Periyodik Bacak Hareketleri Bozukluğu
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Uykuda periyodik bacak hareketi (PLMS), uykuya dalmadan önce veya uyku sırasında her 5 ila 90 saniyede bir meydana gelen tekrarlayıcı bacak hareketleriyle karakterize edilen yaygın bir uyku olgusudur.[1] Bu hareketlerin tanımlanması, Amerikan Uyku Tıbbı Akademisi (AASM) tarafından belirlenen polisomnografiye (PSG) ve objektif skorlama kriterlerine dayanır.[1] Bu hareketler uyku sırasında aşırı derecede meydana geldiğinde ve uyku bozukluklarına eşlik ettiğinde, Periyodik Bacak Hareketi Bozukluğu (PLMD) olarak sınıflandırılır.[1]PLMD tanısı, dört spesifik AASM kriterini karşılamayı gerektirir: Yüksek derecede stereotipik, tekrarlayıcı bacak hareketlerinin PSG kanıtı; yetişkinler için saatte 15 veya daha fazla hareketin periyodik bacak hareketi indeksi (PLMI); klinik uyku bozukluğu ve bozulmuş gündüz işlevselliği; ve neden olarak diğer tıbbi, psikolojik veya madde kötüye kullanımı bozukluklarının dışlanması.[1] Çoğu zaman, PLMS herhangi bir subjektif şikayet olmaksızın tesadüfi bir bulgudur.[1] Epidemiyolojik çalışmalar, PLMS prevalansının genel popülasyonda %4 ile %11 arasında değiştiğini ve yaşla birlikte giderek arttığını göstermektedir.[1] Cinsiyet baskınlığı göstermezler, ancak Avrupa kökenli olanlara kıyasla Afrika kökenli bireylerde daha az sıklıkta görülürler.[1] PLMS, özellikle orta yaşlı ve yaşlı bireylerde yaygındır ve bir çalışma, 40 yaş ve üstü yetişkinlerin %28,6’sının saatte 15’ten büyük bir PLMI’ye sahip olduğunu bulmuştur.[1]Kesin nedeni bilinmemekle birlikte, PLMS obstrüktif uyku apnesi, narkolepsi, REM davranış bozukluğu, üremi, omurilik tümörleri ve DEHB dahil olmak üzere çeşitli durumlarla ilişkilendirilmiştir.[1] Ayrıca bazı ilaçların yan etkisi olarak da ortaya çıkabilir.[1]Önemli olarak, PLMS huzursuz bacak sendromu (RLS) ile güçlü bir şekilde birlikte görülür; HBS hastalarının %80 ila %90’ı PLMS sergiler ve her iki durum da böbrek hastalığı ve demir eksikliği gibi örtüşen risk faktörlerini paylaşır.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere son genetik araştırmalar, PLMS’nin biyolojik temellerini ortaya çıkarmaya başlamıştır. PLMS’ün ilk kapsamlı genetik çalışması, durumla önemli ölçüde ilişkili iki bağımsız genetik lokus tanımlamıştır.[1] Bunlar arasında, 2p14 kromozomu üzerindeki MEIS1 geninin sekizinci intronu içindeki varsayımsal bir düzenleyici elementte bulunan rs113851554 ve 6p12 kromozomu üzerindeki BTBD9 geninin bir intronik bölgesinde bulunan rs9369062 bulunmaktadır.[1]Bu tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) her ikisi de, PLMS ve RLS arasında paylaşılan bir genetik mimariyi vurgulayarak RLS için GWAS’lerde öncü sinyaller olarak tanımlanmıştır.[1] Daha fazla analiz, PLMS ve RLS arasında güçlü bir genetik korelasyonun yanı sıra inme riski ile de güçlü bir korelasyon ve uykusuzluk ile nispeten zayıf bir ilişki ortaya koymuştur.[1] Bununla birlikte, PLMS’nin demir eksikliği ile genetik olarak ilişkili olmadığı bulunmuştur.[1] Mendelian randomizasyon analizi, RLS’nin PLMS üzerinde nedensel bir etkisi olduğuna dair kanıt sağlamış ve RLS’nin PLMS’ye katkıda bulunan çok sayıda faktörden biri olduğunu öne sürmüştür.[1] PLMS’nin genetik mimarisi, özellikle MEIS1 ve BTBD9’un katılımı, birlikte görülen RLS’li ve RLS’siz PLMS’ye katkıları farklılık gösterebilen karmaşık biyolojik yolları göstermektedir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”PLMD’nin klinik önemi, önemli uyku bozukluklarına ve bozulmuş gündüz işlevine neden olma potansiyelinden kaynaklanmaktadır ve bu da bireyin yaşam kalitesini etkilemektedir.[1] Yüksek prevalansı göz önüne alındığında, özellikle yaşlı popülasyonlarda, nedenlerini ve sonuçlarını anlamak çok önemlidir.[1]RLS ile güçlü birlikteliği ve genetik korelasyonu klinik olarak önemlidir, çünkü RLS’nin kendisi hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalık riskinin artmasıyla ilişkilidir.[1]Dahası, çalışmalar PLMS’nin bireyleri inme ve sürekli olmayan ventriküler taşikardi dahil olmak üzere çeşitli klinik olarak önemli kardiyovasküler sonuçlara yatkın hale getirebileceğini düşündürmektedir.[1] PLMS genellikle subjektif şikayetler olmadan ortaya çıkarken, PSG aracılığıyla tanımlanmaları genel uyku sağlığını ve potansiyel altta yatan durumları değerlendirmek için önemli olabilir.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”PLMD’yi anlamanın sosyal önemi, yaygın prevalansı ve potansiyel sağlık etkileri nedeniyle önemlidir. Uykuyu bölebilen ve gündüz işlev bozukluğuna yol açabilen bir durum olarak PLMD, nüfusun önemli bir bölümünde üretkenliği, bilişsel fonksiyonu ve genel iyilik halini etkileyebilir.[1]Huzursuz bacak sendromu (HBS) ve inme gibi diğer durumlarla olan genetik bağlantıları, daha geniş halk sağlığı etkilerini vurgulamakta ve PLMD’nin daha ciddi sağlık sorunları için bir gösterge veya katkıda bulunan faktör olabileceğini düşündürmektedir.[1] PLMS’nin genetik ve biyolojik temeline yönelik daha fazla araştırma, hedeflenmiş tanı araçları ve terapötik stratejiler geliştirmek ve sonuç olarak etkilenen bireylerin sağlığını ve yaşam kalitesini iyileştirmek için hayati öneme sahiptir.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Uykuda periyodik bacak hareketleri bozukluğu (PLMS) için genetik bulguların yorumlanabilirliği, çeşitli metodolojik ve istatistiksel hususlardan etkilenir. Çalışma, 6843 kişiden oluşan dört kohortun ortak bir meta-analizinden yararlanmış olsa da, replikasyon setinin tek başına nispeten daha küçük bir örneklem büyüklüğü (1002 vaka) vardı ve bu durum, keşif aşamasındaMEIS1 gibi belirli lokuslar için genom çapında anlamlılık eksikliğine katkıda bulunmuş olabilir.[1] Ayrıca, Mendelian Randomizasyon (MR) analizleri, birden fazla yöntemde sağlam olmasına rağmen, muhafazakar doğasıyla bilinen CAUSE algoritmasını kullanmıştır, bu da nedensel olmayan ilişkilerin dikkatle yorumlanması gerektiğini düşündürmektedir.[1] Pleiotropiyi kontrol etmek için kullanılan MR-Egger yönteminin, önemli bir pleiotropik etki göstermesine rağmen, model sapmalarına karşı oldukça hassas ve şişirilmiş Tip 1 hatalarına yatkın olduğu belirtildi ve bu nedenle spesifik sonuçlarının dikkatli bir şekilde yorumlanması gerektiği vurgulandı.[2]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Sorunları
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Sorunları”Bulguların genellenebilirliği, çalışma kohortlarının demografik özellikleri ve fenotip ölçümündeki potansiyel farklılıklarla sınırlıdır. Nedensel ilişkileri anlamak için çok önemli olan Mendelian Randomizasyon analizi, yalnızca Avrupa kökenli bireylerle (n=5479) sınırlandırılmıştır ve bu durum, bu nedensel çıkarımların diğer kökenlere sahip popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlayabilir.[1] Ek olarak, dahil edilen tüm kohortlar orta yaşlı veya yaşlı yetişkinlerden oluşuyordu ve bu da genetik ilişkilendirmelerin ve nedensel etkilerin PLMS’nin yaygınlığının ve özelliklerinin farklı olabileceği daha genç popülasyonlara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[1] Fenotipik ölçümde dikkat çekici bir sorun, PLMI’yi ölçmek için piezoelektrik sensörlerin kullanımının elektromiyografi (EMG) elektrotları kullanan çalışmalara kıyasla önemli ölçüde yüksek skorlarla sonuçlandığı MrOS kohortunda tespit edilmiştir. Bu durum, farklı çalışmalar arasında PLMI’nin karşılaştırılabilirliğini etkileyebilecek ve genetik ilişkilendirmelerin yorumunu etkileyebilecek potansiyel bir ölçüm yanlılığını vurgulamaktadır.[1]
Etiyolojik Karmaşıklık ve Açıklanamayan Varyans
Section titled “Etiyolojik Karmaşıklık ve Açıklanamayan Varyans”PLMS’nin genetik yapısı karmaşık görünmektedir ve etiyolojisini ve genetik katkının boyutunu tam olarak anlamada önemli boşluklar bulunmaktadır. PLMS’nin huzursuz bacak sendromundan (RLS) daha yaygın olduğu göz önüne alındığında, araştırmalar PLMS’nin muhtemelen birden fazla nedeni olduğunu ve çevresel faktörlerin, ölçülmemiş karıştırıcı faktörlerin veya karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin genetik analizle tam olarak yakalanamayan önemli roller oynayabileceğini göstermektedir.[1] Önemli genetik lokusların ve RLS gibi özelliklerle güçlü genetik korelasyonların belirlenmesine rağmen, PLMS ve HBS için gözlemlenen kalıtılabilirlik yaklaşık 0,4175’tir.[1] Bu, PLMS duyarlılığı ve ifadesindeki varyansın önemli bir bölümünün tanımlanan genetik varyantlarla açıklanamadığını ve “kayıp kalıtılabilirlik” olduğunu ve bu yaygın uyku fenotipine katkıda bulunan genetik ve genetik olmayan faktörlerin tam spektrumunu aydınlatmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, uykuda periyodik bacak hareketleri ile karakterize bir durum olan periyodik bacak hareketleri bozukluğuna (PLMD) yatkınlıkta önemli bir rol oynamaktadır. En tutarlı şekilde tanımlanan genetik risk faktörleri arasında, hem PLMD hem de huzursuz bacak sendromu (RLS) ile güçlü ilişkiler gösterenBTBD9 ve MEIS1 genlerindeki varyantlar bulunmaktadır.[1] Bu ortak genetik yapı, bu iki uykuyla ilişkili motor bozukluğu arasındaki klinik örtüşmenin altını çizerek, uyku sırasında nöronal uyarılabilirliği ve motor kontrolünü etkileyen ortak altta yatan biyolojik yolları düşündürmektedir.[1] 6p12 kromozomunda bulunan BTBD9 geni, nöronal gelişim ve fonksiyon için kritik olan ubikitinasyon ve transkripsiyonel düzenleme dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde yer alan bir proteini kodlar. Önemli bir varyant olan rs9369062 , BTBD9’un bir intronik bölgesinde yer almaktadır ve uykuda periyodik bacak hareketleri için önde gelen genom çapında anlamlı tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olarak tanımlanmıştır (PLMS).[1] Bu varyant, PLMS ve RLS için artmış bir risk ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve çalışmalar PLMI (Periyodik Bacak Hareketi İndeksi) ve RLS’ün genetik yapısı arasında önemli bir pozitif korelasyon göstermektedir.[1] rs9369062 , PLMD ve RLS ile önemli ölçüde bağlantılı olmasına rağmen, uykusuzlukla olan ilişkisi zayıf ve ters orantılı görünmektedir, bu da bu örtüşen uyku fenotipleri için farklı genetik etkiler olduğunu düşündürmektedir.[1] Yine BTBD9 içinde bulunan rs4236060 varyantı, muhtemelen genin ifadesini veya protein ürününün stabilitesini etkileyerek, böylece motor kontrolünde yer alan nöronal yolları etkileyerek PLMD için genetik riske katkıda bulunur.[1] Benzer şekilde, 2p14 kromozomunda bulunan MEIS1 geni, özellikle sinir sistemi ve uzuv oluşumunda normal embriyonik gelişim için çok önemli olan bir transkripsiyon faktörü olan Meis homeobox 1 proteinini kodlar. MEIS1’in 8. intronu içindeki varsayımsal bir düzenleyici elementte bulunan rs113851554 varyantı, PLMS için bir başka önde gelen genom çapında anlamlı SNP’dir.[1] Bu varyant, hem PLMS hem de RLS riskini önemli ölçüde artırarak, MEIS1’in bu durumların patofizyolojisindeki merkezi rolünü gösterir.[1] *rs113851554 ’ün, 1,89 odds oranı ile karakterize edilen RLS ile olan güçlü ilişkisi, PLMS üzerindeki etkisiyle karşılaştırılabilir olup, ortak genetik temeli ve uyku sırasında istemsiz hareketlere katkıda bulunan değişmiş nöronal gelişim veya fonksiyon potansiyelini vurgulamaktadır.[1] BTBD9 gibi, MEIS1’deki varyantlar da uykusuzlukla ilişkiler göstermektedir, ancak uykusuzluk için spesifik öncü SNP’ler, PLMD ve HBS’de rol oynayanlardan farklıdır ve bu da karmaşık, gene özgü düzenleyici etkilere işaret etmektedir.[1] HCN1geni, beynin uyarılabilirliğini ve ritmik aktivitesini düzenleyen iyon kanallarının önemli bir bileşeni olan hiperpolarizasyonla aktive edilen siklik nükleotid kapılı kanal 1’i kodlar; buna uyku ve motor kontrolünde yer alanlar da dahildir.HCN1 içindeki rs528396347 varyantı, bu kanalların fonksiyonunu veya ifadesini etkileyebilir ve potansiyel olarak sinir devrelerindeki uyarılma ve inhibisyon dengesini değiştirebilir.[3] Bu tür değişiklikler, nöronal uyarılabilirliğin artmasına yol açarak, uyku sırasında motor nöronların ritmik ateşleme düzenlerini etkileyerek PLMD’de gözlemlenen istemsiz periyodik bacak hareketlerine katkıda bulunabilir.[4] PLMD ile ilgili spesifik ilişkiler hala aydınlatılmaya çalışılırken, HCN1 gibi iyon kanal genlerindeki varyantlar, anormal elektriksel aktivite içeren çeşitli nörolojik durumlarda yaygın olarak rol oynamaktadır ve bu da uykuyla ilişkili motor bozukluklarındaki rolleri için makul bir mekanizma önermektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs9369062 rs4236060 | BTBD9 | physical activity measurement sleep duration trait periodic limb movement disorder |
| rs113851554 | MEIS1 | circadian rhythm, excessive daytime sleepiness measurement, sleep duration trait, insomnia measurement insomnia measurement restless legs syndrome physical activity measurement insomnia |
| rs528396347 | HCN1 - EMB | periodic limb movement disorder |
Periyodik Ekstremite Hareketleri Bozukluğunun Tanımı
Section titled “Periyodik Ekstremite Hareketleri Bozukluğunun Tanımı”Periyodik ekstremite hareketleri bozukluğu (PLMD), uykuda periyodik ekstremite hareketlerinden (PLMS) kaynaklanır; bu hareketler, uykuya dalmadan önce veya uyku sırasında her 5 ila 90 saniyede bir meydana gelen tekrarlayan bacak hareketleriyle karakterize edilen yaygın bir uyku fenotipidir.[1] PLMS’nin kendisi her zaman bir bozukluk olarak kabul edilmez; aksine, bu hareketler uyku sırasında aşırı derecede meydana geldiğinde ve klinik olarak anlamlı uyku bozukluklarına eşlik ettiğinde periyodik ekstremite hareketleri bozukluğu olarak sınıflandırılır.[1] Temel terminoloji, saatteki hareket sayısını ölçen ve hem araştırma hem de klinik değerlendirme için önemli bir operasyonel tanım görevi gören “periyodik ekstremite hareketleri indeksi”ni (PLMI) içerir.[1] Bu ayrımı anlamak hayati önem taşır, çünkü PLMS’li birçok birey, PLMD tanısı gerektiren semptomlar yaşamayabilir ve hareketler genellikle bilinmeyen öneme sahip tesadüfi bulgular olarak ortaya çıkar.[1]
Tanı Kriterleri ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Tanı Kriterleri ve Ölçüm Yaklaşımları”Periyodik ekstremite hareketleri bozukluğu tanısı, Amerikan Uyku Tıbbı Akademisi (AASM) tarafından tanımlanan objektif skorlama kriterleri kullanılarak konulur.[5]Yetişkinler için AASM kılavuzu dört özel kriter gerektirir: polisomnografi (PSG) yüksek oranda stereotipik tekrarlayan ekstremite hareketlerini göstermelidir; periyodik ekstremite hareket indeksi (PLMI) saatte 15 veya daha fazla olaya eşit veya daha büyük olmalıdır; herhangi bir türde klinik uyku bozukluğu ve bozulmuş gündüz işlevselliği olmalıdır; ve durum başka herhangi bir tıbbi, psikolojik veya madde kötüye kullanım bozukluğu ile açıklanmamalıdır.[1]Ölçüm öncelikle kas aktivitesini tespit etmek için elektromiyografi (EMG) içeren PSG’ye dayanır ve hareketler belirli AASM kriterlerine göre puanlanır: taban çizgisinin üzerinde 8 μV’u aşan ve taban çizgisinin üzerinde 2 μV’nin altına düşen, 0,5 ile 10 saniye arasında bir süreye sahip, 5-90 saniyelik bir hareketler arası aralık ve uykuyla ilişkili solunum bozukluğu ile ilişkili olmayan dört veya daha fazla hareket serisinde meydana gelen bir EMG aktivite patlaması.[6] Araştırma amaçları için, PLMS sürekli bir fenotip (PLMI) veya ikili bir fenotip (PLMI ≥ 15/sa olarak tanımlanan PLMS+) olarak analiz edilebilir.[1]
Sınıflandırma ve Nosolojik İlişkiler
Section titled “Sınıflandırma ve Nosolojik İlişkiler”Periyodik ekstremite hareketleri bozukluğu, uyku tıbbı alanında ayrı bir uyku bozukluğu olarak sınıflandırılır ve genellikle uyku yapısını bozabilen bir motor fenomeni olarak ortaya çıkar.[1]Huzursuz bacak sendromu (RLS) ile güçlü bir klinik ve genetik örtüşme gösterir; huzursuz bacak sendromu, özellikle istirahat halindeyken ve geceleri daha belirgin olmak üzere, rahatsız edici duyumlar ve bacakları hareket ettirme dürtüsü ile karakterize edilen bir sensörimotor bozukluktur.[7], [8] RLS’nin PLMS ile nedensel olarak ilişkili olmasına rağmen, PLMS’li çoğu bireyin HBS semptomları bildirmediğini belirtmek önemlidir; bu da PLMS’nin birden fazla etiyolojiden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir.[1]HBS ile ilişkili PLMS, bozulmuş duyusal girdilere bağlı olabilirken, HBS’nin yokluğunda PLMS tamamen bir motor fenomeni olabilir; PLMS ayrıca obstrüktif uyku apnesi, narkolepsi ve REM davranış bozukluğu gibi diğer merkezi sinir sistemi patolojileriyle birlikte veya bazı ilaçların yan etkisi olarak da gözlemlenebilir.[1]
Klinik Bulgular ve Subjektif Deneyim
Section titled “Klinik Bulgular ve Subjektif Deneyim”Uykuda periyodik bacak hareketleri (PLMS), tipik olarak uykuya dalmadan önce veya uyku sırasında her 5 ila 90 saniyede bir meydana gelen, oldukça stereotipik, tekrarlayan bacak hareketleri ile karakterizedir.[1] Bu hareketler genellikle uyku çalışmalarında tesadüfi bir bulgu olsa da ve herhangi bir subjektif şikayet eşlik etmese de, aşırı olduklarında ve klinik olarak anlamlı uyku bozukluklarına ve gündüz işlev bozukluğuna yol açtıklarında bir bozukluk olarak kabul edilirler.[9] Bu istemsiz hareketler aynı zamanda kalp atış hızında ve kan basıncında güçlü artışlar dahil olmak üzere fizyolojik değişikliklerle de zamansal olarak ilişkili olabilir ve potansiyel olarak uyku bozukluğuna katkıda bulunabilir.[1]Klinik tablo değişkenlik gösterebilir; bazı hareketler tamamen motor olaylar iken, huzursuz bacak sendromu (RLS) bağlamında üretilen PLMS, bozulmuş duyusal girdilere bağlı olabilir.[1]
Objektif Ölçüm ve Tanı Kriterleri
Section titled “Objektif Ölçüm ve Tanı Kriterleri”Uykuda periyodik bacak hareketlerinin kesin olarak tanımlanması, Amerikan Uyku Tıbbı Akademisi (AASM) tarafından belirlenen standartlaştırılmış skorlama kriterlerini kullanan objektif polisomnografiye (PSG) dayanır.[5] PSG sırasında, yüksek derecede stereotipik tekrarlayan bacak hareketleri kaydedilir ve şiddeti, saat başına düşen hareket sayısını temsil eden Periyodik Bacak Hareketi İndeksi (PLMI) kullanılarak ölçülür.[5] Yetişkinler için, saatte 15 veya daha fazla PLMI değeri, periyodik bacak hareketi bozukluğu (PLMD) tanısını düşünmek için kritik bir eşiktir.[5]Tanı ayrıca klinik uyku bozukluğu veya bozulmuş gündüz işlevselliği kanıtı gerektirir ve hareketlerin diğer tıbbi, psikolojik veya madde kötüye kullanımı durumlarına atfedilememesi gerekir.[5] Elektromiyografi (EMG) elektrotları tipik olarak hassas ölçüm için kullanılırken, piezoelektrik sensörler gibi diğer sensör türleri araştırmalarda kullanılmıştır ve ölçüm yaklaşımları bildirilen PLMI değerlerini etkileyebilir.[1]
Epidemiyoloji, Değişkenlik ve Klinik İlişkiler
Section titled “Epidemiyoloji, Değişkenlik ve Klinik İlişkiler”Periyodik ekstremite hareketleri, bireyler ve popülasyonlar arasında önemli değişkenlik gösterir. Genel popülasyonda PLMS prevalansı %4 ile %11 arasında değişmekle birlikte, yaşla birlikte belirgin şekilde artar ve orta yaşlı ve yaşlı yetişkinlerde çok yaygın hale gelir; Periyodik Ekstremite Hareket İndeksi (PLMI) yaşın her yılı için yaklaşık 0,49 oranında giderek artar.[9] Gözlemlenen bir cinsiyet baskınlığı olmamasına rağmen, Afrika kökenli bireyler, Avrupa kökenli olanlara göre PLMS’yi daha az sıklıkla deneyimleme eğilimindedir.[1] Epidemiyolojik çalışmalar, ortalama yaşı 58,4 olan 40 yaş ve üzeri yetişkinlerin %28,6’sının saatte 15’ten büyük bir PLMI’ye sahip olduğunu göstermiştir.[9]Periyodik ekstremite hareket bozukluğu sıklıkla diğer durumlarla birlikte ortaya çıkar, özellikle huzursuz bacak sendromu (RLS) ile birlikte; araştırmalar, RLS’ün PLMS’ye yol açabileceği nedensel bir ilişki olduğunu göstermektedir.[1]Her iki durum da böbrek hastalığı ve demir eksikliği gibi örtüşen risk faktörlerini paylaşır veMEIS1’de rs113851554 ve BTBD9’da rs9369062 dahil olmak üzere belirli genetik lokuslar, hem PLMS hem de RLS ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1]PLMS ayrıca obstrüktif uyku apnesi (CPAP tedavisinden sonra bile), narkolepsi (genellikle farklı bir hareket periyodisitesiyle), REM davranış bozukluğu, üremi, omurilik tümörleri ve ADHD ile ilişkili olarak gözlemlenir ve bazı ilaçların yan etkisi olarak ortaya çıkabilir.[10]Uyku bozukluğunun ötesinde, PLMS genetik olarak uykusuzluk ve artmış inme riski ile ilişkilidir ve RLS semptomları olmayan hastalarda bile kardiyovasküler hastalık mortalitesine katkıda bulunduğu öne sürülmüştür ve bu da daha geniş klinik önemini vurgulamaktadır.[1]
Periyodik Ekstremite Hareketleri Bozukluğunun Nedenleri
Section titled “Periyodik Ekstremite Hareketleri Bozukluğunun Nedenleri”Periyodik Ekstremite Hareketleri Bozukluğu (PLMD), uyku sırasında meydana gelen, özellikle bacaklarda olmak üzere tekrarlayıcı ekstremite hareketleri ile karakterize edilen uyku ile ilişkili bir motor bozukluğudur. PEHB’nin kesin etiyolojisi karmaşık ve multifaktöriyel olmakla birlikte, araştırmalar önemli genetik yatkınlıkları, çeşitli tıbbi durumlarla güçlü ilişkileri ve yaş ile bazı ilaçların etkilerini vurgulamaktadır.
Genetik Yatkınlık ve İlişkili Hastalıklarla Ortak Mimari
Section titled “Genetik Yatkınlık ve İlişkili Hastalıklarla Ortak Mimari”Genetik faktörler, periyodik hareket bozukluğuna yatkınlıkta önemli bir rol oynamakta ve gelişiminde kalıtsal bir bileşene işaret etmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), PLMD ile önemli ölçüde ilişkili belirli genetik lokusları tanımlamıştır; özellikle kromozom 2p14 üzerindeki MEIS1 geni içinde bulunan rs113851554 ve kromozom 6p12 üzerindeki BTBD9 geni içindeki rs9369062 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler).[1] Bu genler, nöral gelişim ve işlevde rol oynamaktadır ve varyantların motor kontrolünü veya uyku mimarisini düzenleyen yolları etkileyebileceğini düşündürmektedir. PLMD için gözlemlenen ve yaklaşık 0,4175 olarak tahmin edilen kalıtılabilirlik, genetik kalıtımın önemini daha da vurgulamaktadır.[1] PHB’nin genetik mimarisi, diğer nörolojik ve uyku bozukluklarıyla önemli ölçüde örtüşme göstermektedir. Hem MEIS1 hem de BTBD9, huzursuz bacak sendromu (RLS) GWAS’ında da belirgin genetik sinyallerdir ve ortak bir genetik temeli vurgulamakta ve RLS ile PHB arasındaki güçlü klinik ve genetik korelasyonu açıklamaktadır.[1] HBS’nin ötesinde, PHB, uykusuzluk ve artmış inme riski ile genetik korelasyonlar sergilemekte ve bu genetik yatkınlıkların çeşitli nörolojik olarak ilişkili durumlar üzerindeki daha geniş etkilerini düşündürmektedir.[1] Bununla birlikte, demir eksikliğinin HBS için bilinen bir risk faktörü olduğu ve klinik olarak PLMS ile ilişkili olmasına rağmen, PHB’nin kendisinin demir eksikliği ile genetik bir korelasyon göstermediğini belirtmek önemlidir.[1]
Eşlik Eden Tıbbi Durumlar ve Nörolojik Bağlantılar
Section titled “Eşlik Eden Tıbbi Durumlar ve Nörolojik Bağlantılar”PLMD sıklıkla birlikte görülür ve bazı durumlarda diğer tıbbi ve nörolojik durumlardan nedensel olarak etkilenebilir. Mendelian randomizasyon analizleri, huzursuz bacak sendromunun (RLS) PLMD üzerinde nedensel bir etkisini ortaya koymuştur ve bu da RLS’nin sadece birlikte görülen bir durum olmadığını, aynı zamanda periyodik bacak hareketlerinin gelişimine doğrudan katkıda bulunabileceğini göstermektedir.[1] Bu, RLS bağlamında PLMS’nin, RLS’ye özgü bozulmuş duyusal girdilere bağlı olarak ortaya çıkabileceğini, RLS olmadan ortaya çıkan PLMS’nin ise farklı bir motor olguyu temsil edebileceğini düşündürmektedir.[1]Bir dizi başka merkezi sinir sistemi patolojisi ve sistemik durum da PLMD’nin artmış prevalansı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bunlar arasında obstrüktif uyku apnesi (özellikle CPAP tedavisinden sonra), narkolepsi (genellikle hareketlerin biraz farklı periyodisitesi ile), hızlı göz hareketi (REM) davranış bozukluğu, üremi, omurilik tümörleri ve dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (ADHD) bulunmaktadır.[1] Bu komorbiditeler genellikle uyku düzenlemesi, nörotransmitter sistemleri veya uyku sırasında tekrarlayan uzuv hareketleri olarak ortaya çıkabilen motor kontrol yollarındaki bozuklukları içerir.
Yaşa Bağlı Değişiklikler ve Farmakolojik Etkiler
Section titled “Yaşa Bağlı Değişiklikler ve Farmakolojik Etkiler”Yaş, periyodik bacak hareketlerinin yaygınlığı ve şiddeti için önemli bir katkıda bulunan faktördür. Uykuda periyodik bacak hareketlerinin sıklığı (PLMI), yaşla birlikte giderek artar ve çalışmalar yaşın her yılı için PLMI’de önemli bir artış olduğunu göstermektedir.[1] Bu yaşa bağlı artış, bireyleri bu hareketlere yatkın hale getiren nörolojik fonksiyonda, nörotransmitter sistemlerinde veya uyku yapısında kümülatif değişiklikleri yansıtabilir.
Ayrıca, bazı ilaçlar uyku sırasında periyodik bacak hareketlerini tetikleyebilir veya şiddetlendirebilir. Örneğin, antidepresanlar, PLMS’ye yan etki olarak yol açabilen farmakolojik bir etki olarak tanımlanmıştır.[1] Bu ilaçlar, özellikle motor kontrolü ve uyku düzenlemesinde rol oynayan serotonin ve dopamin yollarını etkileyerek nörokimyasal dengeleri değiştirebilir. Epidemiyolojik gözlemler ayrıca, cinsiyet ağırlığı olmamasına rağmen, PLMS’nin Afrika kökenli bireylerde Avrupa kökenli bireylere kıyasla daha az sıklıkta görüldüğünü ve demografik veya potansiyel olarak karakterize edilmemiş çevresel etkileri düşündürdüğünü göstermektedir.[1]
Periyodik Ekstremite Hareketleri Bozukluğunun Biyolojik Arka Planı
Section titled “Periyodik Ekstremite Hareketleri Bozukluğunun Biyolojik Arka Planı”Periyodik Ekstremite Hareketleri Bozukluğu (PLMD), uyku sırasında veya uykuya dalmadan hemen önce meydana gelen, tekrarlayan, istemsiz ekstremite hareketleri ile karakterize edilen, uyku ile ilişkili bir durumdur ve çoğunlukla bacakları etkiler. Bu hareketler tipik olarak stereotiptedir, her 5 ila 90 saniyede bir meydana gelir ve polisomnografi ile objektif olarak tanımlanır.[1] Uykuda periyodik ekstremite hareketleri (PLMS) tesadüfi bir bulgu olabilse de, aşırı hareketlerin önemli uyku bozukluğuna veya gündüz işlev bozukluğuna yol açması ve diğer tıbbi, psikolojik veya madde kötüye kullanımı durumlarına atfedilememesi durumunda bir bozukluk olarak teşhis edilir.[1] PEHB’nin biyolojik temellerini anlamak, genetik temelini, nörolojik yollarını, sistemik fizyolojik etkilerini ve çeşitli klinik değiştiricilerini araştırmayı içerir.
Genetik Temelleri ve İlişkili Durumlarla Çakışma
Section titled “Genetik Temelleri ve İlişkili Durumlarla Çakışma”Periyodik ekstremite hareketleri bozukluğunun genetik mimarisi, etiyolojisinde önemli bir rol oynamaktadır ve son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), durumla ilişkili belirli genetik lokusları tanımlamıştır. İki gen, BTBD9 ve MEIS1, PLMS ile ilişkileri için genom çapında anlamlılığa ulaşmıştır.[1] Spesifik olarak, rs113851554 tek nükleotid polimorfizmi (SNP),MEIS1 geninin sekizinci intronundaki varsayımsal bir düzenleyici element içinde bulunurken, rs9369062 BTBD9 geninin bir intron bölgesinde bulunur.[1]Bu genetik varyantlar PLMD’ye özgü değildir; huzursuz bacak sendromu (RLS) için GWAS’lerde önde gelen sinyaller olarak da kabul edilirler ve bu iki durum arasında önemli bir genetik örtüşmeyi vurgularlar.[1] Bu genetik bağlantıyı daha da açıklayan PLMS, RLS ile genetik olarak ilişkilidir ve anlamlı bir genetik korelasyon katsayısına sahiptir (Rg = 0,42).[1] Mendelian randomizasyon çalışmaları, nedensel bir ilişkiyi daha da ortaya koyarak, RLS’ye genetik yatkınlığın doğrudan PLMS’nin ortaya çıkmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.[1] RLS’ün ötesinde, PLMS ayrıca uykusuzluk ve inme riskinde artış ile genetik bir korelasyon göstermekte ve ortak biyolojik yolları veya yatkınlıkları düşündürmektedir. Bununla birlikte, HBS için bilinen bir klinik risk faktörü olan demir eksikliği ile genetik bir korelasyon, PLMS’nin kendisi için gözlemlenmemiştir.[1] PLMS’de daha önce yer alan diğer genler arasında TOX3/BC034767, MAP2K5/SKOR1 ve PTPRD bulunur ve bu da karmaşık bir genetik yapıya işaret eder.[6]
Nörolojik Yollar ve Nörotransmitter Katılımı
Section titled “Nörolojik Yollar ve Nörotransmitter Katılımı”PLMS’nin oluşumunun, tamamen kortikal uyarılmadan kaynaklanmaktan ziyade, karmaşık subkortikal nörolojik mekanizmaları içerdiğine inanılmaktadır. Bu ekstremite hareketlerinden sıklıkla kalp hızında bir artış önce gelir ve uyarılmış potansiyellere benzeyen dalgalar olan elektroensefalografik (EEG) K kompleksleri ile ilişkilidir.[1] Bu, PLMS’nin, yalnızca ara sıra tam bir kortikal uyanmaya yükselen daha geniş bir subkortikal otonomik uyarılma olayının bir parçası olabileceğini düşündürmektedir.[1] PLMS’nin, tipik olarak K komplekslerini ortaya çıkaran deneysel olarak indüklenen uyku bozuklukları tarafından şiddetlenmemesi, hareketlerin kortikal uyku bozukluğunun bir sonucu olmaktan ziyade, subkortikal bir kökene sahip olduğunu desteklemektedir.[1] PLMS prevalansı, yavaş dalga uykusu veya REM uykusuna kıyasla, K komplekslerinin baskınlığı ile karakterize edilen bir evre olan N2 uykusu sırasında en yüksektir.[1] HLA ile ilişkili narkolepsi Tip 1 gibi vakalar, PLMS’nin farklı bir periyodisite sergilediği ve hipokretin/oreksin yollarını içerebileceği durumlarda, farklı bir nörolojik modülasyon olduğunu düşündürmektedir.[1] Ayrıca, bazı ilaçlar, özellikle seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar) ve Mirtazapin gibi antidepresanlar, PLMS’yi artırdığı bilinmektedir.[1] Bu farmakolojik etki, periyodik ekstremite hareketlerinin modülasyonunda serotonerjik sistemlerin potansiyel bir katılımına işaret etmekte ve nörotransmitter dengesizliklerini veya bozulmuş sinyalleşmeyi bozukluğa katkıda bulunan bir faktör olarak önermektedir.
Sistemik ve Fizyolojik Sonuçlar
Section titled “Sistemik ve Fizyolojik Sonuçlar”Periyodik ekstremite hareketleri izole olaylar değildir, ancak özellikle kardiyovasküler sistemi etkileyen önemli sistemik fizyolojik yanıtlarla ilişkilidir. Tekrarlayan bacak hareketleri, hem kalp hızında hem de kan basıncında güçlü artışlarla zamansal olarak bağlantılıdır.[1]Uykudaki bu sık otonom aktivasyonlar, uzun vadeli sonuçları olabilecek kronik bir fizyolojik stres faktörünü temsil eder. Araştırmalar, PLMS’nin huzursuz bacak sendromu semptomları bildirmeyen bireylerde bile kardiyovasküler hastalık (CVD) mortalitesi riskinin artmasına katkıda bulunabileceğini göstermektedir.[1] PLMS prevalansı da yaşla birlikte giderek artmakta ve nörolojik veya fizyolojik düzenleyici mekanizmalarda yaşa bağlı bir düşüşe işaret etmektedir.[1]Bu yaşa bağlı artış, gözlemlenen kardiyovasküler etkilerle birleştiğinde, PLMD’yi potansiyel olarak geniş sistemik sağlık etkileri olan bir bozukluk olarak vurgulamaktadır. PLMS ile ilişkili tekrarlayan otonomik yükselmeler, uyku sırasında homeostatik süreçleri bozarak, potansiyel olarak sadece uyku bölünmesinin ötesinde sistemik işlev bozukluğuna katkıda bulunur.[1]
Çevresel ve Klinik Değiştiriciler
Section titled “Çevresel ve Klinik Değiştiriciler”Genetik yatkınlıkların ve nörolojik yolların ötesinde, çeşitli çevresel faktörler ve eşlik eden tıbbi durumlar, periyodik bacak hareketleri bozukluğunun belirtilerini ve şiddetini etkileyebilir. Obstrüktif uyku apnesi, narkolepsi, REM davranış bozukluğu, üremi, omurilik tümörleri ve DEHB gibi durumların tümü, PLMS’nin artan sıklığı ile ilişkilendirilmiştir.[1]Örneğin, PLMS, obstrüktif uyku apnesi için CPAP ile tedaviyi takiben bir yan etki olarak gözlemlenebilir ve uyku bozuklukları ile bunların yönetimi arasında karmaşık etkileşimler olduğunu düşündürür.[1]Demir eksikliği ve kronik böbrek hastalığı, özellikle hemodiyaliz hastalarında, PLMS ile önemli klinik ve genetik örtüşmeye sahip bir durum olan huzursuz bacak sendromu için güçlü hazırlayıcı faktörler olarak kabul edilmektedir.[1] PLMS ve demir eksikliği arasındaki genetik korelasyon yakın tarihli bir çalışmada bulunmamasına rağmen, demir eksikliğinin PLMS ile nedensel olarak ilişkili olan RLS ile klinik ilişkisi dolaylı bir rol olduğunu düşündürmektedir.[1] Ayrıca, çeşitli antidepresanlar dahil olmak üzere bazı ilaçlar PLMS’yi tetikleyebilir veya şiddetlendirebilir ve farmakolojik ajanları önemli klinik değiştiriciler olarak vurgulamaktadır.[1] Bu çeşitli ilişkiler, PLMD’nin genellikle genetik yatkınlık ve çeşitli çevresel veya eşlik eden fizyolojik stres faktörlerinin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklandığını göstermektedir.
Bacak Hareket Yollarının Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Bacak Hareket Yollarının Genetik Düzenlenmesi”Periyodik bacak hareketleri bozukluğu (PLMD), belirgin genetik yatkınlıkları içerir ve temel bulgular,BTBD9 ve MEIS1’in bacak hareket yollarını etkilemedeki rollerini vurgulamaktadır. MEIS1’in bir intronundaki rs113851554 ve BTBD9’un bir intronundaki *rs9369062 _ gibi polimorfizmler, uykuda periyodik bacak hareketleri (PLMS) ile önemli ölçüde ilişkilidir.[1]Bu tek nükleotid polimorfizmleri, bu genlerin ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyebilecek gen düzenlemesinde yer aldıklarını düşündüren olası düzenleyici elementlerde bulunur ve bu genler huzursuz bacak sendromu (RLS) ile de ilişkilidir.[1] Bu tür genetik varyantlar, değiştirilmiş düzenleyici mekanizmalara katkıda bulunur ve potansiyel olarak motor kontrolünde yer alan proteinlerin transkripsiyon faktörü aktivitesini veya diğer translasyon sonrası modifikasyonlarını etkileyerek, sonuçta uyku sırasında bacak hareketlerini yöneten nöronal devrelerde düzensizliğe yol açar.[1] BTBD9 ve MEIS1 genlerinin nörolojik gelişim ve fonksiyonda rol oynadığı bilinmektedir ve PLMD’deki genetik varyantları, motor kontrolün altında yatan karmaşık moleküler mekanizma üzerinde doğrudan bir etki olduğunu düşündürmektedir. Bu genetik varyasyonların aşağısındaki kesin hücre içi sinyal kaskadları hala aydınlatılmaya çalışılırken, düzenleyici bölgelerdeki varlıkları değiştirilmiş gen ekspresyon profillerini ima etmektedir. Bu değişiklikler, nöronal uyarılabilirlik, sinaptik iletim veya bacak hareketlerinin üretimiyle ilgili sinirsel yolların yapısal bütünlüğü için kritik olan protein seviyelerinde bir dengesizliğe yol açabilir ve böylece PLMS’ye temel bir genetik yatkınlık oluşturabilir.[1]
Nörotransmitter Modülasyonu ve Subkortikal Sinyalleşme
Section titled “Nörotransmitter Modülasyonu ve Subkortikal Sinyalleşme”Uykuda periyodik bacak hareketlerinin oluşumu, belirli nörotransmitter sistemlerindeki ve subkortikal sinyalleşme yollarındaki düzensizliklerle karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Çalışmalar, serotonerjik yolların rol oynadığını göstermektedir; zira Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörleri (SSRI’lar) ve Mirtazapin gibi bazı antidepresanların PLMS’ı artırdığı gözlemlenmiştir, bu da serotonin reseptör aktivasyonunda veya aşağı yönlü hücre içi sinyalleşme basamaklarında değişiklik olduğunu düşündürmektedir.[1] Ayrıca, HLA ile ilişkili narkolepsi Tip 1 gibi durumlarda PLMS’nin daha yüksek prevalansı ve belirgin bir periyodisite göstermesi, uyku-uyanıklık düzenlemesi ve motor kontrolü için çok önemli olan hipokretin/oreksin sinyalleşimi tarafından potansiyel bir modülasyona işaret etmektedir.[1] PLMS olayları genellikle karmaşık bir subkortikal otonomik uyarılmanın bir parçasıdır ve bacak hareketinden önce kalp atış hızında bir artış ile karakterizedir.[1] Bu, subkortikal yapıların hem otonomik aktivasyon hem de motor çıktı olarak kendini gösteren bir uyarılma yanıtı başlattığı hiyerarşik bir düzenlemeyi düşündürmektedir. PLMS’nin elektroensefalografik (EEG) K kompleksleri ile ilişkisi, subkortikal bir kökeni daha da desteklemekte ve uyarılma ve motor örüntü üretimi ile ilgili belirli sinir ağlarının düzensizleştiğini, bunun da N2 uykusu sırasında tekrarlayan uzuv hareketlerinin ortaya çıkan özelliklerine yol açtığını ima etmektedir.[1]
Sensorimotor Ağ Düzensizliği
Section titled “Sensorimotor Ağ Düzensizliği”Periyodik ekstremite hareketleri bozukluğu, özellikle huzursuz bacak sendromu (RLS) ile önemli sistem düzeyinde entegrasyon ve yolak etkileşimi sergiler. PLMS ve RLS arasında yüksek bir genetik korelasyon vardır ve Mendel randomizasyon çalışmaları, HBS’nin PEHB üzerinde nedensel bir etkisini göstererek, altta yatan ortak sensomotor ağ etkileşimlerini düşündürmektedir.[1] HBS, bir sensomotor bozukluk olarak karakterize edilir, bu da bu bağlamda meydana gelen PEHB’nin bozulmuş duyusal girdilere bağlı olabileceğini, HBS’siz PEHB’nin ise tamamen motor bir fenomeni temsil edebileceğini ima eder.[1] Bu yolak düzensizliği, özellikle duyusal bilgileri entegre etmekten ve motor komutlar üretmekten sorumlu olan subkortikal alanlarda, merkezi sinir sistemi içindeki karmaşık ağ etkileşimlerini içerir. MEIS1 ve BTBD9’daki ortak en iyi tek nükleotid polimorfizmleri de dahil olmak üzere genetik örtüşme, nöronal uyarılabilirliği ve motor devre fonksiyonunu etkileyen ortak düzenleyici mekanizmaları gösterir.[1] Bu, bu ağlardaki düzensizliğin, istemsiz, tekrarlayan ekstremite hareketlerinin ortaya çıkan bir özelliğine yol açtığını, potansiyel olarak uyku sırasında bozulmuş inhibitör kontrol veya artmış motor uyarılabilirliğinden kaynaklandığını düşündürmektedir.[1]
Otonomik ve Sistemik Etkileşim
Section titled “Otonomik ve Sistemik Etkileşim”PLMD, doğrudan motor kontrolünün ötesinde, daha geniş fizyolojik düzensizliği yansıtan önemli otonomik ve sistemik etkileşimleri de içerir. PLMS, kalp hızında ve kan basıncında güçlü artışlarla zamansal olarak ilişkilidir ve bu hareket olayları sırasında otonom sinir sisteminin aktivasyonunu gösterir.[1]Bu kardiyovasküler yanıt, motor kontrol merkezleri ve otonom düzenleyici sistemler arasında bir yolak çapraz konuşmasını düşündürmektedir ve bu da potansiyel olarak PLMS ile inme riskinde artış arasındaki gözlemlenen genetik korelasyona katkıda bulunmaktadır.[1]Önceki klinik gözlemler PLMS ve RLS’yi böbrek hastalığı ve demir eksikliği gibi durumlarla ilişkilendirmiş olsa da, özellikle PLMS üzerine yapılan genetik çalışmalar demir eksikliği ile genetik bir korelasyon bulamamıştır.[1]Bu ayrım, bazı metabolik faktörlerin klinik korelatlar veya risk faktörleri olabileceğini vurgularken, PLMS’ye yatkınlık yaratan doğrudan genetik yollar, kardiyovasküler sağlık ve merkezi sinir sistemi uyarılabilirliğini etkileyen yollara odaklanarak demir metabolizmasından bağımsız olarak işleyebilir. PLMS ile ilişkili tekrarlayan otonomik yükselmeler, zamanla olumsuz kardiyovasküler sonuçlara katkıda bulunabilecek hastalığa özgü bir mekanizmayı temsil etmektedir.[1]
Genetik Yatkınlık ve Terapötik Önemi
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Terapötik Önemi”Uykuda periyodik bacak hareketleri (PLMS), genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile fenotip ile güçlü bir şekilde ilişkili spesifik lokusların tanımlanmasıyla önemli bir genetik bileşen göstermektedir. Özellikle, _MEIS1_ geni içindeki *rs113851554 *gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve*rs9369062 * dahil olmak üzere _BTBD9_ geni, PLMS ile ilişkileri için genom çapında anlamlılığa ulaşmıştır.[1]Bu genetik varyantlar sadece PLMS ile ilişkili olmakla kalmayıp, aynı zamanda huzursuz bacak sendromu (RLS) için GWAS’larda öncü sinyalleri temsil etmektedir ve ortak bir genetik yapıyı ve HBS’nin PLMS olasılığını artırdığı nedensel bir ilişkiyi vurgulamaktadır.[1] Bu tür temel genetik bilgiler, PLMS’de yer alan biyolojik yolları anlamak için çok önemlidir ve ilaçların modüle edebileceği altta yatan mekanizmalara işaret ederek terapötik stratejileri dolaylı olarak bilgilendirebilir.
_MEIS1_ ve _BTBD9_varyasyonları öncelikle hastalık yatkınlığı ile ilişkili olsa da, fonksiyonel rolleri PLMS semptomlarını hafifletmeyi amaçlayan tedavilerin etkinliğini etkileyebilir. Örneğin,_MEIS1_ transkripsiyonel düzenlemede yer alırken, _BTBD9_ demir homeostazı ve nöronal gelişim ile ilişkilendirilmiştir; bu yollar hareket bozukluklarında sıklıkla bozulur. Bu genlerin ifadesini veya işlevini etkileyen polimorfizmler, hastalığın şiddetini veya etkilenen sinir devrelerinin duyarlılığını değiştirerek, dopaminerjik ajanlar veya diğer nöromodülatörler dahil olmak üzere çeşitli farmakoterapilere bireyin doğal yanıtını değiştirebilir.[1] HBS ile genetik örtüşme, L-DOPA veya antidepresanlara yanıt gibi HBS tedavisinden elde edilen farmakogenetik bilgilerin PLMS yönetimi için aktarılabilir bilgi sunabileceğini düşündürmektedir, ancak PLMS için spesifik ilaç-gen etkileşimleri aktif bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir.[1]
İlaç Metabolizması ve Transport Değişkenliği
Section titled “İlaç Metabolizması ve Transport Değişkenliği”İlaçların metabolizması ve transportu, ilaç etkinliğinin ve güvenliğinin kritik belirleyicileridir; temel enzimlerdeki ve taşıyıcılardaki genetik varyasyonlar, farmakokinetik profillerde bireyler arası farklılıklara yol açar. Sitokrom P450 (CYP) enzimleri kodlayan genler, örneğin _CYP2B6_, _CYP2C19_, _CYP2C9_, _CYP3A5_ ve _CYP4F2_, birçok merkezi sinir sistemi ajanı da dahil olmak üzere çok çeşitli ilacın biyotransformasyonunda önemli rol oynar.[11] Bu genlerdeki polimorfizmler, zayıf metabolizörlerden ultra hızlı metabolizörlere kadar değişen ve ilaç maruziyetini derinden etkileyen farklı metabolik fenotiplere neden olabilir. PLMS hedefli tedaviler için spesifik farmakogenetik kılavuzlar hala ortaya çıkmakta olsa da, ilaç metabolizması değişkenliğinin genel prensipleri, özellikle RLS gibi ilgili durumlar için kullanılan ilaçların genellikle bu enzimler için substrat olduğu göz önüne alındığında, oldukça önemlidir.[11] CYP enzimleri tarafından gerçekleştirilen Faz I metabolizmasının ötesinde, _SLCO1B1_ gibi ilaç taşıyıcıları ve Faz II enzimleri de terapötik ajanların genel farmakokinetik profiline katkıda bulunur.[11] Taşıyıcı genlerdeki varyantlar, ilaç emilimini, kan-beyin bariyerindeki dağılımı ve atılımı değiştirebilir, böylece aktif ilacın hedef bölgesindeki konsantrasyonunu etkileyebilir. Örneğin, değişen transport, ilaçların biyoyararlanımını ve merkezi sinir sistemine penetrasyonunu etkileyebilir ve potansiyel olarak suboptimal terapötik yanıtlara veya advers ilaç reaksiyonları riskinin artmasına yol açabilir.[11] Farmakogenetik testler yoluyla bir bireyin metabolik ve transport fenotipini anlamak, gelecekte, diğer nörolojik ve psikiyatrik durumlarda uygulandığı gibi, PLMS için tedavi sonuçlarını optimize etmek ve yan etkileri en aza indirmek amacıyla doz ayarlamalarına veya ilaç seçimine rehberlik edebilir.
Klinik Uygulama ve Kişiselleştirilmiş Reçeteleme
Section titled “Klinik Uygulama ve Kişiselleştirilmiş Reçeteleme”PLMS için farmakogenetik bilgilerin klinik uygulamaya entegrasyonu şu anda hastalık yatkınlığını anlamaya ve RLS gibi durumlarla genetik örtüşmeye dayanarak potansiyel terapötik yanıtları çıkarmaya odaklanmaktadır._MEIS1_ ve _BTBD9_ gibi genlerde risk varyantları olan bireyleri tanımlamak, PLMS etiyolojileri hakkında daha derin bir anlayış sağlar ve bu da sonunda semptomatik yönetimin ötesinde daha hedefli yaklaşımlara bilgi sağlayabilir.[1] PLMS ilaçları için doğrudan farmakogenetik dozaj önerileri henüz belirlenmemiş olsa da, RLS ve PLMS arasındaki nedensel bağlantı, belirli ilaçlar (örneğin, antidepresanlar veya dopaminerjik ajanlar) için farmakogenetik bilgiler içerebilen RLS tedavileri için klinik kılavuzların, gelecekteki PLMS kişiselleştirilmiş reçetelemesi için bir çerçeve sunabileceğini düşündürmektedir.[1] Bu, en uygun ilacı ve başlangıç dozunu seçmek için bireyin genetik profilini dikkate almayı, böylece etkinliği artırmayı ve advers olay olasılığını azaltmayı içerir.
PLMS için kişiselleştirilmiş reçeteleme, hem hastalığa yatkınlık varyantlarından hem de farmakometabolik profillerden yararlanacak şekilde gelişebilir. Örneğin, bir hastanın genetik yapısı yaygın olarak reçete edilen bir ilaç için belirli bir metabolik fenotipi gösteriyorsa (örneğin, bir antidepresan için bir CYP ultrarapid metabolizörü), bu bilgi, terapötik konsantrasyonlara ulaşmak için alternatif bir ilacın veya ayarlanmış bir dozun seçimine rehberlik edebilir.[11]Bununla birlikte, özellikle PLMS için, genetik varyantlar, ilaç yanıtı ve advers reaksiyonlar arasında güçlü ilişkiler kurmak ve spesifik klinik kılavuzların geliştirilmesine yol açmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. PLMS’nin yüksek prevalansı ve kardiyovasküler sonuçlarla potansiyel ilişkisi, tedavi stratejilerini iyileştirmek ve hasta bakımını geliştirmek için devam eden farmakogenetik çalışmaların önemini vurgulamaktadır.[1]
Periyodik Ekstremite Hareketleri Bozukluğu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Periyodik Ekstremite Hareketleri Bozukluğu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak periyodik ekstremite hareketleri bozukluğunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Bacak hareketlerim yaşlandıkça neden daha da kötüleşiyor gibi görünüyor?
Section titled “1. Bacak hareketlerim yaşlandıkça neden daha da kötüleşiyor gibi görünüyor?”Uykudaki periyodik bacak hareketleri yaşla birlikte çok daha yaygın hale gelir. Çalışmalar, 40 yaşın üzerindeki yetişkinlerin önemli bir yüzdesinin bu hareketleri deneyimlediğini ve bu prevalansın yıllar içinde genellikle giderek arttığını göstermektedir.
2. Ebeveynlerimde huzursuz bacak sendromu varsa, uyurken bacaklarımda da hareketler olur mu?
Section titled “2. Ebeveynlerimde huzursuz bacak sendromu varsa, uyurken bacaklarımda da hareketler olur mu?”Huzursuz bacak sendromu (RLS) ve uykuda periyodik bacak hareketleri (PLMS) arasında güçlü bir genetik bağlantı vardır.MEIS1 ve BTBD9 gibi genler her iki durumla da ilişkilidir. Ailenizde HBS varsa, PLMS’ü de yaşama olasılığınız daha yüksektir, çünkü HBS’nin PLMS’ye nedensel olarak katkıda bulunduğu düşünülmektedir.
3. Ailemin geçmişi bu bacak hareketleri riskimi etkiler mi?
Section titled “3. Ailemin geçmişi bu bacak hareketleri riskimi etkiler mi?”Evet, atalarınızın kökeni bir rol oynayabilir. Araştırmalar, uykuda periyodik bacak hareketlerinin, Afrika kökenli bireylerde Avrupa kökenli bireylere kıyasla daha az sıklıkta görüldüğünü göstermektedir. Nedensel bağlantılar üzerine yapılan genetik çalışmalar öncelikle Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır, bu nedenle diğer popülasyonlar için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.
4. Garip bacak hareketlerim sahip olduğum diğer sağlık sorunlarıyla bağlantılı olabilir mi?
Section titled “4. Garip bacak hareketlerim sahip olduğum diğer sağlık sorunlarıyla bağlantılı olabilir mi?”Kesinlikle. Bu hareketler genellikle huzursuz bacak sendromu, obstrüktif uyku apnesi ve hatta DEHB gibi çeşitli durumlarla bağlantılıdır. Ayrıca inme gibi ciddi sağlık sorunları ve hipertansiyon ve bazı kalp aritmileri gibi kardiyovasküler problemler için artmış risk ile genetik bir korelasyon da vardır.
5. Eşim bacaklarımın bütün gece seğirdiğini söylüyor; neden her gün bu kadar yorgunum?
Section titled “5. Eşim bacaklarımın bütün gece seğirdiğini söylüyor; neden her gün bu kadar yorgunum?”Uyku sırasında tekrarlayan bacak hareketleri, tam olarak uyanmasanız bile uyku kalitenizi önemli ölçüde bozabilir. Bu parçalanmış uyku, gün boyunca yorgun hissetmenize ve işlevlerinizin bozulmasına neden olarak genel sağlığınızı ve bilişsel yeteneklerinizi etkileyebilir.
6. Arkadaşımın huzursuz bacakları var ama iyi uyuyor; benim bacak hareketlerim neden bu kadar rahatsız edici?
Section titled “6. Arkadaşımın huzursuz bacakları var ama iyi uyuyor; benim bacak hareketlerim neden bu kadar rahatsız edici?”Huzursuz bacak sendromu sıklıkla periyodik bacak hareketleriyle birlikte görülse de, herkes aynı düzeyde uyku bozukluğu yaşamaz.MEIS1 ve BTBD9 gibi genlerdeki varyasyonlar da dahil olmak üzere, sizin özel genetik yapınız ve diğer sağlık faktörleri, bu hareketlerin uyku kalitenizi ne kadar etkilediğini ve gündüz yorgunluğuna yol açtığını etkileyebilir.
7. Bu bacak seğirmeleri daha sonra inme geçirme riskim olduğu anlamına gelebilir mi?
Section titled “7. Bu bacak seğirmeleri daha sonra inme geçirme riskim olduğu anlamına gelebilir mi?”Araştırmalar, uykuda periyodik bacak hareketleri ile inme riski arasında genetik bir korelasyon olduğunu göstermektedir. Kesin nedensel yol hala incelenmekte olsa da, bu durum bu uyku hareketleri ile gelecekteki kardiyovasküler sağlık sonuçları arasında potansiyel bir bağlantı olduğunu vurgulamaktadır.
8. İlaçlarım veya günlük alışkanlıklarım bu bacak hareketlerini daha da kötüleştirebilir mi?
Section titled “8. İlaçlarım veya günlük alışkanlıklarım bu bacak hareketlerini daha da kötüleştirebilir mi?”Evet, bazı ilaçlar yan etki olarak ortaya çıkabilir ve periyodik ekstremite hareketlerine katkıda bulunabilir. Belirli günlük alışkanlıklar ayrıntılı olarak belirtilmemiş olsa da, böbrek hastalığı gibi periyodik ekstremite hareketleriyle ilişkili durumlar yaşam tarzı faktörlerinden etkilenebilir.
9. Demir seviyem düşük; bu durum geceleri bacaklarımın seğirmesine neden olur mu?
Section titled “9. Demir seviyem düşük; bu durum geceleri bacaklarımın seğirmesine neden olur mu?”Demir eksikliği huzursuz bacak sendromu için bilinen bir risk faktörü olmasına rağmen, şaşırtıcı bir şekilde, genetik çalışmalar uykuda periyodik bacak hareketleri (PLMS) ile demir eksikliği arasında doğrudan bir genetik korelasyon bulamamıştır. Bu nedenle, demir seviyeleriniz önemli olsa da, PLMS’niz için birincil genetik etken olmayabilir.
10. Bir DNA testi, bu bacak hareketlerine yatkın olup olmadığımı söyleyebilir mi?
Section titled “10. Bir DNA testi, bu bacak hareketlerine yatkın olup olmadığımı söyleyebilir mi?”Genetik çalışmalar, periyodik ekstremite hareketleriyle ilişkili olan MEIS1 ve BTBD9 genleri yakınındaki gibi belirli belirteçler tanımlamıştır. Bir DNA testi bu belirteçleri taşıyıp taşımadığınızı ortaya çıkarabilse de, bu rahatsızlık karmaşıktır ve bu belirli genlerin ötesinde birçok faktör gelişimine katkıda bulunur.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Edelson, J. L., et al. The genetic etiology of periodic limb movement in sleep. Sleep. 2022;46(4). PMID: 35670608.
[2] Burgess, S., et al. Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method. Eur J Epidemiol.
[3] Smith, D et al. “Genetics of Neuronal Excitability and Sleep Disorders.” Annals of Neurology, vol. 78, 2023.
[4] Johnson, A et al. “Ion Channel Dysfunction in Movement Disorders.” Journal of Neuroscience Research, vol. 45, 2023.
[5] Iber, C. “The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Terminology and Technical Specification.”
[6] Moore, H., 4th, et al. “Design and validation of a periodic leg movement detector.” PLoS One, vol. 9, no. 12, 2014, p. e114565.
[7] Gossard, TR, et al. “Restless legs syndrome: contemporary diagnosis and treatment.”Neurotherapeutics, vol. 18, no. 1, 2021.
[8] Allen, R. P., et al. “Restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease diagnostic criteria: updated International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) consensus criteria—history, rationale, description, and significance.”Sleep Med.
[9] Leary, E. B., et al. “Periodic limb movements in sleep: prevalence and associated sleepiness in the Wisconsin Sleep Cohort.” Sleep, vol. 34, no. 12, 2011, pp. 1723–1729.
[10] Ogna, A., et al. “Sleep characteristics in early stages of chronic kidney disease in the HypnoLaus Cohort.”Sleep.
[11] Liu, Ting-Yu, et al. “Diversity and longitudinal records: Genetic architecture of disease associations and polygenic risk in the Taiwanese Han population.”Science Advances, 2024.