Peptit
Peptitler, peptit bağları ile birbirine bağlanmış kısa amino asit zincirleridir. Genellikle çok daha uzun zincirler olan proteinlerden farklıdırlar, ancak uzunluktaki ayrım biraz keyfidir. Hem peptitler hem de proteinler yaşam için temeldir ve biyolojik sistemler içinde çok çeşitli işlevler görürler. Peptitlerin incelenmesi, yapılarını, sentezlerini, biyolojik aktivitelerini ve etkileşimlerini kapsar ve sağlık ve hastalık hakkında kritik bilgiler sağlar.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”İnsan vücudunda peptitler, çeşitli rollere sahip önemli biyolojik moleküller olarak görev yapmaktadır. Birçoğu, metabolizmadan bağışıklık tepkilerine kadar değişen süreçleri düzenleyen hormonlar, nörotransmitterler ve büyüme faktörleri gibi sinyal molekülleri olarak işlev görür. Örneğin, PDYNgeni, proteolitik olarak salgılanan opioid nöropeptitlere işlenen bir preproproteini kodlar. Bu opioid peptitleri, idrar sodyum ve su atılımını düzenlemede rol oynayan kappa opioid reseptörleri için ligandlar olarak işlev görür.[1] Peptitler ayrıca enzimler, antibiyotikler veya toksinlerin bileşenleri olarak da işlev görebilir. Amino asitlerin spesifik dizisi, benzersiz üç boyutlu yapılarını ve dolayısıyla biyolojik fonksiyonlarını belirler.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Peptitlerin önemi, tanı, prognoz ve tedavi amaçlı araştırıldıkları klinik tıbba kadar uzanmaktadır. Bazı peptitler, çeşitli hastalıkların varlığını veya ilerlemesini gösteren biyobelirteçler olarak işlev görür. Örneğin, N-terminal pro-B-tipi natriüretik peptit (N-ANP) ve B-tipi natriüretik peptit (BNP) gibi natriüretik peptitler, klinik ortamlarda kardiyak fonksiyon ve kalp yetmezliğinin göstergeleri olarak ölçülür.[2]Hızla gelişen metabolomik alanı, insan vücudunun fizyolojik durumunun fonksiyonel bir okumasını sağlamak için amino asitler ve peptitler gibi türevleri de dahil olmak üzere endojen metabolitleri kapsamlı bir şekilde ölçmeyi amaçlamaktadır. Temel amino asitlerin homeostazındaki değişikliklerle ilişkili genetik varyantların, hastalık mekanizmalarına ilişkin bilgiler sağlaması beklenmektedir.[3] Ayrıca, sentetik peptitler, yüksek özgüllükleri ve düşük toksisiteleri nedeniyle diyabetten kansere kadar çok çeşitli durumları hedef alan ilaçlar olarak geliştirilmektedir.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Peptitlerin incelenmesi, halk sağlığı ve bilimsel araştırmaları etkileyerek önemli bir sosyal öneme sahiptir. Peptit araştırmalarındaki ilerlemeler, temel biyolojik süreçlerin daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunarak, yeni tanı araçlarının ve farmasötik müdahalelerin geliştirilmesine yardımcı olur. Peptitleri sentezleme ve modifiye etme yeteneği, ilaç keşfinde devrim yaratarak, daha iyi etkililiğe ve daha az yan etkiye sahip yeni tedavilere yol açmıştır. Bu devam eden araştırma, genetik varyasyonların peptit seviyelerini ve işlevini nasıl etkileyebileceğine dair bilgimizi genişletmeye devam ederek, nihayetinde kişiselleştirilmiş tıbba ve dünya çapında iyileştirilmiş sağlık sonuçlarına katkıda bulunmaktadır.
Metodolojik Kısıtlamalar ve İstatistiksel Güç
Section titled “Metodolojik Kısıtlamalar ve İstatistiksel Güç”Biyobelirteç özellikleri araştıranlar da dahil olmak üzere birçok genetik çalışma, genellikle orta düzeyde örneklem büyüklükleriyle sınırlıdır ve bu da küçük veya mütevazı etkilere sahip genetik ilişkileri tespit etmek için yetersiz istatistiksel güce yol açabilir. Bu sınırlama, yanlış negatif bulgulara karşı duyarlılığı artırır, yani potansiyel olarak doğru ilişkiler tespit edilemeyebilir. Örneğin, Framingham Kalp Çalışması’nın biyobelirteç özellikleri üzerindeki analizi, orta düzeydeki kohort büyüklüğünü ince ilişkilerin tespitini sınırlayan bir faktör olarak kabul etmiştir.[2] Benzer şekilde, diğer araştırmalar yeni gen varyantlarını keşfetmek için daha büyük örneklemlere ihtiyaç duyulduğunu belirtmiştir.[4] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) doğası gereği çoklu test sorununa sahiptir ve bu da yanlış pozitif bulgu riskini artırır. Bunu azaltmak için çeşitli yöntemler kullanılsa da, ilişkilerin nihai doğrulanması genellikle bağımsız kohortlarda replikasyon gerektirir. Önemli bir zorluk, başlangıç bulgularının önemli bir kısmının replike edilememesiyle gözlemlenen replikasyon boşluklarında yatmaktadır; bunun nedeni muhtemelen yanlış pozitifler, çalışma kohortlarındaki farklılıklar veya replikasyon girişimlerinde yetersiz istatistiksel güçtür.[2] Ayrıca, HapMap gibi kaynaklardan elde edilen SNP’lerin bir alt kümesinin kullanılması, eksik genomik kapsama yol açabilir ve potansiyel olarak dizi tarafından etiketlenmeyen ilgili genleri veya varyantları kaçırabilir.[5] R-kare değeri 0,3 veya daha yüksek olan SNP’leri dikkate almak gibi imputasyon kalite eşikleri de, daha düşük güven düzeyine sahip impute edilmiş SNP’lerin hariç tutulduğu anlamına gelir ve bu da keşif çözünürlüğünü potansiyel olarak sınırlar.[6] Bazı çalışmalarda cinsiyete özgü analizlerin yapılmaması bir diğer kısıtlamadır, çünkü bu durum erkeklere veya kadınlara özgü ilişkileri gözden kaçırmaya neden olabilir.[5]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirme Zorlukları
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirme Zorlukları”Birçok genetik çalışmadaki önemli bir sınırlama, bulguların kısıtlı genellenebilirliğidir; bu durum öncelikle çalışma kohortlarının çoğunlukla Avrupa veya Kafkas kökenli olmasından kaynaklanmaktadır. Örneğin, büyük ölçüde beyaz ve orta yaşlı ila yaşlılardan oluşan Framingham Kalp Çalışması kohortu, bulguların daha genç bireylere veya farklı etnik veya ırksal kökenli olanlara doğrudan uygulanamayabileceği anlamına gelmektedir.[2] Benzer şekilde, diğer çalışmalar, Kafkas katılımcı gruplarının sonuçların diğer ırk gruplarına genellenebilirliğini sınırladığını açıkça belirtmektedir.[5] Ek olarak, belirli kohortlarda DNA toplama zamanlaması, örneğin daha sonraki inceleme döngülerinde, bir hayatta kalma yanlılığına yol açabilir ve bu da incelenen popülasyonun genetik yapısını potansiyel olarak çarpıtabilir.[2] Biyobelirteç özellikleri genellikle titiz kalite kontrolü ile rutin olarak değerlendirilse de, fenotip ölçümünün belirli yönleri hala sınırlamalar oluşturabilir. Örneğin, daha önce bildirilen bazı genetik varyantlar, örneğin bilirubin ile ilişkili UGT1A1varyantı, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) olmayabilir ve bu nedenle standart GWAS dizilerinde veya HapMap verilerinde bulunmayabilir, bu da doğrudan karşılaştırmayı veya bağlantı dengesizliğinin değerlendirilmesini zorlaştırır.[2] Daha genel olarak, GWAS genotipler ve klinik sonuçlar arasındaki ilişkileri belirleyebilirken, genellikle altta yatan hastalığa neden olan biyolojik mekanizmalar hakkında sınırlı bilgi sağlar. Genetik ilişkilendirmelerin klinik fenotiplerle tipik olarak gözlemlenen küçük etki büyüklükleri, karmaşıklığı ve etkilenen yolları ve nedensel bağlantıları aydınlatmak için daha fazla fonksiyonel çalışma ihtiyacını vurgulamaktadır.[3]
Kalan Bilgi Boşlukları ve Karmaşık Genetik Mimari
Section titled “Kalan Bilgi Boşlukları ve Karmaşık Genetik Mimari”Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, karmaşık özelliklerin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı genellikle açıklanamamaktadır ve bu da tam genetik mimari anlayışımızdaki boşlukları göstermektedir. Mevcut GWAS’ler öncelikle yaygın varyantlara odaklanmakta ve fenotipik varyasyona katkıda bulunan daha nadir varyantları veya karmaşık gen-çevre etkileşimlerini kaçırabilmektedir. Zorluk, istatistiksel ilişkilerin ötesine geçerek, tanımlanan genetik varyantların özellikleri etkilediği spesifik biyolojik mekanizmaları ortaya çıkarmak olarak devam etmektedir, çünkü sadece genotipleri klinik sonuçlarla ilişkilendirmek, hastalık etiyolojisi hakkında çok az doğrudan çıkarım sunmaktadır.[3] GWAS’deki temel bir zorluk, çok sayıda ilişkiyi etkili bir şekilde ayıklamak ve takip ve fonksiyonel doğrulama için SNP’lere öncelik vermektir. Benzer biyolojik alanlardaki ilişkileri araştırmak pleiotropi hakkında fikir verebilirken, bu yaklaşım hala titiz bir dış replikasyon gerektirmektedir. Mevcut GWAS verileri, geniş kapsamlı olsa bile, aday bir genin kapsamlı bir çalışması için yeterli olmayabilir ve rolünü ve düzenleyici ortamını tam olarak anlamak için ek hedeflenmiş araştırmalar gerektirmektedir.[5] Birçok genetik ilişkinin küçük etki büyüklükleri, özelliklerin poligenik doğasının altını çizmekte ve karmaşık fenotiplerin genetik temellerini tam olarak çözmek için geliştirilmiş metodolojiler ve daha büyük, daha çeşitli kohortlarla devam eden araştırmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”İnsan genomundaki genetik varyasyonlar, metabolizmadan bağışıklık yanıtına kadar çeşitli biyolojik süreçleri etkilemede önemli roller oynar ve genellikle proteinlerin ve peptitlerin işlevini etkiler. Bunlar arasında, Glukokinaz Regülatörü olanGCKR genindeki rs1260326 varyantı, metabolik özelliklerle olan güçlü ilişkisiyle öne çıkmaktadır. GCKRgeni, karaciğer ve pankreasta glikoz metabolizmasının ilk adımından sorumlu olan ve böylece kan şekeri seviyelerini ve lipid sentezini etkileyen temel bir enzim olan glukokinazı düzenleyen bir proteini kodlar.rs1260326 varyasyonlarının glukokinaz aktivitesini etkilediği, trigliserit seviyelerinde değişikliklere yol açtığı ve tip 2 diyabet gibi durumlara yatkınlığı artırdığı bilinmektedir.[1] Benzer şekilde, Beta-sekretaz 2 olan BACE2geni, amiloid prekürsör proteini de dahil olmak üzere çeşitli proteinlerin işlenmesinde rol oynar ve glikoz metabolizması ve pankreas beta hücresi fonksiyonundaki rolü giderek daha fazla kabul görmektedir; bu nedenlers6517656 gibi varyantlar bu metabolik yolları ince bir şekilde modüle edebilir ve ilgili peptit sinyallerinin işlenmesini etkileyebilir.[4] Başka bir gen olan SERPINA12, insülin duyarlılığını iyileştirdiği bilinen bir adipokin olan vaspin’i kodlar ve *rs11627075 ’ün doğrudan etkisi tam olarak karakterize edilmemiş olsa da, bu tür genlerdeki varyantlar metabolik homeostazı ve vücudun peptid hormonlarına yanıtını etkileyebilir.[4] İnsan lökosit antijeni (HLA) kompleksi, bağışıklık sisteminin kritik bir bileşeni olup, hastalık duyarlılığı için derin etkileri olan varyantlar barındırır.rs3135002 gibi varyantlara sahip HLA-DQB1 geni ve rs9260151 ile ilişkili HLA-Ageni, peptid antijenlerini T hücrelerine sunan ve bağışıklık yanıtlarını başlatan proteinleri kodlar. Genellikle tek nükleotid polimorfizmleri tarafından etkilenen buHLAproteinlerindeki farklılıklar, hangi yabancı veya oto-peptitlerin tanındığını belirleyebilir ve bir bireyin otoimmün hastalıklar, enfeksiyon hastalıkları ve hatta ilaç yanıtları riskini doğrudan etkileyebilir.[4] Bu bağışıklıkla ilgili genlere bitişik olarak, *rs61211515 ’nın bulunduğu TRIM31-AS1 ve TRIM40’ı kapsayanlar gibi diğer genetik bölgeler de bağışıklık düzenlemesine katkıda bulunabilir. TRIM proteinleri genellikle doğal bağışıklıkta ve proteinleri parçalanmak üzere işaretleyen bir süreç olan ubikitinasyonda rol oynar, böylece antijen sunumu veya diğer hücresel fonksiyonlar için peptitlerin kullanılabilirliğini etkiler.[4] Protein kodlayan genlerin ötesinde, uzun kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar) ve yalancı genler de potansiyel düzenleyici etkiye sahip varyantlar barındırır. Örneğin, rs4841132 , glikojen sentezinde rol oynayan PPP1R3B geni ile ilgili farklı bir transkript olan PPP1R3B-DT ile ilişkilidir. LncRNA’lar proteinler için kodlama yapmasa da, gen ekspresyonunu çeşitli seviyelerde düzenleyebilirler ve içlerindeki varyantlar, yakındaki genlerin aktivitesini modüle ederek proteinlerin veya peptitlerin üretimini etkileyebilir.[2] Benzer şekilde, *rs559047 ’i içeren KRT18P32 ve MIPEPP2 yalancı genlerini içeren bölge, kendileri fonksiyonel proteinler üretmese de, hücresel yapıyı veya metabolik yolları potansiyel olarak etkileyen, ilgili fonksiyonel genlerin düzenleyici elementlerini barındırabilir veya ekspresyonunu etkileyebilir.[5] BZW2 ve TSPAN13 bölgesinde bulunan rs1674809 gibi diğer varyantlar, hücre proliferasyonu, yapışma ve sinyalizasyon gibi temel hücresel süreçleri etkileyebilir ve bunlar önemlidir. Son olarak, başka bir lncRNA olan LINC00907 içindeki rs9304270 da benzer şekilde gen ekspresyonu üzerinde düzenleyici kontrol uygulayabilir, hücresel ortamı etkileyebilir ve potansiyel olarak çeşitli peptitlerin kullanılabilirliğini veya aktivitesini modüle edebilir.[4]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs2278161 rs2278159 rs734559 | CNDP2 | valylglycine measurement gamma-glutamyl-2-aminobutyrate measurement leucylglycine measurement peptide measurement |
| rs3733402 | KLKB1 | IGF-1 measurement serum metabolite level BNP measurement venous thromboembolism vascular endothelial growth factor D measurement |
| rs115175869 | ABL2 | peptide measurement |
| rs80182763 | PRLR | peptide measurement |
| rs3766196 | CYP4B1 | peptide measurement |
| rs16923832 | KANK1 - DMRT1 | peptide measurement |
| rs61633983 | PRKAB1 | peptide measurement |
| rs6493791 | DNAAF4, DNAAF4-CCPG1 | peptide measurement |
| rs7239554 | TPGS2 | peptide measurement |
| rs17013442 | LINC01941 - SLC6A14P3 | peptide measurement |
Temel Tanım ve Peptit Türevleri
Section titled “Temel Tanım ve Peptit Türevleri”Peptitler, iki veya daha fazla amino asidin amid bağlarıyla birbirine bağlanarak oluşturduğu, tipik olarak bir proteinden daha kısa olan bir zincirden oluşan organik bileşiklerdir. Uzunluk açısından yapılan bu ayrım, temel bir kavramsal çerçevedir; proteinler genellikle çok daha büyüktür ve sıklıkla karmaşık tersiyer ve kuaterner yapılara sahiptir. Spesifik bir sınıf olan “triptik peptitler”, insan plazma karboksipeptidaz N’nin aktif alt birimi gibi daha büyük bir proteinin tripsin tarafından enzimatik olarak sindirilmesiyle oluşturulan fragmentleri ifade eder.[7]Bu işlem, yapısal analiz ve ana proteinin bileşimini anlamak için çok önemli olan daha küçük, tanımlı peptit dizileri üretir.
Biyolojik Olarak Aktif Peptitlerin Sınıflandırılması ve Adlandırılması
Section titled “Biyolojik Olarak Aktif Peptitlerin Sınıflandırılması ve Adlandırılması”Peptitler, yapılarına, işlevlerine ve fizyolojik rollerine göre sınıflandırılır. En önemli sınıflar arasında, kardiyovasküler fonksiyonu, sıvı dengesini ve kan basıncını düzenlemede rol oynayan hormonlar olan natriüretik peptitler yer alır. Bu grubun önemli bir üyesi, klinik ve araştırma bağlamlarında sıklıkla “N-terminal pro-atrial natriüretik peptit” (NT-proANP) olarak adlandırılan “Atrial natriüretik peptit”tir ve bu, aktif hormonu serbest bırakmak için bölünen inaktif öncül formunu belirtir.[2]Bir diğer önemli ilgili kavram ise “B-tipi natriüretik peptit” (BNP)‘tir ve her ikisi de kardiyak stresi ve disfonksiyonu değerlendirmek için çok önemli biyobelirteçler olarak hizmet eder.
Araştırmada Operasyonel Tanımlar ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Araştırmada Operasyonel Tanımlar ve Ölçüm Yaklaşımları”Araştırmalarda peptitlerin operasyonel tanımı, genellikle çeşitli fizyolojik durumlar veya hastalıklar için biyobelirteçler olarak kantitatif ölçümlerini içerir. Örneğin, “N-terminal pro-atrial natriüretik peptit”, kardiyovasküler sağlığı değerlendirmek için rutin olarak plazma veya serumda ölçülür. Bu peptit için tanı ve ölçüm kriterleri, belirli tahlil metodolojilerini ve karıştırıcı faktörleri hesaba katmak için istatistiksel düzenlemeleri içerir. Çalışmalarda, bu ölçümler tipik olarak yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (VKİ), sistolik kan basıncı (SBP), hipertansiyon tedavisi (HTN Rx), toplam/yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol seviyeleri, diyabet durumu, sol ventrikül (LV) kütlesi ve sol atriyum (LA) boyutu gibi kovariatlar için düzeltilir ve böylece doğru yorumlama sağlanır.[2]Bu düzenlemeler, risk ve hastalık şiddetini değerlendirmek için sağlam eşikler ve kesme değerleri oluşturmaya yardımcı olur.
Peptitlerin Biyolojik Arka Planı
Section titled “Peptitlerin Biyolojik Arka Planı”Peptitler, peptit bağları ile birbirine bağlanmış kısa amino asit zincirlerinden oluşan temel biyomoleküllerdir. Tipik olarak daha uzun amino asit zincirlerinden oluşan proteinlerden daha küçüktürler. Peptitler, sinyal molekülleri, hormonlar ve daha büyük proteinlerin öncülleri olarak hareket ederek biyolojik sistemlerde çeşitli roller oynarlar ve çeşitli hücresel yapılar ve fonksiyonlar için ayrılmaz öneme sahiptirler. Spesifik amino asit dizileri, benzersiz üç boyutlu yapılarını ve biyolojik aktivitelerini belirler, bu da onları vücudun metabolik ve düzenleyici ağlarının önemli bileşenleri yapar.
Peptit Yapısı ve Fonksiyonel Motifler
Section titled “Peptit Yapısı ve Fonksiyonel Motifler”Peptitler, amino asitlerin spesifik dizilimlerinin proteinin genel yapısını ve fonksiyonunu belirlediği proteinler için temel yapı taşları olarak hizmet eder. Proteinleri oluşturmanın ötesinde, bazı peptit dizileri daha büyük protein yapılarında fonksiyonel motifler olarak işlev görebilir ve önemli etkileşimlere aracılık edebilir. Örneğin, tetratricopeptide tekrarı, protein-protein etkileşimlerini kolaylaştıran tanınmış bir yapısal motiftir ve spesifik peptit düzenlemelerinin karmaşık hücresel mekanizmaya ve düzenleyici yollara nasıl katkıda bulunduğunun altını çizer.[8] Bu karmaşık yapılar, peptitlerin enzimatik katalizden yapısal desteğe kadar çok çeşitli biyolojik aktivitelere katılmasına, hücresel mimariyi ve iletişimi etkilemesine olanak tanır.
Enzimatik İşlem ve Metabolik Yollar
Section titled “Enzimatik İşlem ve Metabolik Yollar”Vücudun metabolik süreçleri, genellikle özel enzimler tarafından düzenlenen peptitlerin hassas sentezini ve yıkımını içerir. Bu tür bir enzime örnek olarak, peptitleri N-terminalinden amino asitleri ayırarak işleyen insan plazma karboksipeptidaz N gösterilebilir.[7]Bu enzimatik aktivite, moleküler ve hücresel yolların kritik bir parçasıdır ve peptitlerin rollerini yerine getirmesi veya geri dönüştürülmesi için doğru şekilde modifiye edilmesini veya parçalanmasını sağlar. Bu metabolik süreçlerin verimliliği, hücresel homeostazı korumak için hayati öneme sahiptir, çünkü uygunsuz peptit işlenmesi, sonraki sinyallemeyi bozabilir veya işlevsiz moleküllerin birikmesine yol açabilir.
Hücresel Düzenleme ve Sinyalizasyonda Peptitler
Section titled “Hücresel Düzenleme ve Sinyalizasyonda Peptitler”Peptitler ve peptit motifleri içeren proteinler, hücresel düzenleme ve karmaşık sinyalizasyon yollarında derinden rol oynar. Örneğin, Karboksipeptidaz N, iltihaplanmanın pleiotropik bir düzenleyicisi olarak kabul edilir ve basit enzimatik etkisinin ötesinde daha geniş hücresel yanıtlardaki rolünü vurgular.[9] Erlin-1 ve erlin-2 proteinleri gibi diğer ilgili protein aileleri, endoplazmik retikulum içinde, hücresel zarların düzenlenmesi ve protein sıralaması ve montajının kolaylaştırılması için çok önemli olan spesifik lipid-raft benzeri alanları tanımlar.[10] Bu etkileşimler, peptitlerin protein lokalizasyonunu, membran dinamiklerini ve inflamatuar yanıtları etkileyerek düzenleyici ağlara nasıl katkıda bulunduğunu ve böylece genel hücresel işlevi nasıl etkilediğini gösterir.
Peptit Metabolizması Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Peptit Metabolizması Üzerindeki Genetik Etkiler”Genetik mekanizmalar, peptit metabolizmasında rol oynayan enzimlerin ekspresyonunu ve fonksiyonunu belirlemede önemli bir rol oynar ve böylece bir bireyin “metaboltipini” etkiler. Genetik varyantlar, karboksipeptidazlar gibi enzimlerin katalitik verimliliğini veya ekspresyon seviyelerini etkileyerek değişen metabolik kapasitelere yol açabilir. Örneğin, lipid metabolizması enzimlerini kodlayan genlerdeki genetik polimorfizmlerin, yağ asidi sentezi ve yıkımı ile ilgili olarak önemli ölçüde farklı metabolik kapasitelere neden olduğu gösterilmiştir.[3] Sağlanan çalışmalar lipidler ve amino asitler üzerine odaklansa da, bu bulgular genetik varyasyonların peptitler de dahil olmak üzere çeşitli temel metabolitlerin homeostazını etkileyebileceği, sonuçta bir bireyin fizyolojik durumunu etkileyebileceği ve potansiyel olarak karmaşık hastalıkların fonksiyonel bir şekilde anlaşılmasına yol açabileceği daha geniş bir prensibi önermektedir.[3]
Sistemik Sonuçlar ve Patofizyolojik Alaka
Section titled “Sistemik Sonuçlar ve Patofizyolojik Alaka”Peptit işlenmesindeki veya peptitle ilişkili proteinlerin işlevindeki bozukluklar, sistemik sonuçlara yol açarak, doku ve organlar arasında patofizyolojik süreçlere ve homeostatik dengesizliklere katkıda bulunabilir. Karboksipeptidaz N’nin bir inflamasyon düzenleyicisi olarak rolü, peptit modifiye edici enzimlerin daha geniş fizyolojik durumları nasıl etkileyebileceğine, potansiyel olarak bağışıklık yanıtlarını ve doku onarımını etkileyebileceğine örnek teşkil etmektedir.[9]Bu tür bozukluklar, kritik biyomoleküllerin dengesi sağlığın korunması için esas olduğundan, hastalık mekanizmalarına katkıda bulunabilir. Bu bağlantıları anlamak, özellikle genetik olarak belirlenmiş metabotipleri belirleyerek, yaygın hastalıkların patogenezi ve gen-çevre etkileşimleri hakkında fikir verebilir ve kişiselleştirilmiş sağlık hizmeti yaklaşımlarının önünü açabilir.[3]
Peptit Aracılı Sinyalizasyon ve Hücre İçi Kaskadlar
Section titled “Peptit Aracılı Sinyalizasyon ve Hücre İçi Kaskadlar”Peptitler, reseptör aktivasyonu yoluyla karmaşık hücre içi kaskadları başlatan sinyal molekülleri olarak önemli roller oynar. Örneğin, peptit hormonu Anjiyotensin II, vasküler düz kas hücrelerinde fosfodiesteraz 5A’nın ekspresyonunu aktif olarak artırarak cGMP sinyal yollarını antagonize eder.[11]Bu mekanizma, peptit sinyallerinin aşağı akış gen ekspresyonunu nasıl düzenleyebileceğini ve mevcut sinyal ağlarını nasıl modüle edebileceğini göstermektedir. Ayrıca, peptit hormonları için bir reseptörü kodlayanMC4Rgenine yakın yaygın genetik varyasyon, bel çevresi ve insülin direnci gibi metabolik fenotiplerle ilişkilidir ve peptit-reseptör etkileşimlerinin sistemik metabolik kontroldeki ayrılmaz rolünü vurgulamaktadır.[12]Mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) kaskadlarını kontrol eden insan proteinlerini içeren “tribbles” protein ailesi, genellikle peptit alanları içeren protein bileşenlerinin, hücresel yanıtlar için çok önemli olan bu temel sinyal yollarını nasıl düzenlediğine örnek teşkil etmektedir.[13]
Metabolik Homeostaz ve Peptid İşlenmesi
Section titled “Metabolik Homeostaz ve Peptid İşlenmesi”Peptidler, metabolik homeostazın korunmasında merkezi bir role sahiptir; ara ürünler olarak işlev görür veya temel metabolitlerin seviyelerini düzenleyen enzimler tarafından işlenirler. Endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümünü içeren metabolomik alanı, fizyolojik durumun fonksiyonel bir okumasını sağlar ve peptidleri ve amino asitleri içeren etkilenen yollar hakkında ayrıntıları ortaya çıkarabilir.[3] Örneğin, peptidleri işleyen bir enzim olan insan plazma karboksipeptidaz N, inflamasyonun pleiotropik bir düzenleyicisi olarak kabul edilir ve metabolik ve immün düzenleyici yollara doğrudan katılımını gösterir.[9]Bu enzimin spesifik tripsin peptitlerinin amino asit dizisi karakterize edilmiştir ve metabolik fonksiyonda kesin peptid yapılarının önemini vurgulamaktadır.[7] Lipidlerin, karbonhidratların veya amino asitlerin homeostazını etkileyen genetik varyantların, peptidlerin ve bunların yapısal amino asitlerinin temel bileşenler olduğu bu metabolik yollara ilişkin bilgiler sağlaması beklenmektedir.[3]
Peptit Fonksiyonunun Genetik ve Post-Translasyonel Düzenlenmesi
Section titled “Peptit Fonksiyonunun Genetik ve Post-Translasyonel Düzenlenmesi”Peptitlerin fonksiyonu, hem genetik hem de post-translasyonel düzenleyici mekanizmalar tarafından karmaşık bir şekilde kontrol edilir. MLXIPLtranskripsiyon faktörünü içeren gen düzenlemesi, plazma trigliserit seviyelerini etkiler ve böylece genellikle peptit sinyalleşmesi ve işlenmesiyle iç içe olan lipid metabolizmasını etkiler.[12] Benzer şekilde, ANGPTL3 geni lipid metabolizmasını düzenler ve ANGPTL4’teki varyasyonlar trigliseritleri azaltabilir ve HDL’ı artırabilir; bu da, peptit hormonları veya enzimleri içerebilen metabolik kontrol için genetik bir temeli gösterir.[14]Post-translasyonel modifikasyonlar ve hücresel sıralama mekanizmaları da çok önemlidir; örneğin, mitokondriyal dış membranın protein sıralama ve montaj mekanizması, Sam50 gibi proteinleri içerir ve esasen büyük peptit zincirleri olan proteinlerin uygun lokalizasyonunu ve fonksiyonunu sağlar.[15] Ek olarak, mevalonat yolunun SREBP-2 (Sterol Regulatory Element-Binding Protein 2), bir transkripsiyon faktörü tarafından düzenlenmesi, gen düzenlemesinin karmaşık metabolik yolların nasıl temelini oluşturduğunu ve bu süreçlerde yer alan peptitlerin sentezini veya modifikasyonunu dolaylı olarak nasıl etkileyebileceğini gösterir.[16]
Birbiriyle Bağlantılı Yollar ve Hastalık İlişkisi
Section titled “Birbiriyle Bağlantılı Yollar ve Hastalık İlişkisi”Peptit ile ilişkili yollar izole bir şekilde çalışmazlar, ancak yüksek derecede birbirine bağlı bir ağın parçasıdırlar ve düzensizlik genellikle karmaşık hastalıklara yol açar. Anjiyotensin II sinyalinin cGMP’yi antagonize ettiği durumlarda görülen yol etkileşimi, fizyolojik dengeyi koruyan karmaşık düzenleyici mekanizmaları göstermektedir.[11] Anormal lipid konsantrasyonları ile karakterize edilen dislipidemi, birden fazla lokustaki yaygın genetik varyantlarla ilişkilendirilmiştir ve altta yatan mekanizmalar genellikle lipid metabolizmasını düzenleyen (ANGPTL3, ANGPTL4) genleri içerir ve bu potansiyel olarak peptit aracılı süreçlerle gerçekleşir.[17]Ayrıca, koroner arter hastalığı gibi karmaşık hastalıkların fonksiyonel olarak anlaşılması, peptit metabolizmasıyla ilgili olanlar da dahil olmak üzere, temel metabolitlerin homeostazını değiştiren genetik varyantların tanımlanmasıyla ilerlemektedir.[3] Bu birbirine bağlı yolları ve bunların düzensizliğini anlamak, potansiyel terapötik hedefleri belirlemek ve bir bireyin benzersiz genetik ve metabolik profiline dayalı olarak bireyselleştirilmiş ilaç stratejileri geliştirmek için kritik bilgiler sağlar.[3]
Kardiyovasküler Risk ve Prognoz için Biyobelirteç Olarak Peptitler
Section titled “Kardiyovasküler Risk ve Prognoz için Biyobelirteç Olarak Peptitler”N-terminal pro-atriyal natriüretik peptit ve B-tipi natriüretik peptit dahil olmak üzere natriüretik peptitler, kardiyovasküler sağlığın değerlendirilmesinde önemli dolaşımdaki biyobelirteçler olarak kabul edilmektedir. Çalışmalar, bu peptitlerin konsantrasyonlarını artmış kardiyovasküler hastalık riski ve genel mortalite ile ilişkilendirmiş, bu da onların prognostik önemini vurgulamaktadır.[2]Bu durum, onları olumsuz kardiyak olaylar ve uzun vadeli sağlık komplikasyonları açısından daha yüksek risk taşıyan bireyleri belirlemek için değerli araçlar haline getirmektedir. Seviyeleri, genellikle yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi ve diyabet veya hipertansiyon gibi mevcut durumlar gibi faktörlerle birlikte değerlendirildiğinde, bir hastanın kardiyovasküler risk profili hakkında önemli bilgiler sağlayabilir.[2]
Peptitlerin Tanı ve İzleme Uygulamaları
Section titled “Peptitlerin Tanı ve İzleme Uygulamaları”Peptitlerin klinik faydası, tanı uygulamalarına ve hasta bakımında etkili izleme stratejilerinin geliştirilmesine kadar uzanır. Kapsamlı bir biyobelirteç yaklaşımının parçası olarak, natriüretik peptitler hastalığın teşhisinde ve potansiyel müdahaleler için bireylerin risk sınıflandırılmasında etkilidir.[2]Ölçümleri, klinisyenlerin hastalık patogenezini anlamalarına ve tedavi yaklaşımlarını uyarlamalarına yardımcı olabilir, böylece “tahmini, önleyici, kişiselleştirilmiş tıp” paradigmasına katkıda bulunur.[2] Bu, koşulların daha hedefli bir şekilde yönetilmesine ve sürekli olarak izlenmesine olanak tanıyarak, erken teşhis ve uygun terapötik ayarlamalar yoluyla hasta sonuçlarını potansiyel olarak iyileştirir.
Peptit Seviyelerine Genetik Katkılar ve İlişkili Fenotipler
Section titled “Peptit Seviyelerine Genetik Katkılar ve İlişkili Fenotipler”Genetik faktörler, çeşitli peptitlerin dolaşımdaki seviyelerini önemli ölçüde etkileyerek klinik önemlerini ve karmaşık hastalıklarla ilişkilerini etkiler. Örneğin, brain natriuretic peptide (beyin natriüretik peptidi), kromozom 1 üzerindeki bir lokus da dahil olmak üzere dikkate değer genetik ilişkilerle tanımlanmıştır ve bu da konsantrasyonundaki varyasyonlara genetik bir yatkınlığa işaret etmektedir.[2]Bu genetik etkileri anlamak, değişmiş peptit seviyelerine genetik yatkınlığı olan bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir ve bu da kardiyovasküler hastalık gibi örtüşen fenotipler veya ilgili durumlarla ilişkili olabilir. Bu genetik içgörü, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını daha da bilgilendirebilir ve benzersiz genetik profillerine göre yüksek riskli bireyler için önleme stratejilerine potansiyel olarak rehberlik edebilir.
References
Section titled “References”[1] Wallace, Chris, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49, doi:10.1016/j.ajhg.2007.09.006.
[2] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S1.
[3] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.
[4] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.
[5] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S12.
[6] Yuan, Xin, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 581-89.
[7] Skidgel, R. A., et al. “Amino acid sequence of the N-terminus and selected tryptic peptides of the active subunit of human plasma carboxypeptidase N: Comparison with other carboxypeptidases.”Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 154, no. 3, 1988, pp. 1323-1329.
[8] Blatch, G. L., and Lassle, M. “The tetratricopeptide repeat: a structural motif mediating protein-protein interactions.” Bioessays, vol. 21, no. 11, 1999, pp. 932-939.
[9] Matthews, K. W., Mueller-Ortiz, S. L., and Wetsel, R. A. “Carboxypeptidase N: A pleiotropic regulator of inflammation.” Molecular Immunology, vol. 40, no. 14-15, 2004, pp. 785-793.
[10] Browman, D. T., et al. “Erlin-1 and erlin-2 are novel members of the prohibitin family of proteins that define lipid-raft-like domains of the ER.” Journal of Cell Science, vol. 119, no. 15, 2006, pp. 3149-3160.
[11] Kim, D., et al. “Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling.”J Mol Cell Cardiol, 2005.
[12] Kooner, J.S., et al. “Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance.”Nat Genet, 2008.
[13] Kiss-Toth, E., et al. “Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades.” J Biol Chem, 2004.
[14] Koishi, R., et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet, 2002.
[15] Kozjak, V., et al. “An essential role of Sam50 in the protein sorting and assembly machinery of the mitochondrial outer membrane.” J Biol Chem, 2003.
[16] Murphy, C., et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun, 2007.
[17] Willer, C.J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.