizler cinsiyete özgü olmak yerine cinsiyetler arası birleştirilmişti; bu da yalnızca erkeklerde veya kadınlarda fenotiplerle ilişkili SNP’lerin tespit edilemeyebileceği anlamına gelir.^[4] Gerçek nedensel varyantlar ile bağlantı dengesizliğindeki vekil SNP’ler arasında ayrım yapma zorluğu da devam etmektedir; örneğin, CRP için bir vekil SNP’nin daha önce tanımlanmış bir varyantla güçlü bağlantı dengesizliğinde olmadığı durumlarda gösterildiği gibi, bu durum ilişkilendirmesinin tam olarak değerlendirilmesini zorlaştırmaktadır.^[5] Bulguların nihai doğrulaması sıklıkla bağımsız kohortlarda replikasyona bağlıdır; bazı çalışmalar ilişkilendirmeleri başarılı bir şekilde replike ederken, diğerleri daha önce bildirilen sinyalleri doğrulamada başarısız oldu ve bu da tutarlı dış doğrulamaya duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.^[1]

Fenotipik Tanımlama ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler

Fenotiplerin doğru ölçümü ve tanımlanması önemli bir sınırlamayı temsil etmektedir. Örneğin, C-reaktif protein (CRP) seviyeleri gibi zaman içinde fenotip değerlerinin ortalamasının alındığı çalışmalar, statin maruziyetinden hem önce hem de sonra yapılan ölçümleri içerebilir. Ortalama alma, ölçüm hatasını azaltıp gerçek genetik sinyalleri güçlendirebilse de, statin maruziyetinin kendisi CRP seviyelerini değişken şekilde etkileyerek bazal ölçümlere gürültü katabilir.^[6] Benzer şekilde, tespit edilebilir sınırların altında değerlere veya normal olmayan dağılımlara sahip özellikler için, medyan veya standart bir klinik kesme noktasında dikotomizasyon gibi metodolojiler bazen kullanılmaktadır.^[7] Bu yaklaşımlar, pratik olmakla birlikte, karmaşık sürekli özellikleri basitleştirir ve bilgi kaybına yol açabilir veya genetik etkileri bozabilir.

Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, her zaman kapsamlı bir şekilde hesaba katılmayan kritik karıştırıcı faktörlerdir. Metabolik profiller gibi özellikler, cinsiyet, oral kontraseptif kullanımı ve gebelik gibi faktörlerden etkilenebilir; bu da yanlı sonuçları önlemek için analizlerde dikkatli ayarlamalar gerektirir.^[5] Statin tedavisinin lipid seviyeleri üzerindeki etkisi gibi terapötik müdahalelerin değişken etkisi, genetik varyantların bu tür tedavilere yanıtı etkileyebilmesi ve bazen ırksal farklılıklar göstermesi nedeniyle genetik yatkınlıkların değerlendirilmesini daha da karmaşık hale getirmektedir.^[8] Bu çevresel ve farmakolojik etkiler, genetik ilişkilendirmeleri maskeleyebilir veya değiştirebilir, bu da bir fenotipe olan kesin genetik katkıları izole etmeyi zorlaştırır.

Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Genetik Varyans

Dikkate değer bir sınırlama, birçok çalışmanın esas olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanması nedeniyle bulguların genellenebilirliği ile ilgilidir.^[7] Bu kohortlarda tanımlanan genetik ilişkilendirmeler, farklı atalara sahip popülasyonlarda doğrudan aktarılabilir olmayabilir veya aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabilir, bu da keşiflerin klinik yararlılığını ve daha geniş uygulanabilirliğini potansiyel olarak sınırlamaktadır. Bazı çalışmalar yanlılığı azaltmak için popülasyon içi tabakalaşmaya göre ayarlama yapsa da, atalar arası genellenebilirliğin temel sorunu kapsamlı bir anlayış için bir zorluk olmaya devam etmektedir.^[6] Ayrıca, fenotipik değişkenliğin önemli bir kısmı, tanımlanan genetik lokuslar tarafından genellikle açıklanamamakta ve “eksik kalıtım” sorununa katkıda bulunmaktadır. Örneğin, bazı metabolik özellikler için ilişkili lokusların toplu kümesi, toplam değişkenliğin sadece küçük bir kısmını, örneğin %6’sını açıklamakta, bu da genetik mimariye ilişkin anlayışımızda büyük bir boşluk bırakmaktadır.^[5] HapMap’deki tüm genetik varyasyonların sadece bir alt kümesini temsil eden mevcut SNP dizileri tarafından genomun eksik kapsanması, potansiyel olarak etkili genlerin veya varyantların gözden kaçırılabileceği anlamına gelmekte ve karmaşık özellikler üzerindeki genetik etkilerin kapsamlı bir şekilde aydınlatılmasını engellemektedir.^[4] Bu boşlukları gidermek, daha az yaygın varyantlar, gen-çevre etkileşimleri ve açıklanamayan kalıtımı açıklayabilecek epigenetik faktörler üzerine daha fazla araştırma gerektirmektedir.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, lipit ve glukoz metabolizmasının ana düzenleyicisi olan peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör alfa (PPARalpha) tarafından düzenlenenler de dahil olmak üzere, çeşitli biyolojik yolları etkilemede kritik bir rol oynar. RHOF, TMEM120B, ARHGEF3 ve SIRT5gibi genlerin içinde veya yakınındaki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), bu genlerin işlevlerini ve dolayısıyla aşağı akış metabolik ve inflamatuar süreçleri etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli metabolik özelliklerle ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamış ve genler ile sağlık sonuçları arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamıştır.

Varyant rs11553699 , RHOF (Rho Family GTPase 4) ve TMEM120B (Transmembran Protein 120B) genleri ile ilişkilidir. RHOF, hücre hareketliliği, adezyon ve sitoskeletonun organizasyonu dahil olmak üzere çok çeşitli hücresel aktivitelerin düzenlenmesinde rol oynayan moleküler bir anahtar görevi gören bir Rho GTPaz’ı kodlar. Bir transmembran protein olan TMEM120B’nin, lipit metabolizması ve diğer membrana bağlı hücresel süreçlerde rol oynadığı düşünülmektedir. Bu genlerin yakınında bulunan rs11553699 gibi genetik bir varyant, potansiyel olarak onların ekspresyon seviyelerini etkileyebilir veya kodladıkları proteinlerin işlevini değiştirebilir, böylece Rho GTPaz’ların katıldığı sinyal kaskadlarını etkileyebilir.^[7] PPARalpha lipit metabolizmasını ve inflamatuar yanıtları önemli ölçüde etkilediğinden, Rho sinyal yolundaki, özellikle RHOF veya TMEM120B’yi içeren herhangi bir değişiklik, PPARalpha aracılı hücresel işlevlerin etkinliğini veya hassasiyetini dolaylı olarak modüle edebilir.

Başka önemli bir varyant olan rs1354034 , ARHGEF3geni (Rho Guanine Nucleotide Exchange Factor 3) ile bağlantılıdır.ARHGEF3, özellikle GDP’nin GTP ile değişimini teşvik ederek RhoA’yı aktive eden bir guanin nükleotid değişim faktörü (GEF) olarak işlev görür. Bu RhoA aktivasyonu, hücre şeklinin korunması, hücre göçünün sağlanması ve gen ekspresyonunun düzenlenmesi gibi çeşitli hücresel süreçler için kritiktir.ARHGEF3’deki rs1354034 gibi varyasyonlar, onun aktivitesini değiştirebilir, böylece RhoA sinyal yollarının gücünü veya süresini etkileyebilir.^[7] PPARalpha’nın inflamasyon ve lipit yönetimi gibi metabolik düzenlemenin merkezinde olduğu göz önüne alındığında, ARHGEF3 tarafından yönlendirilen RhoA sinyalindeki değişiklikler, PPARalpha’nın hücresel metabolizma ve inflamatuar durumlar üzerindeki genel etkisi için aşağı akış çıkarımlarına sahip olabilir.

Varyant rs34162626 , Sirtuin 5’i kodlayan SIRT5 geni ile ilişkilidir. SIRT5, sirtuin deasetilaz ailesinin bir üyesidir, ancak benzersiz bir şekilde, özellikle mitokondri içinde proteinlerin lizin kalıntılarından bu açil modifikasyonlarını uzaklaştırarak öncelikle bir desüksinilaz, demalonilaz ve deglutarilaz olarak işlev görür. Bu enzim, üre döngüsü ve mitokondriyal yağ asidi oksidasyonu dahil olmak üzere temel metabolik yolların düzenlenmesinde derinden rol oynar.rs34162626 gibi bir varyant, SIRT5 protein ekspresyonunu veya enzimatik aktivitesini etkileyebilir, böylece hedef proteinlerinin desüksinilasyon durumunu değiştirebilir ve bu kritik metabolik süreçleri etkileyebilir.^[9] SIRT5’in mitokondriyal yağ asidi oksidasyonunu artırmadaki rolü, PPARalpha’nın lipit katabolizmasını teşvik etmedeki birincil işleviyle doğrudan uyumludur; bu da SIRT5’teki varyasyonların yağ asidi yıkımının verimliliğini modüle edebileceğini ve dislipidemi veya hepatik steatoz gibi PPARalpha aktivitesiyle ilişkili metabolik özellikleri etkileyebileceğini düşündürmektedir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs11553699	RHOF, TMEM120B	platelet crit platelet count platelet component distribution width reticulocyte count mitochondrial DNA measurement
rs1354034	ARHGEF3	platelet count platelet crit reticulocyte count platelet volume lymphocyte count
rs34162626	SIRT5	peroxisome proliferator-activated receptor alpha measurement

References

[1] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S10.

[2] Willer, Cristen J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.

[3] Aulchenko, Yurii S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1391–1401.

[4] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S11.

[5] Sabatti, Caludia, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1360–1365.

[6] Reiner, Alex P., et al. “Polymorphisms of the HNF1Agene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193–1205.

[7] Melzer, David, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.

[8] Krauss, Ronald M., et al. “Variation in the 3-hydroxyl-3-methylglutaryl coenzyme a reductase gene is associated with racial differences in low-density lipoprotein cholesterol response to simvastatin treatment.”Circulation, vol. 117, no. 12, 2008, pp. 1537–1544.

[9] Kathiresan, Sekar, et al. “Common Variants at 30 Loci Contribute to Polygenic Dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2008, pp. 56-65.