Ebeveyn Uzun Ömürlülüğü
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Ebeveyn uzun ömürlülüğü, bir bireyin ebeveynlerinin ulaştığı yaşam süresini ifade eder ve genellikle insan ömrünü ve sağlıklı yaşlanmayı anlamak için bir vekil özellik olarak kullanılır. Ebeveyn uzun ömürlülüğünü incelemek, ebeveynlerden yavrulara aktarılan genetik ve çevresel etkilerden yararlanarak yaşlı bireyleri doğrudan incelemeye bir alternatif sunar.[1] Araştırmalar, uzun yaşayan ebeveynlerin biyolojik yavrularının, kısa yaşayan ebeveynlerin yavrularına kıyasla daha iyi sağlık sonuçları yaşadığını ve daha uzun yaşadığını göstermektedir.[1] Bu ilişki güçlüdür ve çalışmalar, yavruların mortalitesinin ebeveynlerin ölüm yaşlarının ilerlemesiyle giderek azaldığını göstermektedir.[1] İnsan ömrü, ikiz çalışmaları ile kalıtılabilirliğinin yaklaşık %20-30 olarak tahmin edildiği orta derecede kalıtılabilir bir özelliktir.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”İnsan uzun ömürlülüğünün genetik yapısı oldukça poligeniktir, yani çok sayıda genetik varyanttan etkilenir.[2] Ebeveyn yaşam süresini analiz eden genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu özellikle ilişkili çeşitli genetik lokusları tanımlamıştır. Dikkate değer genler ve bölgeler arasında APOE, CHRNA3, LPA, ANRIL, SH2B3, CDKN2A/B, FOXO3A, BEND3, FPGT, TNNI3K ve HLA-DQA1/DRB1 bulunmaktadır.[1] Fonksiyonel analizler ayrıca nikotinik asetilkolin reseptörleri ile ilgili yolların önemli ölçüde zenginleştiğini göstermiştir.[2] Anne ve baba yaşam süreleri arasındaki genetik korelasyonun en az %68 gibi yüksek olduğu tahmin edilmektedir.[3] Bu çalışmalar genellikle kombine edilmiş ebeveyn yaşlarını veya anne ve babanın ayrı ölüm yaşlarını analiz eder ve bazen hayatta kalmanın en üst yüzdelik dilimleri olarak tanımlanan aşırı uzun ömürlülüğe odaklanır.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Ebeveynlerin uzun ömürlülüğünün, çocuklarının sağlık süresi ve hastalık riski üzerinde önemli klinik etkileri vardır. Uzun yaşayan ebeveynlerin çocukları, kardiyovasküler hastalık, çeşitli kanserler ve bilişsel bozukluk oranlarında azalma dahil olmak üzere yaşa bağlı hastalıkların giderek daha düşük insidansını sergiler.[1]Örneğin, ebeveynin 65 yaşın ötesinde hayatta kalmasındaki bir artış, tüm nedenlere bağlı mortalitede on yılda %14’lük bir düşüşün yanı sıra çocuklarda kanser, diyabet, kalp hastalığı ve inme insidansının daha düşük olmasıyla bağlantılıdır.[4]Bu bulgular, ebeveyn uzun ömürlülüğünün, bir bireyin kendi yaşam süresi ve sağlık durumu için güçlü ve öngörücü bir ölçü olarak hizmet ettiğini ve bunun da yaşlanma araştırmalarında genetik analiz için değerli bir özellik olduğunu göstermektedir.[4]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Ebeveyn uzun ömürlülüğünü anlamak, halk sağlığı girişimleri ve insan yaşlanmasının daha geniş bilimsel anlayışı için önemli bir sosyal öneme sahiptir. Daha uzun ebeveyn yaşam sürelerine katkıda bulunan genetik ve çevresel faktörleri belirleyerek, araştırmacılar sağlıklı yaşlanmanın biyolojik mekanizmalarını ortaya çıkarabilir ve hastalık önleme stratejileri hakkında bilgi sağlayabilir. UK Biobank ve birleştirilmiş soy ağaçları gibi büyük veri kümelerinin kullanımı, bu alanda ilerleme kaydetmede çok önemli olmuştur ve küçük bireysel etkilere sahip genetik varyantların tespit edilmesini sağlamıştır.[1]Bu araştırma, insan yaşlanma çalışmalarında önemli bir zorluk olan uzun ömürlülük fenotiplerini tanımlamaya ve iyileştirmeye katkıda bulunur ve sonuç olarak sağlıklı insan ömrünü uzatmayı amaçlayan müdahalelerin geliştirilmesine yardımcı olur.[4]
Metodolojik ve İstatistiksel Zorluklar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Zorluklar”Ebeveyn uzun ömürlülüğü çalışması, doğası gereği metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla zorlanmaktadır; bu sınırlamalar öncelikle özelliğin nispeten düşük kalıtılabilirliğinden kaynaklanmaktadır ve çeşitli çalışmalarda %12 ila %30 arasında tahmin edilmektedir.[5] Bu durum, küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları tespit etmek için son derece büyük örneklem boyutları gerektirmektedir; bu boyutlar, daha yüksek kalıtılabilirliğe sahip özellikler için gerekenlerin çok üzerindedir. Ebeveyn genotiplerini yavrularından çıkaran yaygın kin-kohort tasarımı, etkin örneklem boyutunu yaklaşık %75 oranında daha da azaltır ve istatistiksel ilişkileri seyreltir; bu da mevcut çalışmaların, yüz binlerce bireyle bile, ilgili tüm genetik lokusları tanımlamak için hala yetersiz güce sahip olabileceği anlamına gelir.[5] Sonuç olarak, mütevazı etkilere sahip yaygın allelleri veya yüz yaşını aşan statü gibi aşırı uzun ömürlülükle ilişkileri saptamak, genellikle bu belirli alt gruplardaki yetersiz örneklem derinliği nedeniyle zor olmaya devam etmektedir.[1] Tekrarlama ve istatistiksel yanlılıklarla ilgili sorunlar da bulguların yorumlanmasını etkilemektedir. Özellikle İngiliz ve Amerikan popülasyonları gibi farklı coğrafi kökenlerden olanlar arasında, bağımsız kohortlar arasında ilişkilerin tekrarlanamaması, hesaba katılmayan popülasyon yapısından veya çalışma tasarımındaki ince farklılıklardan kaynaklanabilir.[3] Ayrıca, ebeveyn yaşam süresi verilerini birleştirmek için kullanılan ters varyans meta-analizi gibi karmaşık istatistiksel yöntemler, ebeveynler arasındaki fenotipik korelasyonları hesaba katmak için standart hataları şişirmek veya eşler arasındaki çevresel korelasyonlar nedeniyle enflasyonu yönetmek için çift genomik kontrol gerektirmek gibi ayarlamalar içerebilir.[6] Bu karmaşıklıklar, tanımlanan genetik ilişkilerin geçerliliğini ve genellenebilirliğini sağlamak için sağlam istatistiksel modelleme ihtiyacını vurgulamaktadır.
Fenotipik Tanım ve Ölçüm Tutarsızlıkları
Section titled “Fenotipik Tanım ve Ölçüm Tutarsızlıkları”Ebeveyn uzun yaşamlılığı çalışmalarındaki önemli bir sınırlama, fenotipik tanım ve ölçümdeki tutarsızlıklardan kaynaklanmaktadır. Bazı çalışmalar uzun yaşamlılığı ölen ebeveynlerin tüm yaşam süresi olarak tanımlarken, diğerleri yaşayan ebeveynlerin mevcut yaşını içeren “ulaşılan yaş”ı kullanır.[3] Bu ayrım, temsil edilen yaş aralıklarında ve doğum kohortlarında farklılıklara yol açabilir, bu da tanımlanan genetik sinyalleri potansiyel olarak etkileyebilir ve çalışmalar arasında doğrudan karşılaştırmaları veya meta-analizleri engelleyebilir. Ayrıca, ebeveynler hakkında mevcut bilgiler genellikle sınırlıdır; ölen bireyler için kesin doğum tarihleri veya kapsamlı ölüm nedeni verileri gibi önemli ayrıntılar eksiktir.[1]Ölüm nedeni bilgisinin olmaması özellikle sorunludur, çünkü kazalar gibi tipik yaşlanma süreçleriyle ilgisi olmayan ölümlerin dahil edilmesine yol açabilir, böylece özellikle yaşa bağlı hastalıklar ve genel biyolojik yaşlanma ile ilişkili tahmini genetik etkileri azaltabilir.
Ek olarak, araştırılabilecek genetik varyantların kapsamı, genotipleme mikroarraylerinin kapsamıyla sınırlıdır. Mevcut arrayler ve imputasyon panelleri kapsamlı olmakla birlikte, genellikle X, Y ve mitokondriyal kromozomlardaki varyantlar için sınırlı veya hiç veri içermezler; bu varyantlar uzun yaşamlılığı etkileyen önemli genetik faktörler barındırabilir.[1] Bu eksik genomik kapsam, ebeveyn uzun yaşamlılığının genetik mimarisinin bir kısmının incelenmemiş kalabileceği anlamına gelir. Zorluk, GWAS ile keşfedilen lokuslardan etkilenen spesifik genleri belirlemedeki doğal zorlukla daha da artar; genellikle onaylanmış fonksiyonel bağlantılardan ziyade en yakın genleri vurgulamak için yakınlığa güvenilir, bu da genetik ilişkilendirmelerin biyolojik yorumlanmasına bir belirsizlik katmanı ekler.[1]
Genellenebilirlik, Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Açıklanamayan Kalıtılabilirlik
Section titled “Genellenebilirlik, Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Açıklanamayan Kalıtılabilirlik”Ebeveyn uzun ömürlülüğündeki bulguların genellenebilirliği önemli bir endişe kaynağıdır; Birleşik Krallık Biobank gibi birçok büyük ölçekli çalışma, çeşitli örnekleri işe alma çabalarına rağmen, daha geniş popülasyonu tam olarak temsil etmeyebilecek gönüllü kohortlara dayanmaktadır.[7] Dahası, genetik çalışmalarda Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılması, tanımlanan varyantların diğer çeşitli etnik gruplara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlamakta ve daha kapsayıcı araştırmalara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.[1] Bu geniş atasal sınıflandırmalar içinde bile, saptanmamış veya yetersiz kontrol edilen popülasyon alt yapısı, sahte ilişkilere yol açabilir ve farklı kohortlar arasında genetik sinyallerin replikasyonunu engelleyebilir.[3] Bu popülasyona özgü önyargılar, bir gruptaki genetik keşiflerin başka bir grupta doğru olmayabileceği veya aynı etki büyüklüğüne sahip olmayabileceği anlamına gelir ve uzun ömürlülüğün evrensel genetik belirleyicilerinin anlaşılmasını zorlaştırır.
Çevresel faktörler ve gen-çevre etkileşimleri de önemli karıştırıcı zorluklar sunmaktadır. Farklı tarihi doğum kohortları veya coğrafi bölgeler genelinde paylaşılan çevresel tehlikeler, yaşam tarzı faktörleri ve farklı çevresel koşullar, genetikten bağımsız olarak yaşam süresini etkileyebilir veya genetik etkileri değiştirebilir.[3] Bu ölçülmemiş çevresel etkiler, gerçek genetik ilişkileri gizleyebilir veya çalışmalar arasındaki bulguların replikasyonunun gerçekleşmemesine katkıda bulunabilir. Yaşam süresi için orta düzeyde kalıtılabilirlik tahminlerine rağmen, genetik varyansın önemli bir kısmı mevcut GWAS tarafından açıklanamamaktadır ve bu da “kayıp kalıtılabilirlik” boşluğuna işaret etmektedir.[1] Bu boşluk, büyük olasılıkla ölçülmemiş genetik faktörlerin, nadir varyantların, epigenetik modifikasyonların ve sağlıkla ilgili davranışların, çevresel maruziyetlerin ve şans olaylarının derin etkileşiminden kaynaklanmaktadır ve bunlar toplu olarak insan yaşam süresindeki kalan değişkenliğe önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, insan ömrünü ve ebeveynlerin uzun ömürlülüğünü etkilemede önemli bir rol oynar, genellikle yaygın yaşa bağlı hastalıklarla ilişkili yolları etkileyerek bu etkiyi gösterirler. En tutarlı şekilde tekrarlanan lokuslardan biri, beyin ve vücuttaki lipid metabolizması ve kolesterol taşınması için kritik bir protein olan apolipoprotein E’yi kodlayanAPOE genidir. APOE içindeki varyantlar, ebeveynin ölüm yaşıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir; yaygın ε4 izoformunun bir bileşeni olan rs429358 alleli, ebeveynin yaşam süresinin kısalması ve aşırı yaşlılığa ulaşma olasılığının azalmasıyla bağlantılıdır.[8] Tersine, ε2 izoformunun bir parçası olan rs769449 alleli, ebeveynin uzun ömürlülüğünün artmasıyla ilişkilidir ve bu durum, APOE’nin özellikle yaşlı yaş gruplarında yaşam süresi üzerindeki derin ve genellikle cinsel olarak dimorfik etkisini vurgulamaktadır.[8] Apolipoprotein(a)‘yı kodlayan LPAgeni, öncelikle kardiyovasküler sağlık üzerindeki etkisi yoluyla uzun ömürlülüğü etkileyen bir diğer önemli lokustur. Lipoprotein(a) veya Lp(a), aterosklerozdaki rolü ve kan pıhtısı parçalanmasına müdahalesi nedeniyle yüksek seviyeleri kalp hastalığı için önemli bir risk faktörü olan bir lipid partikülüdür.rs10455872 ve rs55730499 dahil olmak üzere LPA’daki çeşitli varyantlar, yaşam süresi ile genom çapında anlamlı ilişkiler olarak tanımlanmıştır.[9]Bu varyantlar muhtemelen Lp(a) seviyelerini veya işlevini etkileyerek, bireyin yaşam süresinin önemli belirleyicileri olan kardiyovasküler olaylara yatkınlığını etkiler.rs186696265 , rs6935921 ve rs2315065 gibi varyantları kapsayan daha geniş LPA - PLGbölgesi, sağlıklı yaşlanma ve ebeveynin uzun ömürlülüğünde lipid metabolizması ve koagülasyon yollarının önemini daha da vurgulamaktadır.[1] Uzun ömürlülükle bağlantılı diğer varyantlar arasında CHRNA3 ve HYKK genlerindeki varyantların yanı sıra CDKN2B-AS1 ve ATXN2 lokusları bulunmaktadır. CHRNA3 geni, nikotinik asetilkolin reseptörünün bir alt birimini kodlar ve bölgesi (CHRNA3/5), özellikle orta yaşlı erkeklerde, yaşa ve cinse özgü bir şekilde yaşam süresini etkileyen sigara içme davranışı ve ilgili sağlık riskleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] HYKK gen bölgesinde bulunan rs8042849 varyantı da, muhtemelen CHRNA3/5 ile yakınlığı veya düzenleyici ilişkisi nedeniyle yaşam süresi ile genom çapında anlamlı bir ilişkidir.[9] rs1556516 , rs7859727 ve rs1333042 gibi varyantlara sahip CDKN2B-AS1(ANRIL) lokusu, hücresel yaşlanma ve çoğalma için kritik öneme sahip olan ve ebeveynin ulaştığı yaş ve koroner kalp hastalığı gibi yaşa bağlı hastalıklarla ilişkili olan hücre döngüsü inhibitörlerini düzenleyen uzun bir kodlayıcı olmayan RNA’dır.[1] Benzer şekilde, RNA işlemede yer alan ATXN2 geni, rs7137828 ve rs10774625 gibi varyantlarla ebeveynin ulaştığı yaşla düşündürücü bir ilişki gösterir ve bu varyantlar potansiyel olarak uzun ömürlülüğü etkileyen nörodejeneratif yolları etkileyebilir.[1] Uzun ömürlülüğe ilişkin daha fazla genetik içgörü, TCF7L2, IRF4 ve IREB2’deki varyantlardan gelmektedir. TCF7L2 geni, Wnt sinyal yolunda merkezi bir rol oynar ve yaşam süresini önemli ölçüde kısaltan bir durum olan tip 2 diyabet ile güçlü ilişkisiyle yaygın olarak tanınır. Bu gendeki rs35198068 varyantı, muhtemelen glikoz metabolizmasını ve insülin duyarlılığını düzenleyerek, hastalık riskini değiştirerek uzun ömürlülüğü dolaylı olarak etkiler.rs12203592 varyantına sahip IRF4 geni, bağışıklık hücresi gelişimi ve işlevi ile ilgilidir ve bağışıklık tepkileri ve enfeksiyonlara veya kronik inflamasyona duyarlılık üzerindeki etkisinin genel sağlık süresine ve yaşam süresine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. Son olarak, IREB2 (ayrıca IRP2 olarak da bilinir) ve rs72738736 ve rs12592111 dahil olmak üzere varyantları, demir metabolizmasının düzenlenmesi için kritiktir. Demir homeostazının düzensizliği, çeşitli yaşa bağlı hastalıklarda rol oynayan oksidatif strese ve hücresel hasara yol açabilir; bu nedenle, demir dengesini etkileyen varyantlar, ebeveynin uzun ömürlülüğü üzerinde önemli, ancak dolaylı bir etkiye sahip olabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs429358 rs769449 | APOE | cerebral amyloid deposition measurement Lewy body dementia, Lewy body dementia measurement high density lipoprotein cholesterol measurement platelet count neuroimaging measurement |
| rs1317286 | CHRNA3 | forced expiratory volume, response to bronchodilator FEV/FVC ratio, response to bronchodilator parental longevity smoking status measurement, chronic obstructive pulmonary disease chronic obstructive pulmonary disease |
| rs10455872 rs55730499 rs74617384 | LPA | myocardial infarction lipoprotein-associated phospholipase A(2) measurement response to statin lipoprotein A measurement parental longevity |
| rs35198068 | TCF7L2 | body mass index urate measurement psoriasis, type 2 diabetes mellitus blood glucose amount Drugs used in diabetes use measurement |
| rs8042849 rs931794 | HYKK | forced expiratory volume, response to bronchodilator FEV/FVC ratio, response to bronchodilator parental longevity vital capacity smoking behavior trait |
| rs12203592 | IRF4 | Abnormality of skin pigmentation eye color hair color freckles progressive supranuclear palsy |
| rs72738736 rs12592111 | IREB2 | forced expiratory volume, response to bronchodilator FEV/FVC ratio, response to bronchodilator parental longevity |
| rs1556516 rs7859727 rs1333042 | CDKN2B-AS1 | parental longevity myocardial infarction heart failure coronary artery disease Vestibular schwannoma |
| rs186696265 rs6935921 rs2315065 | LPA - PLG | low density lipoprotein cholesterol measurement parental longevity coronary artery disease lipoprotein A measurement, apolipoprotein A 1 measurement total cholesterol measurement |
| rs7137828 rs10774625 | ATXN2 | open-angle glaucoma diastolic blood pressure systolic blood pressure diastolic blood pressure, alcohol consumption quality mean arterial pressure, alcohol drinking |
Ebeveyn Uzun Ömürlülüğünü Tanımlama ve Ölçme
Section titled “Ebeveyn Uzun Ömürlülüğünü Tanımlama ve Ölçme”Ebeveyn uzun ömürlülüğü, bir bireyin biyolojik ebeveynlerinin ulaştığı yaşam süresi olarak tanımlanır ve bireyin kendi yaşlanma süreci ve sağlık gidişatı için kalıtsal bir vekil görevi görür.[1] Bu özellik, bir bireyin sağlık süresi ve genel uzun ömürlülüğü için öngörü gücü gösteren güçlü bir ölçü olarak kabul edilir.[4] Ebeveyn uzun ömürlülüğünü incelemek, doğrudan yaşlı bireyleri incelemeye alternatif bir yaklaşım sunar, çünkü çocuklar ebeveynlerinden kendi sağlıklarını ve yaşam sürelerini etkileyen genetik yatkınlıkları miras alırlar.[1]Ebeveyn uzun ömürlülüğü için operasyonel tanımlar, öncelikle ebeveynlerin öldüğü yaşı veya hala hayatta iseler mevcut yaşlarını kaydetmeyi içerir.[8] Yaşam süresindeki cinsiyete özgü farklılıkları hesaba katmak için, anne ve babanın ölüm yaşları genellikle ayrı ayrı analiz edilir veya z-dönüşümü gibi standardizasyon sonrasında birleştirilir.[8] Daha karmaşık ölçüm yaklaşımları, hayatta olan ebeveynlerin analize dahil edilmesini sağlayan, Cox’un orantılı tehlike regresyon modellerinden Martingale kalıntılarını kullanarak birleşik bir ebeveyn ulaşım yaşı elde etmeyi içerir.[1] Genellikle 40 yıl olan belirli bir eşiğin altındaki yaşam süresi değerleri, erken yaşam çevresel faktörlerinin ve yaşla ilgili olmayan mortalitenin etkisini en aza indirmek için sıklıkla hariç tutulur.[9]
Sınıflandırma Sistemleri ve Fenotipik Kategorizasyon
Section titled “Sınıflandırma Sistemleri ve Fenotipik Kategorizasyon”Ebeveyn uzun ömürlülüğü için sınıflandırma sistemleri, farklı uzun ömürlülük fenotiplerini tanımlamak için genellikle hem kategorik hem de boyutsal yaklaşımlar kullanır. Yaygın bir kategorik sistem, ebeveyn yaşam süresini ölüm yaş eşiklerine göre “kısa ömürlü”, “orta ömürlü” ve “uzun ömürlü” gruplara ayırır.[8] Örneğin, anneler kısa ömürlü (57-72 yaş), orta ömürlü (73-92 yaş) veya uzun ömürlü (≥93 yaş) olarak kategorize edilebilirken, babalar için karşılık gelen aralıklar (sırasıyla 46-65 yaş, 66-89 yaş ve ≥90 yaş) olabilir.[8] Alternatif olarak, sınıflandırmalar ölümdeki modal yaştan (M) sapmalara dayanabilir; örneğin kısa ömürlü (M-1 SD’den az), orta ömürlü (M ± 1 SD) ve uzun ömürlü (M+1 SD’den büyük).[4] Belirli araştırma soruları için, “aşırı uzun ömürlülük” veya sadece “uzun ömürlü” ebeveynler gibi aşırı fenotipleri tanımlamak için ikili özellikler tanımlanır. “Aşırı uzun ömürlülük” genellikle her cinsiyet için ölüm yaş dağılımının en üst %1’ine ulaşmak olarak işlevselleştirilir (örneğin, anneler ≥98 yaş, babalar ≥95 yaş).[8] “Uzun ömürlü” ebeveynler için başka bir ikili tanım, ölüm yaşının en üst %10’unda yer alan bireyleri tanımlar (örneğin, anneler ≥90 yaş, babalar ≥87 yaş), genellikle her iki ebeveynin de daha düşük bir eşikten (örneğin, 80 yaş) önce öldüğü kontrollerle karşılaştırılır.[1] Bu sınıflandırmalar, vaka-kontrol çalışmaları ve olağanüstü uzun ömürlülüğün genetik temellerini anlamak için çok önemlidir.
Terminoloji, Nomenklatür ve Araştırma Kriterleri
Section titled “Terminoloji, Nomenklatür ve Araştırma Kriterleri”Ebeveyn uzun ömürlülüğü ile ilgili terminoloji, büyük ölçüde bir ebeveynin yaşam süresini tanımlamak için birbirinin yerine kullanılan “ebeveyn yaşam süresi”, “ebeveynin ölüm yaşı” ve “ebeveyn uzun ömürlülüğü” gibi temel terimleri içerir. Araştırmacılar ayrıca, her iki ebeveynin uzun ömürlülüğünün nicel, birleşik bir ölçüsü olarak “Ebeveyn Yaşam Süresi Puanı”nı da kullanabilirler.[4] “Aşırı uzun ömürlülük” veya “uzun yaşayan ebeveynler” gibi kavramlar, katı yaş eşikleriyle tanımlanan belirli fenotipik alt kümeleri ifade eder.[8] Bulguların geçerliliğini ve karşılaştırılabilirliğini sağlamak için çalışmalarda titiz tanı ve dışlama kriterleri uygulanır. Temel bir kriter, yaşla ilişkili olmayan ölüm nedenlerinin karıştırılmasını azaltmak için, ebeveynleri erken ölen (tipik olarak yaşa bağlı mortalitenin normal dağılımının altındaki yaş eşikleriyle tanımlanan, örneğin anneler <57 yaş, babalar <46 yaş) katılımcıların dışlanmasını içerir.[8] Ayrıca, yalnızca genetik olarak kalıtsal uzun ömürlülüğe odaklanmak için evlat edinilmiş bireyler rutin olarak dışlanır.[8] Halen hayatta olan ancak uzun yaşamlılık yaş kesimlerini zaten aşmış olan ebeveynlerin dahil edilmesi de, aşırı uzun ömürlülük analizlerinde istatistiksel gücü artırmak için spesifik bir kriterdir.[8]
Nedenler
Section titled “Nedenler”Ebeveynlerin uzun ömürlülüğü, çocuklarının sağlık gidişatları ve yaşam süreleri için güçlü bir belirteçtir ve bunun genetik, çevresel ve biyolojik faktörlerin bir kombinasyonundan etkilenen karmaşık bir özellik olduğunu gösterir. Araştırmalar, ebeveynlerin uzun ömürlülüğünün ailelerde kümelendiğini ve uzun yaşayan ebeveynlerin çocuklarının genellikle daha uzun yaşamlar ve daha düşük kronik hastalık riski yaşadığını göstermiştir.[10] Bu kümelenme, uzatılmış yaşam süresine ve iyileştirilmiş sağlık süresine katkıda bulunan koruyucu faktörlerin altta yatan bir kalıtımını düşündürmektedir.[10]
Uzun Yaşamın Genetik Temelleri
Section titled “Uzun Yaşamın Genetik Temelleri”Ebeveyn uzun yaşamı, her biri küçük bir etki katkıda bulunan birçok genetik varyanttan etkilenen poligenik bir özellik olarak kabul edilmektedir. İkiz çalışmaları, insan uzun yaşamının kalıtsallığını %20-30 olarak tahmin etmekte olup, geri kalan değişkenlik çevresel faktörlere ve şansa atfedilmektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), FOXO3 ve APOE gibi iyi replike edilmiş genler de dahil olmak üzere, ebeveyn yaşam süresiyle ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır, ancak bunlar özelliğin kalıtsal bileşeninin yalnızca küçük bir bölümünü oluşturmaktadır.[10] EBF1 (rs17056207 ), CHRNA3, LPA, ANRIL, SH2B3, CDKN2A/B, HLA-DQA1/DRB1, BEND3 (rs1627804 ) gibi gen bölgelerinde ve FPGT ve TNNI3K (rs146254978 ) yakınındaki bir lokusta başka önemli ilişkilendirmeler bulunmuştur.[10] Bu genetik varyantlar topluca daha uzun bir yaşam için yatkınlığa katkıda bulunmakta olup, anne ve baba yaşam süresi arasında yüksek bir genetik korelasyon gözlemlenmiştir.[3]
Biyolojik Yollar ve Hastalık Direnci
Section titled “Biyolojik Yollar ve Hastalık Direnci”Ebeveyn uzun ömürlülüğü ile ilişkili genetik varyantlar sıklıkla belirli biyolojik yolları işaret eder ve yaşa bağlı hastalıklara karşı gelişmiş dirence katkıda bulunur. Bu genetik lokusların fonksiyonel analizleri, çok sayıda genin ekspresyonu ve nikotinik asetilkolin reseptörleri ile ilgili yollarda zenginleşme ile ilişkileri ortaya çıkarmıştır.[1]Ayrıca, tanımlanan varyantlar hücre yaşlanması, inflamasyon, otoimmünite, stres yanıtı, lipid seviyeleri ve vasküler hastalık gibi süreçlerle bağlantılıdır.[1]Uzun ömürlü ebeveynlerin yavruları, kardiyovasküler hastalık, kanserler, diyabet ve inme insidansında giderek daha düşük oranlar ve bilişsel bozukluk oranlarında azalma gösterir.[10] Bu, uzun ömürlü ebeveynlerden miras alınan genetik yapının, yaygın yaşa bağlı komorbiditelere karşı koruyucu bir etki sağladığını ve böylece genel yaşam süresini uzattığını gösterir.[10]
Çevresel Faktörler ve Gen-Çevre Etkileşimi
Section titled “Çevresel Faktörler ve Gen-Çevre Etkileşimi”Genetik önemli bir rol oynarken, çevresel maruziyetler ve sağlıkla ilgili davranışlar da yaşam süresi değişkenliğine önemli ölçüde katkıda bulunur.[1]Yaşam tarzı faktörlerinin, insan ömrüne önemli katkıda bulunduğu kabul edilmektedir.[9]Bireyin genetik yatkınlığı ve çevresi arasındaki etkileşim çok önemlidir; örneğin, genetik varyantlar bir bireyin çevresel tetikleyicilere duyarlılığını veya belirli yaşam tarzı seçimlerine yanıtını etkileyebilir. Bu karmaşık etkileşimi, özellikle genetik faktörlerin yaşa bağlı hastalıkların gelişimini ve ilerlemesini nasıl etkileyebileceğini anlamak, insan ömrünü uzatmaya yönelik hedeflenmiş müdahaleler tasarlamanın merkezinde yer alır.[7]
Uzun Ömürlülüğün Genetik Mimarisi ve Düzenleyici Ağları
Section titled “Uzun Ömürlülüğün Genetik Mimarisi ve Düzenleyici Ağları”Ebeveyn uzun ömürlülüğü, ikiz çalışmalarında %20-30 olarak tahmin edilen orta derecede kalıtılabilirliğe sahip karmaşık, poligenik bir özelliktir ve bu da bir bireyin yaşam süresini etkileyen önemli bir genetik bileşene işaret etmektedir.[1] Uzun yaşayan ebeveynlerin yavruları, daha kısa yaşayan ebeveynlere kıyasla sağlıklarını iyileştiren ve yaşam sürelerini uzatan, elverişli bir genetik varyant kombinasyonunu miras alma eğilimindedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ebeveyn yaşam süresiyle ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır ve bu da birkaç ana genden ziyade birçok yaygın genetik varyantın toplu olarak bu özelliği etkilediğini düşündürmektedir.[1] FOXO3 ve ApoEgibi uzun ömürlülükle tutarlı bir şekilde bağlantılı olan önemli aday genler, sırasıyla hücresel stres direncinde, metabolizmada ve lipid taşınmasında çok önemli roller oynamaktadır ve bu da bunların temel yaşlanma süreçlerine katılımını vurgulamaktadır.[10] CDKN2A/B ve SH2B3 dahil olmak üzere tanımlanan diğer genler de yaşlanmayla ilgili yollarda rol oynamaktadır.[9] Ayrıca, çalışmalar EBF1, CAMKIV, OTOL1 ve MINIPP1 gibi genlerle ve nikotinik asetilkolin reseptör geni CHRNA3’e yakın varyantlarla ilişkiler göstermiştir.[10] Bu genetik varyantlar, tam kan dahil olmak üzere çeşitli dokularda gen ekspresyon paternlerini etkileyebilir ve epigenetik modifikasyonlar veya allele özgü ekspresyon dengesizlikleri yoluyla işleyerek, böylece uzatılmış yaşam süresi için çok önemli olan biyolojik fonksiyonları düzenleyebilir.[1]
Yaşam Süresinin Temel Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları
Section titled “Yaşam Süresinin Temel Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları”Uzun ömür, hücresel homeostazı koruyan ve strese yanıt veren temel moleküler ve hücresel süreçlerle içsel olarak bağlantılıdır. Hücrelerin kalıcı olarak bölünmeyi durdurduğu hücre yaşlanması gibi hücresel işlevler, yaşlanmada kritiktir ve ebeveyn uzun ömürlülüğü ile ilişkili genetik varyantlar genellikle bu süreci düzenlemede rol oynar.[1] Metabolik süreçler ve stres yanıt yolları da merkezi öneme sahiptir ve çalışmalar, ebeveynin eriştiği yaşla ilişkili varyantların, inflamasyon ve hücre sağkalım sinyali dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik işlevlerde yer alan nikotinik asetilkolin reseptörleri ile ilgili yollarda zenginleştiğini göstermektedir.[1] Spesifik proteinler, enzimler ve reseptörler dahil olmak üzere kritik biyomoleküller, hücresel onarımı, enerji metabolizmasını ve hücresel hasara karşı savunmayı etkileyerek bu yollara aracılık eder. Örneğin, FOXO3 geni, hücresel proliferasyon, strese direnç ve metabolizmada yer alan bir transkripsiyon faktörünü kodlarken, ApoE lipid metabolizması ve nörobiyolojide önemli bir proteindir.[10] Tanımlanan genetik varyantlar, bu temel biyomoleküllerin aktivitesini veya ekspresyonunu düzenleyerek hücresel sağlığı ve zaman içindeki dayanıklılığı yöneten düzenleyici ağları ince ayar yapabilir. Bu moleküler adaptasyonlar, hücrelerin yaşa bağlı düşüşe direnme ve işlevselliği koruma kapasitesine genel olarak katkıda bulunur ve sonuç olarak yaşam süresini uzatır.
Sistemik Sağlık, Hastalık Direnci ve Organ Düzeyinde Etkiler
Section titled “Sistemik Sağlık, Hastalık Direnci ve Organ Düzeyinde Etkiler”Ebeveyn uzun ömürlülüğü, kardiyovasküler hastalık, kanserler, diyabet ve inme dahil olmak üzere çeşitli yaşa bağlı patofizyolojik süreçler ve kronik hastalıkların yanı sıra bilişsel bozukluk oranlarının daha düşük olmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1]Bu, ebeveyn uzun ömürlülüğüne katkıda bulunan genetik faktörlerin, çoklu hastalık mekanizmalarına karşı koruma sağlayan ve uzatılmış bir yaşam süresinin yanı sıra daha sağlıklı bir “sağlık süresini” destekleyen sistemik faydalar sağladığını göstermektedir.[1] Uzun ömürlülükle ilişkili tanımlanan varyantların, inflamasyon, otoimmünite ve stres yanıtı gibi önemli sistemik süreçlerde yer aldığı ve ayrıca lipid seviyelerini ve vasküler sağlığı etkilediği düşünülmektedir.[1]Bu sistemik etkiler, doku ve organ düzeyinde kendini gösterir; burada gelişmiş homeostatik düzenleme ve güçlü kompansatuar yanıtlar, yaşa bağlı hasarı ve fonksiyon bozukluğunu hafifletmeye yardımcı olur. Örneğin, uzun yaşayan ebeveynlerin çocuklarında gözlemlenen daha iyi kardiyovasküler sağlık, azalmış kanser insidansı ve daha yavaş bilişsel gerileme, kalbin, beynin ve diğer hayati organların bütünlüğünü ve işlevini daha uzun bir süre boyunca koruyan organa özgü koruyucu mekanizmalara işaret etmektedir.[1] Bu kadar yaygın biyolojik dayanıklılık, uzun ve sağlıklı yaşamlar elde etmede çeşitli fizyolojik sistemlerin birbirine bağlılığının altını çizmektedir.
Uzun Ömürlülük Yollarında Cinsiyete Özgü Etkiler
Section titled “Uzun Ömürlülük Yollarında Cinsiyete Özgü Etkiler”Olağanüstü uzun ömürlülüğe ulaşma yolları, cinsiyete özgü farklılıklar gösterebilir ve belirli biyolojik yollar bir cinsiyet için diğerine göre potansiyel olarak daha büyük önem taşıyabilir. Araştırmalar, örneğin, otoimmün varyantların kadınlarda uzun ömürlülüğü etkilemede özellikle önemli olabileceğini göstermektedir.[1] Bu, bağışıklık sistemi düzenlemesiyle ilgili farklı genetik ve biyolojik mekanizmaların kadın ömrünü belirlemede daha belirgin bir rol oynayabileceğini ve potansiyel olarak hormonal profillerdeki, genetik yatkınlıklardaki veya cinsiyetler arasındaki çevresel etkileşimlerdeki farklılıkları yansıtabileceğini düşündürmektedir. Bu cinsiyete özgü yolları anlamak, insan ömrünü daha etkili bir şekilde teşvik etmeyi amaçlayan hedefe yönelik müdahaleler ve hassas tedaviler geliştirmek için çok önemlidir.
Hücresel Yaşlanma, Enflamasyon ve DNA Onarımı
Section titled “Hücresel Yaşlanma, Enflamasyon ve DNA Onarımı”Ebeveyn uzun yaşamı, yaşlanma sürecinin temelini oluşturan hücresel yaşlanmayı ve inflamatuvar yanıtı yöneten yollardan önemli ölçüde etkilenir. 9p21.3 bölgesindeki genetik varyantlar, özellikleCDKN2B-AS1 (ANRIL) intronu içinde bulunan rs1556516 , tümör baskılayıcılar olan CDKN2A ve CDKN2B’yi epigenetik olarak düzenleyerek önemli bir rol oynar.[1] ANRIL, kromatin durumlarını değiştirmek için polikomb gen regülatörlerini yönlendirir, böylece hücre çoğalmasını ve yaşlı hücrelerin birikimini etkiler. CDKN2Aeksprese eden yaşlı hücrelerin uzaklaştırılmasının, model organizmalarda yaşlanma fenotiplerini kurtardığı gösterilmiştir ve bu yolun yaşam süresini uzatmada önemini vurgulamaktadır.[1] Hücresel yaşlanmanın ötesinde, kronik inflamasyon ve otoimmün durumlar da kritik mekanizmalardır. Birkaç tanımlanmış genetik lokus, biyolojik yaşlanmanın gelişimi için merkezi olan inflamatuvar yollarda yer alan genlerin yakınındadır.[1] Ayrıca, otoimmün durumlarla bağlantılı belirli genetik varyantların, kadınların uzun yaşamında özellikle önemli olduğu görülmektedir ve bu da daha uzun bir yaşam süresine yönelik cinsiyete özgü yolları düşündürmektedir.[1] Bu düzenleyici mekanizmalar toplu olarak hücresel bütünlüğün korunmasına ve yaşa bağlı hasarın azaltılmasına katkıda bulunur, böylece genel sağlık süresini ve yaşam süresini etkiler.
Metabolik Homeostaz ve Kardiyovasküler Sağlık
Section titled “Metabolik Homeostaz ve Kardiyovasküler Sağlık”Metabolik yollar ve bunların düzenlenmesi, özellikle lipid metabolizması ve kardiyovasküler hastalıklar söz konusu olduğunda, ebeveyn uzun yaşamıyla derinden bağlantılıdır. Ebeveyn uzun yaşamıyla ilişkili genetik varyantlar, genellikle olumlu lipid seviyeleri ve yaşam süresinin önemli bir belirleyicisi olan kardiyovasküler hastalık riskinin azalmasıyla ilişkilidir.[1] Örneğin, SLC4A7, FGD6 ve LINC02513gibi genlerin yakınındaki belirli koruyucu varyantlar, kardiyovasküler hastalık fenotiplerinde bir azalma ile ilişkilidir.[6] İyi bilinen bir uzun yaşam adayı olan APOE geni de, hem yaş hem de yaşam süresi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve lipid işlenmesini ve yaşa bağlı durumlar için riski etkiler.[10] Ek olarak, sürekli olarak tekrarlanan bir başka uzun yaşam lokusu olan FOXO3’e yakın varyantlar, metabolik sendromda bir azalma ile ilişkilidir, ancak bilişsel yeteneğin azalmasıyla da bağlantılı olabilirler.[6]Bu bulgular, sıkı bir şekilde kontrol edilen enerji metabolizmasının, biyosentezin ve katabolizmanın, hassas metabolik düzenleme ve akı kontrolü ile birlikte, yaşa bağlı metabolik ve kardiyovasküler hastalıkların yükünü azaltarak uzun ömürlülüğü teşvik etmek için ne kadar önemli olduğunu vurgulamaktadır.
Nöroendokrin ve Hücre İçi Sinyalizasyon Ağları
Section titled “Nöroendokrin ve Hücre İçi Sinyalizasyon Ağları”Uzun ömür, aynı zamanda hücrelerin strese ve büyümeye verdiği yanıtları düzenleyen karmaşık nöroendokrin ve hücre içi sinyalizasyon yollarıyla da sağlanır. Örneğin, nikotinik asetilkolin reseptör yolu, ebeveyn uzun ömrüyle ilgili gen kümesi analizlerinde önemli ölçüde zenginleşmiştir ve CHRNA3’e yakın bir varyant daha önce babanın ölüm yaşıyla ilişkilendirilmiştir.[1]Bu, kolinerjik sinyalleşmenin fizyolojik dayanıklılığı sürdürmede bir rolü olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca, adrenokortikotropik hormon reseptörünü kodlayanMC2R’deki intronik varyantlar, en uzun sağ kalımla ilişkilendirilmiştir ve hipotalamik-hipofiz-adrenal eksenin uzun ömürdeki rolünü ortaya koymaktadır.[1] Bir diğer önemli sinyalizasyon bileşeni, TGF-β sinyalleşmesini inhibe eden ve yaşlanan dokularda artmış ekspresyon gösteren bir TGF-β efektör proteini olan SMAD7’dir.[10] SMAD7 gen bölgesinde, ebeveyn yaşam süresi ile rs35715456 için genom çapında anlamlı bir ilişki gözlenmiştir ve bu da hücresel büyüme ve farklılaşma yanıtlarını düzenlemedeki rolünü vurgulamaktadır.[10] Stres direnci, metabolizma ve hücre apoptozunu düzenlediği bilinen bir transkripsiyon faktörü olan FOXO3A geni de sürekli olarak uzun ömürle ilişkilendirilmiştir ve reseptör aktivasyonu, hücre içi kaskadlar ve transkripsiyon faktörü düzenlemesinin yaşam süresini uzatmadaki kritik etkileşimini göstermektedir.[9]
Karmaşık Genetik Mimari ve Hastalık Yatkınlığı
Section titled “Karmaşık Genetik Mimari ve Hastalık Yatkınlığı”Ebeveyn uzun ömürlülüğü, çok sayıda genetik varyantın birden fazla yolakta etkileşime girdiği ve ortaya çıkan özellikler sergilediği anlamına gelen yüksek derecede poligenik bir özelliktir.[1]Çalışmalar, ebeveyn uzun ömürlülüğü ile ilişkili birçok genetik lokus tanımlamıştır ve bu lokuslar Alzheimer, kardiyovasküler hastalık ve kanser gibi yaşa bağlı hastalıklarda rol oynayan varyantlarla önemli ölçüde örtüşmektedir.[1] Bu yolak etkileşimi, uzun ömürlülük için genetik yatkınlıkların, tek bir “uzun ömürlülük geni”nden ziyade, bu yaygın kronik durumlara karşı azalmış bir duyarlılığı içerdiğini göstermektedir.
Tanımlanan varyantlar, lipid metabolizması ve vasküler sağlıkla birlikte, hücresel yaşlanma, inflamasyon ve stres yanıtında rol oynayan yolaklar için belirgin roller önermektedir.[1] Ayrıca, otoimmün varyantların kadınlar için özel bir öneme sahip olduğu, uzun ömürlülüğe giden genetik yollarda cinsiyet farklılıklarına dair belirtiler de bulunmaktadır.[1]Bu karmaşık, hiyerarşik düzenlemeyi ve çeşitli genetik faktörler ile yaşam tarzı seçimleri arasındaki etkileşimi anlamak, insan uzun ömürlülüğünü teşvik etmeyi amaçlayan hedefe yönelik önleme stratejileri ve hassas tedaviler tasarlamak için fırsatlar sunmaktadır.[1]
Geniş Ölçekli Kohortlardan Epidemiyolojik İçgörüler
Section titled “Geniş Ölçekli Kohortlardan Epidemiyolojik İçgörüler”Popülasyon çalışmaları, ebeveyn uzun ömürlülüğü ile çocuklarının sağlığı ve yaşam süresi arasında önemli bir ilişki olduğunu tutarlı bir şekilde göstermektedir. ABD Sağlık ve Emeklilik Çalışması (HRS) ve Birleşik Krallık Biobankası gibi geniş ölçekli kohort çalışmalarını kullanan araştırmalar, uzun yaşayan ebeveynlerin biyolojik çocuklarının, ebeveynleri daha genç yaşlarda ölenlere kıyasla daha iyi sağlık sonuçları ve daha uzun yaşam süreleri yaşadığını ortaya koymuştur.[8]Özellikle, HRS kohortunun analizleri, kardiyovasküler hastalık, kanserler ve bilişsel bozukluk insidansındaki azalmanın yanı sıra, çocuklarda ölüm oranlarının ebeveynlerin daha ileri yaşlardaki ölüm yaşlarıyla birlikte giderek azaldığını göstermiştir.[8] Bu bulgular, 186.151 evlat edinilmemiş Birleşik Krallık Biobankası katılımcısının önemli bir kohortunda daha da doğrulanmış ve tekrarlanmıştır; bu da, bu epidemiyolojik bağlantının farklı popülasyonlar arasında sağlam ve genellenebilir niteliğini vurgulamaktadır.[8] Bu kapsamlı çalışmalar, insan uzun ömürlülüğünün ikiz çalışmalarından %20-30 olarak tahmin edilen orta derecede kalıtılabilirliğini vurgulamakta ve çevresel maruziyetler ve sağlıkla ilgili davranışlar geri kalan değişkenliğe katkıda bulunmaktadır.[8]Araştırmacılar, ebeveyn uzun ömürlülüğüne bir vekil olarak odaklanarak, bireylerin yaşam süresini ve sağlık süresini etkileyen genetik ve çevresel faktörleri etkili bir şekilde araştırabilirler. Bu yaklaşım, nesiller boyunca aktarılan birikmiş genetik ve yaşam tarzı etkilerinden yararlanarak, bir bireyin kendi sağlık yörüngelerinin ve nihai uzun ömürlülüğünün güçlü bir ölçüsünü sağlar.[10] Bu büyük kohortlarda gözlemlenen tutarlı zamansal örüntüler, ebeveyn yaşam süresinin çocuk sağlığı üzerindeki kalıcı etkisinin altını çizmektedir.
Metodolojik Yaklaşımlar ve Fenotip Tanımları
Section titled “Metodolojik Yaklaşımlar ve Fenotip Tanımları”Ebeveyn uzun ömürlülüğü ile ilgili sağlam bulgular, büyük ölçekli popülasyon çalışmalarında kullanılan çeşitli ve titiz metodolojik yaklaşımlarla desteklenmektedir. UK Biobank ve HRS gibi kohortlar, ayrıntılı genetik bilgi, sağlık kayıtları ve ebeveynlerin ölüm yaşları veya hayatta ise mevcut yaşları dahil olmak üzere kapsamlı veri toplama kullanır.[8] Araştırmacılar, ebeveyn uzun ömürlülük fenotiplerini, ebeveynlerin ulaştığı yaşın sürekli ölçülerinden, “uzun yaşayan” ebeveynlere (örneğin, anneler ≥90 yaş, babalar ≥87 yaş) kıyasla “kısa yaşayan” ebeveynler (örneğin, her iki ebeveyn de 80 yaşından önce öldü) gibi ikili sınıflandırmalara kadar çeşitli şekillerde tanımlar.[8] Diğer çalışmalar, ebeveyn yaşam süresini 40-60, 60-80 ve 80-120 yıl gibi bantlara ayırarak, yaşamın farklı aşamalarındaki ilişkileri analiz eder.[5] Genetik analizler için çalışma tasarımları genellikle, yaşayan ebeveynlerden elde edilen sansürlü verileri hesaba katmak için Martingale rezidüelleri ile Cox orantılı tehlike regresyon modelleri gibi istatistiksel yöntemler kullanan ebeveyn yaşam süresinin Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmalarını (GWAS) içerir.[8] Örneklem büyüklükleri kritiktir; UK Biobank gibi çalışmalar, yaygın genetik varyantları tespit etmek için yüksek istatistiksel güç elde etmek amacıyla yüzbinlerce katılımcı (örneğin, belirli analize bağlı olarak 389.166 veya 75.244 katılımcı) içerir.[8]Temsiliyet ve genellenebilirlik için dikkatli değerlendirmeler esastır; evlat edinilmiş bireyler ve erken ölen ebeveynler (örneğin, babalar <46 yaş veya anneler <57 yaş) için dışlamalar, çalışmanın erken yaşam mortalitesinden ziyade ‘normal’ yaşlanma ve uzun ömürlülüğe odaklanmasını sağlamak için yapılır.[8]Bu metodolojik iyileştirmeler, ebeveyn uzun ömürlülüğü ile ince genetik ve epidemiyolojik ilişkileri belirleme yeteneğini artırır.
Genetik İlişkiler ve Popülasyonlar Arası Değişkenlik
Section titled “Genetik İlişkiler ve Popülasyonlar Arası Değişkenlik”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ebeveyn uzun ömürlülüğü ile ilişkili genetik lokusların belirlenmesinde etkili olmuştur ve uzun yaşam sürelerinin altında yatan biyolojik mekanizmalara dair bilgiler ortaya koymuştur. Örneğin, Sağlık ve Emeklilik Çalışması’nda (HRS) ebeveyn yaşam süresine ilişkin bir GWAS, özellikle en az bir uzun ömürlü ebeveynin ikili özelliği için 18. kromozom üzerindekirs35715456 için genom çapında anlamlı bir ilişki tanımlamıştır.[10] Bu genetik araştırmalar genellikle, analiz için güçlü uzun ömürlülük fenotipleri oluşturmak üzere, ebeveynlerin ölüm yaşındaki veya mevcut yaştaki verilerinin bazen normalleştirilmiş şekilde birleştirilmesini içerir.[8] Ayrıca, UK Biobank, daha uzun ebeveyn yaşam süresi ile ilişkili yaygın genetik varyantları belirlemek için kullanılmıştır ve çalışmalar, düşük minör allel frekanslarına sahip allelleri bile saptamak için önemli bir güce ulaşmıştır.[8] Bu çalışmalar içindeki popülasyonlar arası karşılaştırmalar, önemli soy farklılıklarını ve popülasyona özgü etkileri ortaya koymaktadır. Örneğin, HRS, hem Avrupa hem de Afrika kökenli katılımcıları içermekte ve bu etnik gruplar arasında ortalama ebeveyn ölüm yaşlarındaki ve ebeveyn uzun ömürlülük skorlarındaki varyasyonların incelenmesine olanak sağlamaktadır.[10] Anneler ve babalar için ortalama ölüm yaşları Avrupa ve Afrika kökenli gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterirken, ebeveyn uzun ömürlülük skorlarını tanımlama metodolojisi (örneğin, modal yaştan standart sapmalara göre kısa ömürlü, orta, uzun ömürlü), tutarlı bir şekilde uygulanmıştır.[10] Bu karşılaştırmalar, uzun ömürlülüğün genetik yapısını anlamada çeşitli kohortların önemini vurgulamaktadır; çünkü UK Biobank gibi ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlardan elde edilen bulguların, genellenebilirliği sağlamak ve popülasyona özgü genetik etkileri belirlemek için diğer soy gruplarında doğrulanması ve araştırılması gerekmektedir.[8]
Ebeveyn Uzun Ömürlülüğü Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Ebeveyn Uzun Ömürlülüğü Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak ebeveyn uzun ömürlülüğünün en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynlerim genç yaşta öldüyse, ben de daha kısa bir ömre mahkum muyum?
Section titled “1. Ebeveynlerim genç yaşta öldüyse, ben de daha kısa bir ömre mahkum muyum?”Şart değil. Ebeveynlerinizin yaşam süresi güçlü bir belirleyici olsa da, uzun ömür sadece orta derecede kalıtsaldır ve yaklaşık %20-30 olarak tahmin edilmektedir. Bu, beslenme ve egzersiz gibi yaşam tarzı seçimlerinizin önemli bir rol oynadığı anlamına gelir. Ebeveynlerinizin yaşam süreleri daha kısa olsa bile, yaşa bağlı hastalıklar için riskinizi aktif olarak azaltabilirsiniz.
2. Ailem çok uzun ve sağlıklı yaşadı; yaygın hastalıklardan kaçınacak mıyım?
Section titled “2. Ailem çok uzun ve sağlıklı yaşadı; yaygın hastalıklardan kaçınacak mıyım?”Ana hastalıklardan kaçınmış, uzun yaşamış ebeveynlere sahip olmak, kendi sağlığınız için olumlu bir göstergedir. Uzun yaşamış ebeveynlerin çocukları, kardiyovasküler hastalık, çeşitli kanserler ve kognitif bozukluk dahil olmak üzere yaşa bağlı durumların giderek daha düşük insidansını gösterir. Bu, koruyucu bir genetik ve çevresel temel miras almış olabileceğinizi düşündürmektedir.
3. Sağlıklı yaşam tarzı seçimleriyle “kötü” aile uzun ömrünün üstesinden gerçekten gelebilir miyim?
Section titled “3. Sağlıklı yaşam tarzı seçimleriyle “kötü” aile uzun ömrünün üstesinden gerçekten gelebilir miyim?”Kesinlikle. Genetiğiniz potansiyel yaşam sürenize katkıda bulunsa da, tek kaderiniz bu değildir. Düzenli egzersiz, dengeli beslenme ve sigaradan kaçınma gibi yaşam tarzı faktörleri, aile geçmişiniz ideal olmasa bile sağlıklı yaşam sürenizi önemli ölçüde uzatabilir ve hastalık riskinizi azaltabilir.
4. Kardeşim çok sağlıklı, ama ben zorlanıyorum. Sağlık sonuçlarımız neden bu kadar farklı?
Section titled “4. Kardeşim çok sağlıklı, ama ben zorlanıyorum. Sağlık sonuçlarımız neden bu kadar farklı?”Aynı anne babaya sahip olsanız bile, her birey benzersiz bir genetik varyant kombinasyonu miras alır ve kişisel yaşam tarzı seçimleri büyük önem taşır. Ebeveyn uzun ömürlülüğü genel bir bakış açısı sunarken, sizin özel genetik yapınız, çevreniz ve alışkanlıklarınızla birleştiğinde, kardeşlerinizden farklı sağlık yörüngelerine yol açabilir.
5. Annemin mi yoksa babamın mı daha uzun yaşaması benim sağlığım için daha önemli?
Section titled “5. Annemin mi yoksa babamın mı daha uzun yaşaması benim sağlığım için daha önemli?”Hem anneniz hem de babanızın uzun yaşaması önemlidir. Araştırmalar, anne ve baba ömrü arasında yüksek bir genetik korelasyon (%68 civarında) olduğunu göstermektedir. Çalışmalar genellikle her iki ebeveynin yaşlarını birleştirir, çünkü her ikisi de kendi sağlığınızı ve yaşam sürenizi etkileyen genetik ve çevresel etkilere önemli ölçüde katkıda bulunur.
6. Ebeveynim genç yaşta bir kazada öldü. Bu, uzun ömürlülük beklentime karşı sayılır mı?
Section titled “6. Ebeveynim genç yaşta bir kazada öldü. Bu, uzun ömürlülük beklentime karşı sayılır mı?”Hayır, yaşa bağlı ölümlerle aynı şekilde sayılmaz. Ebeveynin uzun ömürlülüğü üzerine yapılan araştırmalar, tipik yaşlanma süreçleri veya yaşa bağlı hastalıklar nedeniyle meydana gelen ölümlere odaklanmaktadır. Bir ebeveyn genç yaşta bir kaza veya yaşlanma dışı nedenlerden dolayı vefat ettiyse, bu sizin için daha kısa bir yaşam süresi için genetik bir yatkınlık olduğunu göstermez.
7. Bir DNA testi tam olarak ne kadar yaşayacağımı söyleyebilir mi?
Section titled “7. Bir DNA testi tam olarak ne kadar yaşayacağımı söyleyebilir mi?”Hayır, bir DNA testi bireysel yaşam sürenizi kesin olarak tahmin edemez. Uzun ömürlülük yüksek derecede poligeniktir, yani APOE veya FOXO3A’deki gibi çok sayıda genetik varyanttan etkilenir ve bunların her birinin küçük bir etkisi vardır, ayrıca önemli çevresel faktörler de etkilidir. Bu testler yatkınlıklar hakkında fikir verebilir, ancak kesin bir zaman çizelgesi sunamaz.
8. Çocuklarım anne babamın iyi sağlığını ve uzun yaşam süresini miras alacak mı?
Section titled “8. Çocuklarım anne babamın iyi sağlığını ve uzun yaşam süresini miras alacak mı?”Evet, anne babanızın uzun yaşamasına katkıda bulunan ve sizin de miras aldığınız genetik faktörler, çocuklarınıza da aktarılabilir. Uzun ömürlülük orta derecede kalıtsal bir özelliktir, yani ailelerde görülen ve çocuklarınızın daha uzun, daha sağlıklı bir yaşam potansiyelini etkileyen genetik bir bileşen vardır.
9. Neden bazı yaşlı insanlar mükemmel sağlıklı görünürken, diğerleri yaşlanmakta zorlanır?
Section titled “9. Neden bazı yaşlı insanlar mükemmel sağlıklı görünürken, diğerleri yaşlanmakta zorlanır?”Bu genellikle genetik yapıları ve yaşam boyu yaşam tarzı seçimlerinin bir kombinasyonuna bağlıdır. Zarif bir şekilde yaşlananlar, sağlıklı yaşlanma için biyolojik yollarını destekleyen tutarlı sağlıklı alışkanlıklarla birlikteCDKN2A/B veya HLA-DQA1/DRB1’deki varyantlar gibi uzun ömürle ilişkili genlerden oluşan uygun bir sete sahip olabilirler.
10. Ebeveynlerim 70’ine Karşılık 90’ına Kadar Yaşarsa Büyük Bir Fark Yaratır mı?
Section titled “10. Ebeveynlerim 70’ine Karşılık 90’ına Kadar Yaşarsa Büyük Bir Fark Yaratır mı?”Evet, önemli bir fark yaratır. Araştırmalar, ebeveynleriniz ne kadar uzun yaşarsa, özellikle 65 gibi yaşların ötesinde, kendi mortalite ve yaşa bağlı hastalık riskinizin giderek azaldığını göstermektedir. Ebeveyn sağkalımının 65 yaşın ötesinde artması, çocukların tüm nedenlere bağlı mortalitesinde on yılda %14’lük bir düşüşle ilişkilendirilmiştir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Pilling LC, Atkins JL, Bowman K, Jones SE, Tyrrell J, Beaumont RN, Ruth KS, Tuke MA, Yaghootkar H, Wood AR, Freathy RM, Murray A, Weedon MN, et al. Human longevity: 25 genetic loci associated in 389,166 UK biobank participants. Aging (Albany NY). 2017;9:2311-2322.
[2] Pilling, Luke C., et al. “Human longevity: 25 genetic loci associated in 389,166 UK biobank participants.” Aging (Albany NY), vol. 10, no. 12, 2018, pp. 4022-4032. PMID: 29227965.
[3] Wright KM et al. “A Prospective Analysis of Genetic Variants Associated with Human Lifespan.” G3 (Bethesda), 2019.
[4] Tanaka, T et al. “Genome-wide Association Study of Parental Life Span.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2016.
[5] Timmers PR, Mounier N, Langa KM, Wallace RB, Melzer D. Genomics of 1 million parent lifespans implicates novel pathways and common diseases and distinguishes survival chances. Elife. 2019;8:e39896.
[6] Timmers, Paul R.H.J., et al. “Multivariate genomic scan implicates novel loci and haem metabolism in human ageing.” Nature Communications, vol. 11, no. 1, 2020, p. 3570.
[7] Pilling, L. C., et al. “Human longevity is influenced by many genetic variants: evidence from 75,000 UK Biobank participants.” Aging (Albany NY), vol. 7, no. 1, 2015, pp. 100–110.
[8] Pilling LC, Atkins JL, Bowman K, Jones SE, Tyrrell J, Beaumont RN, Ruth KS, Tuke MA, Yaghootkar H, Wood AR, Freathy RM, Murray A, Weedon MN, et al. Human longevity is influenced by many genetic variants: evidence from 75,000 UK Biobank participants. Aging (Albany NY). 2016;8:547-60.
[9] Joshi PK et al. “Genome-wide meta-analysis associates HLA-DQA1/DRB1 and LPA and lifestyle factors with human longevity.”Nat Commun, 2017.
[10] Tanaka T et al. “Genome-wide Association Study of Parental Life Span.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2017.