Peptit YY

Arka Plan

Peptit YY (PYY), gastrointestinal sistemin ileum ve kolonunda ağırlıklı olarak bulunan, bir enteroendokrin hücre tipi olan L-hücreleri tarafından başlıca üretilen bir peptit hormonudur. Kan dolaşımına salınımı besin alımıyla uyarılır ve seviyeleri, tipik olarak, bir öğünün kalorik içeriğiyle orantılı olarak postprandiyal yükselir.

Biyolojik Temel

PYY, nöropeptit Y (NPY) ve pankreatik polipeptiti de içeren nöropeptit Y ailesine aittir. Fizyolojik etkilerini, Y reseptörleri (Y1, Y2, Y4, Y5) olarak bilinen spesifik G proteinine bağlı reseptörlerle etkileşime girerek gösterir. PYY’nin en belirgin işlevi, tokluğu işaret eden ve iştahı azaltmaya yardımcı olan anoreksijenik bir hormon olarak rolüdür. Bu durum, gastrik boşalmayı yavaşlatma, bağırsak hareketliliğini azaltma ve pankreatik ekzokrin salgısını inhibe etme dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla elde edilir; bunların hepsi yemek sonrası uzun süreli bir tokluk hissine katkıda bulunur.

Klinik Önemi

İştah ve enerji dengesinin düzenlenmesindeki kritik rolü nedeniyle, PYY, özellikle obezite ve metabolik bozukluklar açısından klinik bağlamda önemli bir ilgi odağıdır. Çalışmalar, dolaşımdakiPYYseviyeleri ile vücut ağırlığı arasındaki ilişkiyi incelemiştir; bazı araştırmalar, obezitesi olan bireylerde değişmişPYY yanıtları olduğunu düşündürmektedir. Sonuç olarak, PYY hem kilo yönetimi stratejileri için potansiyel bir terapötik hedef olarak hem de tip 2 diyabet gibi durumların patofizyolojisini anlamada bir faktör olarak araştırılmıştır. Metabolik sağlığın ötesinde, PYY aynı zamanda genel sindirim fonksiyonuna katkıda bulunur ve çeşitli gastrointestinal durumlar için de çıkarımları olabilir.

Sosyal Önem

Obezite, metabolik sendrom ve ilişkili sağlık sorunlarının küresel yaygınlığının artması,PYY gibi hormonları anlamanın sosyal önemini vurgulamaktadır. PYY’nin biyolojik mekanizmaları ve insan fizyolojisi üzerindeki etkileri üzerine yapılan araştırmalar; yeni farmakolojik tedavilerin, daha etkili diyet müdahalelerinin ve sağlığa yönelik kişiselleştirilmiş yaklaşımların geliştirilmesine katkıda bulunabilir. Vücudun açlık ve tokluğu nasıl düzenlediğine dair içgörüler sunarak,PYY beslenme ve metabolik sağlıkla ilgili başlıca halk sağlığı sorunlarının ele alınmasında hayati bir rol oynamaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

İstatistiksel güç ve çoklu test yükü, genetik ilişkilendirmeleri belirlemede önemli zorluklardır. Birçok çalışma, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kapsamında gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test göz önüne alındığında, mütevazı genetik etkileri saptamak için sınırlı güce sahip olduğunu kabul etmektedir.^[1] Bu durum, gerçek ilişkilendirmelerin saptanamadığı yanlış negatif bulgulara yol açabileceği gibi, tam tersine, çok sayıda karşılaştırma genelinde şans eseri ilişkilendirmeler nedeniyle yanlış pozitif bulgu riskinin artmasına da neden olabilir.^[2] Bağımsız kohortlarda tekrarlanabilirlik gerekliliği, ilk bulguları doğrulamak için kritik olarak sıkça vurgulanmaktadır; zira birçok ilişkilendirme, başlangıçtaki yanlış pozitifler, kohorta özgü faktörler veya farklı istatistiksel güç nedeniyle farklı çalışmalar arasında sıklıkla tekrarlanamaz.^[2] Dahası, örneklem belirlenmesi ve fenotip ölçümü gibi çalışma tasarımının yönleri kısıtlamalar getirebilir. Örneğin, bazı çalışmalar fenotipik verileri tekrarlanan gözlemlerin ortalamalarından veya monozigotik ikizler gibi belirli popülasyonlardan türetir ki bu da bulguların genellenebilirliğini etkileyebilir.^[3] Birçok kohortta biyobelirteç değerlendirmelerine sıkı kalite kontrol uygulanırken, ölçüm protokollerindeki farklılıklar veya özelliğin kendisinin doğuştan gelen değişkenliği, farklı araştırma ortamları genelinde sonuçların hassasiyetini ve karşılaştırılabilirliğini etkileyebilir. Cinsiyete özgü analizler yerine sadece cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler yapma kararı, tek bir cinsiyete özgü olan genetik ilişkilendirmeleri de gizleyebilir.^[4]

Popülasyon ve Genellenebilirlik Zorlukları

Bulguların genellenebilirliği önemli bir kısıtlamadır, çünkü birçok büyük ölçekli genetik çalışma ağırlıklı olarak Avrupa kökenli kohortlarda yürütülmektedir.^[2] Bu demografik yanlılık, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin farklı etnik veya ırksal kökenlere sahip popülasyonlarda doğrudan aktarılabilir olmayabileceği veya aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabileceği anlamına gelmekte, bu da küresel sağlığa daha geniş uygulanabilirliklerini sınırlamaktadır. İlk keşif kohortlarında farklı kökenlerin yetersiz temsil edilmesi, popülasyona özgü varyantları tanımlama ve insan popülasyonlarında özellikleri etkileyen genetik mimarinin tüm yelpazesini anlama yeteneğini kısıtlamaktadır.

Kohortlardaki popülasyon stratifikasyonunu açıklamak için genomik kontrol ve temel bileşen analizi gibi çeşitli istatistiksel yöntemler kullanılsa da, kalan alt yapı hala Tip I hata oranlarını artırabilir veya gerçek ilişkilendirmeleri gizleyebilir.^[5] Çalışmalar genellikle ayarlamadan sonra minimal stratifikasyon etkileri bildirse de, insan popülasyon yapısının doğuştan gelen karmaşıklığı, bazı ince yanlılıkların devam edebileceğini düşündürmektedir. Kendi bildirimine dayalı köken bilgisine güvenilmesi, genetik kümeleme ile doğrulanmış olsa bile, karmaşık özellik etiyolojisiyle ilgili nüanslı genetik çeşitliliği tam olarak yakalayamayabilir.

Hesaba Katılmayan Faktörler ve Mevcut Bilgi Boşlukları

Mevcut genetik çalışmalar, özellikle GWAS kullananlar, genetik yatkınlıklar ile çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi tam olarak yakalayamayabilir. Sunulan metinler gen-çevre karıştırıcı faktörlerini açıkça detaylandırmasa da, çeşitli faktörlerin fenotip-genotip ilişkilerini değiştirebileceği kabulü, ölçülmemiş çevresel etkilerin veya gen-çevre etkileşimlerinin açıklanamayan özellik varyansının bir kısmını açıklayabileceğini düşündürmektedir.^[2] Bu eksik anlayış, tanımlanmış genetik varyantların belirli bir özellik için toplam kalıtsal varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını oluşturduğu “eksik kalıtım” sorununa katkıda bulunmakta, bu da önemli genetik ve çevresel belirleyicilerin henüz keşfedilmediğini göstermektedir.

Ayrıca, genomik kapsama alanındaki sınırlamalar ve imputasyon kalitesi mevcut bilgi boşluklarına yol açabilir. Erken dönem GWAS çalışmaları genellikle mevcut SNP’lerin bir alt kümesini kullanmıştır; bu durum, dizi tarafından etiketlenmemiş veya kötü impute edilmiş önemli genetik varyantların gözden kaçırılmasına yol açarak, aday genlerin kapsamlı bir şekilde incelenmesini veya yeni lokusların keşfini engellemiştir.^[4] İmputasyon yöntemleri kapsama alanını iyileştirse de, doğrulukları HapMap gibi referans panellerine bağlıdır; bu panellerin kendileri, özellikle farklı popülasyonlarda, tüm genetik varyasyonu tam olarak temsil etmeyebilir.^[6] Bu eksik genomik tablo, poligenik özelliklerin karmaşıklığıyla birleştiğinde, pleiotropik etkilere sahip olanlar da dahil olmak üzere birçok genetik etkinin henüz tam olarak aydınlatılmamış olduğu anlamına gelmektedir.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bir bireyin fizyolojisini, iştah ve metabolizma düzenlemesi dahil olmak üzere, sıklıkla Peptit YY (PYY) gibi hormonlar üzerindeki etkileri aracılığıyla etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. PYY geninin kendisi varyasyona tabidir; rs8074783 ve rs111390042 , PYYhormonunun üretimini, salgılanmasını veya reseptör bağlanma afinitesini potansiyel olarak etkileyebilen tek nükleotid polimorfizmlerini temsil etmektedir.PYY, yemeklerden sonra salgılanan, beyne tokluk sinyali gönderen ve böylece besin alımını ve enerji dengesini etkileyen hayati bir bağırsak hormonudur. Bu varyantlara bağlı PYY fonksiyonundaki değişiklikler, metabolik profilleri inceleyen genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında yaygın olarak gözlemlendiği gibi, iştah kontrolündeki farklılıklara ve metabolik durumlara yatkınlığa katkıda bulunabilir.^[7] PYY genine bitişik olarak, LINC01976 kesin işlevi hala aydınlatılmakta olan uzun bir intergenik kodlayıcı olmayan RNA’dır, ancak lncRNA’ların gen ekspresyonunu düzenlediği ve potansiyel olarak PYY aktivitesini etkilediği bilinmektedir. Ayrıca, rs516316 varyantına sahip FUT2(Fukosiltransferaz 2) geni, bağırsak mikrobiyomunun bileşimini etkileyen salgılayıcı durumunu belirlemede önemli bir rol oynamaktadır; sağlıklı ve dengeli bir bağırsak mikrobiyomu, metabolizma üzerindeki dolaylı etkisi vePYY dahil olmak üzere bağırsak hormonlarının düzenlenmesi, tokluğu ve genel sağlığı etkilemesi nedeniyle giderek daha fazla tanınmaktadır.

Transkripsiyon faktörlerini kodlayan diğer bazı genler de metabolik yolları ve hormon düzenlemesini dolaylı olarak modüle edebilecek varyantlar içermektedir.rs3087967 ve rs7116087 varyantlarına sahip POU2AF2 (POU Sınıf 2 Homeobox İlişkilendirici Faktör 2), bağışıklık tepkileri de dahil olmak üzere çeşitli gelişimsel ve hücresel süreçler için gerekli olan POU alanı transkripsiyon faktörlerinin aktivitesini modüle eden transkripsiyonel bir koaktivatör olarak işlev görür. POU2AF2 fonksiyonundaki değişiklikler, gen ekspresyon ağlarını değiştirebilir, potansiyel olarak enflamatuar yolları veya metabolik kontrolü etkileyebilir, bu da PYY gibi hormonlar üzerinde aşağı akış etkilerine sahip olabilir.^[8] Benzer şekilde, rs749723594 varyantına sahip bir transkripsiyon faktörü olan ETV1 (ETS Varyant 1), nöronal ve endokrin hücre farklılaşması dahil olmak üzere hücre proliferasyonu, farklılaşması ve gelişiminde rol oynar. ETV1’deki varyasyonlar, metabolik düzenleme veya bağırsak hormonlarının üretimi için kritik olan hücrelerin gelişimi veya işlevini etkileyebilir. rs399348 varyantını içeren başka bir çinko parmak transkripsiyon faktörü olan ZNF91 (Çinko Parmak Proteini 91), stres tepkileri ve hücre büyümesi sırasında gen düzenlemesinde rol oynar. Bu geniş düzenleyici genlerdeki değişiklikler, hücresel yollar üzerinde kademeli etkilere sahip olabilir; bunlardan bazıları metabolik sağlık ve iştahı düzenleyen hormonları yöneten karmaşık sinyal ağlarında birleşebilir.

Doğrudan hormon düzenlemesi ve transkripsiyonun ötesinde, çeşitli hücresel işlevlere sahip diğer genler de ilgi çekici varyantlar taşımaktadır.rs56092644 ve rs546750808 varyantlarına sahip CAST(Kalpastatin), kas protein döngüsü ve hücre sinyalizasyonu dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde rol oynayan kalpain proteazlarının bir inhibitörünü kodlar. Kalpain-kalpastatin sistemindeki dengesizlikler, hücresel protein yıkımını ve sinyalizasyonunu etkileyebilir, bu daPYY salgılanmasını veya hassasiyetini etkileyebilecek metabolik süreçleri dolaylı olarak etkileyebilir.^[4] rs537092999 varyantına sahip LSM protein kompleksinin bir bileşeni olan LSM12 (LSM12 homologu, U6 snRNA ilişkili), RNA işlenmesi ve yıkımında rol oynar ve post-transkripsiyonel düzeyde gen ekspresyonunu düzenlemedeki rolünü düşündürmektedir. Gen ekspresyonu üzerindeki bu geniş etkiler, metabolik düzenleyicileri veya PYY üretimini kapsayabilir. rs72943036 varyantını içeren BCL2 (B-hücre CLL/lenfoma 2) geni, hücre sağkalımını destekleyen kritik bir anti-apoptotik proteindir. PYY sinyalizasyonunda doğrudan rol oynamasa da, apoptozun düzensizliği metabolik bozukluklara ve inflamasyona katkıda bulunarak hormonal dengeyi dolaylı olarak etkileyebilir. Son olarak, rs10922098 varyantına sahip kompleman sisteminin ana düzenleyicisi olan CFH (Kompleman Faktör H), doğuştan gelen bağışıklığı ve enflamatuar tepkileri etkiler. Sıklıkla kompleman düzensizliği ile bağlantılı kronik düşük dereceli inflamasyon, metabolik disfonksiyon ile ilişkilidir ve PYY gibi iştah hormonlarının düzenlenmesini etkileyebilir, böylece CFH varyantları ile metabolik sağlık arasında dolaylı bir bağlantı oluşturur.^[9]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs8074783	LINC01976 - PYY	blood protein amount peptide yy measurement
rs56092644 rs546750808	CAST	blood protein amount level of gastrin in blood promotilin measurement protein measurement chromogranin-A measurement
rs3087967 rs7116087	POU2AF2	colorectal cancer, colorectal adenoma colorectal cancer rectum cancer peptide yy measurement polyp of colon
rs516316	FUT2	susceptibility to mumps measurement C-reactive protein measurement secreted and transmembrane protein 1 measurement polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 3 measurement level of 3-galactosyl-N-acetylglucosaminide 4-alpha-L-fucosyltransferase FUT3 in blood, level of 4-galactosyl-N-acetylglucosaminide 3-alpha-L-fucosyltransferase FUT5 in blood
rs749723594	RBMX2P4 - ETV1	peptide yy measurement
rs537092999	LSM12	peptide yy measurement
rs399348	VN1R91P - ZNF91	peptide yy measurement
rs72943036	BCL2	peptide yy measurement benign colon neoplasm polyp of colon
rs111390042	PYY	peptide yy measurement
rs10922098	CFH	protein measurement blood protein amount uromodulin measurement probable G-protein coupled receptor 135 measurement g-protein coupled receptor 26 measurement

References

[1] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, S2.

[2] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, S10.

[3] Benyamin, B., et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 758-766.

[4] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, S9.

[5] Pare, G., et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.

[6] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520-528.

[7] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.

[8] Reiner, Alexander P., et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”The American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-1201.

[9] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, S10.