Pankreatik Hormon
Pankreas hormonları, pankreasın endokrin kısmında, başlıca Langerhans adacıkları olarak bilinen özelleşmiş hücre kümeleri içinde üretilen hayati sinyal molekülleridir. Bu hormonlar, metabolik süreçleri, özellikle de vücudun enerji dengesini ve genel fizyolojik işlevini sürdürmek için hayati öneme sahip olan glukoz homeostazını düzenlemede temeldir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Pankreas, insülin ve glukagonun en belirginleri olduğu birkaç anahtar hormon salgılar. Beta hücreleri tarafından üretilen insülin, hücrelere glukoz alımını kolaylaştırarak ve depolanmasını teşvik ederek kan glukoz seviyelerini düşürme işlevi görür. Tersine, alfa hücreleri tarafından salgılanan glukagon, karaciğerden glukoz salınımını uyararak kan glukozunu yükseltir. Somatostatin gibi diğer pankreatik hormonlar, insülin ve glukagonun aktivitesini modüle eder. Genetik araştırmalar, pankreatik hormonların işlevi ve düzenlenmesiyle ilişkili birkaç lokusu aydınlatmıştır. Örneğin,_MTNR1B_ genindeki varyantlar glukoz seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir. Bu gen, insan adacıklarında ve kemirgen insülinoma hücre hatlarında transkribe edilir ve reseptörünün melatoninin insülin salgısı üzerindeki inhibitör etkisine aracılık ettiği anlaşılmaktadır.[1] Ek olarak, insülini kodlayan _INS_ geniyle ilişkili bir bağlantı, _PANK1_’in bir intronu içinde yer alan kromozom 10 üzerindeki rs11185790 konumunda tespit edilmiştir. _PANK1_, koenzim A sentezi için kritik bir enzim olan pantotenat kinazı kodlar ve fareler üzerinde yapılan çalışmalar, kimyasal nakavtının hipoglisemik bir fenotiple sonuçlandığını göstererek, glukoz düzenlemesindeki rolüne işlevsel destek sağlamaktadır.[1] Ayrıca, pankreatik beta hücresi KATP kanalının alt birimlerini kodlayan _KCNJ11_ ve _ABCC8_ içindeki varyantların tip 2 diyabet ile ilişkili olduğu doğrulanmış, bu da insülin salgısındaki önemlerini vurgulamıştır.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Pankreatik hormon regülasyonundaki bozukluklar, çeşitli metabolik hastalıkların patolojisinde merkezi bir rol oynamaktadır. Yetersiz insülin üretimi (Tip 1) veya bozulmuş insülin etkisi ve/veya salgılanması (Tip 2) ile karakterize edilen Diabetes mellitus, kronik yüksek kan glukozuna ve ciddi sağlık komplikasyonlarına yol açarak en yaygın örnektir. Diğer durumlar arasında, genellikle diyabet tedavisinin bir sonucu olan hipoglisemi ve aşırı hormon üretimine yol açabilen nadir pankreatik nöroendokrin tümörler yer almaktadır. Pankreatik hormonları yöneten genetik ve moleküler mekanizmaların daha derinlemesine anlaşılması, bu yıkıcı durumlar için tanı araçlarını, tedavi stratejilerini ve önleyici tedbirleri geliştirmek için elzemdir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Diabetes mellitüsün küresel çaptaki önemli yaygınlığı, pankreatik hormonların derin sosyal önemini vurgulamaktadır. Bu yaygın durum, dünya genelinde milyonlarca insanı etkilemekte, önemli sağlık hizmeti maliyetleri getirmekte, yaşam kalitesini düşürmekte ve mortalite oranlarını artırmaktadır. Pankreatik hormonların genetiği ve biyolojisi üzerine devam eden araştırmalar, ilişkili genetik varyantların tanımlanması da dahil olmak üzere, daha erken tanı, daha hassas risk değerlendirmesi ve daha etkili tedavilerin geliştirilmesini hedefleyen çabalara doğrudan katkıda bulunarak, bu yaygın metabolik bozuklukların geniş kapsamlı toplumsal etkisini nihayetinde hafifletmeyi amaçlamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Pankreatik hormon düzeyleriyle ilgili bulguların yorumlanması, geniş ölçekli genetik ilişkilendirme çalışmalarına özgü çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara tabidir. Birçok çalışma, normal dağılım göstermeyen protein düzeyleri için normalliği yaklaştırmak amacıyla log, ladder, lnskew0 veya Box-Cox güç dönüşümleri gibi belirli istatistiksel dönüşümlere dayanır; bu çabalar istatistiksel gücü artırsa da, dönüşüm seçimi gözlemlenen ilişkileri ve bildirilen önemlerini ince bir şekilde etkileyebilir.[3] Ayrıca, Bonferroni eşikleri veya permütasyon testi gibi çoklu karşılaştırma düzeltmelerinin yaygın kullanımı, yanlış pozitifleri kontrol etmek için hayati öneme sahiptir ancak muhafazakar bir yanlılığa yol açabilir, potansiyel olarak daha küçük etkiye sahip gerçek biyolojik sinyalleri veya bu tür ayarlamalardan sonra katı genom çapında anlamlılık eşiğini karşılamayanları gizleyebilir.[3]İlk genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genellikle mevcut tüm SNP’lerin bir alt kümesini (örn., HapMap’ten) kullanır; bu da eksik genomik kapsama nedeniyle bazı nedensel varyantların veya genlerin gözden kaçırılabileceği, aday genlerin kapsamlı çalışmasını sınırladığı ve pankreatik hormon regülasyonuna genetik katkının tamamını potansiyel olarak hafife aldığı anlamına gelir.[4]Ek olarak, analitik yaklaşımlar, sağlam olsalar da, belirli sınırlamalar sunmaktadır. Örneğin, bazı çalışmalar çoklu test sorununu kötüleştirmemek için yalnızca cinsiyet havuzlu analizler gerçekleştirmiştir; bu da pankreatik hormon fenotipleriyle özellikle erkeklerde veya kadınlarda ilişkili SNP’lerin tespit edilemeyebileceği ve önemli cinsiyete özgü genetik etkilerin gözden kaçırılmasına yol açabileceği anlamına gelir.[4] Popülasyon tabakalaşmasını genomik kontrol parametreleri veya aile tabanlı ilişkilendirme testleri gibi yöntemlerle hesaba katmak için çaba gösterilse de, sıfır değerlerden küçük sapmalar, kalıntı popülasyon yapısının sonuçları mütevazı bir şekilde etkileyebileceğini düşündürmektedir (asgari kabul edilse bile) ve bulguların genellenebilirliği, kurucu popülasyonlardan gelenler gibi, incelenen kohortların belirli demografik özelliklerinden etkilenebilir.[5] Genellikle HapMap gibi referans panellerine dayalı olan SNP imputasyonunun kalitesi de kritiktir; analizler tipik olarak yalnızca belirli bir imputasyon kalite skoruna (örn., RSQR ≥ 0.3) sahip SNP’leri dikkate alır, yani daha az güvenle impute edilmiş varyantlar hariç tutulur, bu da potansiyel olarak genetik ilişkilerin eksik bir resmine yol açar.[6]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon”Pankreatik hormon düzeyleri ile genetik ilişkilendirmelerin genellenebilirliği, sıklıkla çalışma popülasyonlarının demografik özellikleri tarafından kısıtlanmaktadır. Birçok kohort, Framingham Kalp Çalışması, Kadın Genom Sağlığı Çalışması veya Kuzey Finlandiya 1966 Doğum Kohortu gibi belirli bölgesel kohortlardaki bireyler de dahil olmak üzere, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşmaktadır; bu durum, bulguların diğer atasal gruplara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlamakta ve çeşitli replikasyon çalışmalarına duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.[3]Bu çeşitli temsil eksikliği, Avrupalı olmayan popülasyonlarda farklı frekanslara veya etkilere sahip genetik varyantların yeterince yakalanamayabileceği anlamına gelmektedir ki bu da pankreatik hormon fizyolojisi üzerindeki küresel genetik etkilerin eksik anlaşılmasına yol açabilir. Ayrıca, örneklem büyüklüğündeki veya belirli fenotipik tanımlardaki varyasyonlar gibi çalışma tasarımındaki farklılıklar, çalışmalar arasında replikasyon eksikliğine katkıda bulunabilir ve evrensel olarak tutarlı genetik sinyalleri belirleme zorluğunu vurgulamaktadır.[1]Fenotipik karakterizasyon ayrıca belirli zorluklar sunmaktadır. Pankreatik hormon düzeylerinin hassas ölçümü farklılık gösterebilir ve çalışmalar sıklıkla diyabetik olmayan popülasyonlara odaklanmak için, örneğin diyabetli bireylerin, antidiyabetik ilaç kullananların veya anormal glikoz düzeylerine sahip olanların çıkarılması gibi katı dışlama kriterleri uygulamaktadır.[7]Bu yaklaşım, belirgin hastalıktan bağımsız olarak pankreatik hormon düzeylerini etkileyen genetik faktörleri belirlemeye yardımcı olsa da, bulguların prediyabetik durumları veya diğer metabolik bozuklukları olan bireyler de dahil olmak üzere daha geniş popülasyona genellenebilirliğini kısıtlayabilir. Glikozile hemoglobin gibi ilgili biyobelirteçlerin ölçümü, sıklıkla yüksek düzeyde standardize edilmiş testlere dayanır, ancak seçilen spesifik test ve varyasyon katsayıları, çalışmalar arasında kantitatif özellik değerlerinde ince farklılıklar yaratabilir.[7]Yaş, sigara kullanımı, vücut kitle indeksi, hormon tedavisi, menopoz durumu, oral kontraseptifler ve gebelik gibi çeşitli demografik ve yaşam tarzı faktörleri için yapılan ayarlamalara rağmen, ölçülmemiş çevresel veya yaşam tarzı karıştırıcı faktörler yine de pankreatik hormon düzeylerini ve bunların görünür genetik ilişkilendirmelerini etkileyebilir.[8]
Eksik Genetik Mimari ve Fonksiyonel Anlayış
Section titled “Eksik Genetik Mimari ve Fonksiyonel Anlayış”Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarından (GWAS) elde edilen önemli ilerlemelere rağmen, pankreatik hormon seviyelerinin altında yatan tam genetik mimari büyük ölçüde belirsizliğini korumakta olup, kalıtımın önemli bir kısmı hala açıklanamamıştır. GWAS, yeni genleri tanımlayabilse veya daha önce bilinen ilişkilendirmeleri doğrulayabilse de, genellikle küçük etki büyüklüklerine sahip yaygın varyantları işaret etmektedir ve iyi bilinen genetik lokuslar için bile, tanımlanan SNP’ler tarafından açıklanan fenotipik varyans oranı nispeten mütevazı olabilir, bu da önemli bir “eksik kalıtım”a işaret etmektedir.[5] Gözlemlenen ilişkilendirmeler sıklıkla birden fazla SNP içeren bölgeleri vurgulamakta ve bu bölgelerdeki gerçek nedensel varyantları, bağlantı dengesizliğindeki vekil SNP’lerin aksine, tanımlamak ileri düzeyde ince haritalama ve fonksiyonel doğrulama gerektirmektedir.[1]İstatistiksel ilişkilendirmeleri biyolojik mekanizmalara dönüştürmekte temel bir zorluk devam etmektedir. Pankreatik hormon seviyeleriyle ilişkili bir genetik varyantın tanımlanması, doğası gereği onun fonksiyonel etkisini ortaya koymamakta; bu varyantların etkilerini hangi moleküler yollarla gösterdiğini aydınlatmak için kapsamlı takip araştırmaları gerektirmektedir.[9]Özelliklerle ilişkili SNP’leri tanımlamaya yönelik mevcut yaklaşım, tüm genetik varyasyonların eksik kapsanması veya daha büyük etkilere sahip olabilecek nadir varyantların tespitindeki sınırlamalar nedeniyle bazı genleri de gözden kaçırabilir. Dahası, pleiotropi —tek bir genin birden fazla özelliği etkilemesi durumu— kabul edilmekle birlikte, bu tür bir karşılıklı bağımlılığın kapsamlı incelenmesi ve pankreatik hormon regülasyonu üzerindeki etkileri, çeşitli biyobelirteç fenotipleri ve fonksiyonel verileri entegre eden daha kapsamlı çalışmalar gerektirmektedir.[9]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, pankreatik hormon fonksiyonunu ve genel metabolik sağlığı etkileyenler de dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçlerin düzenlenmesinde kritik bir rol oynar. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), gen ekspresyonunu, protein yapısını veya düzenleyici yolları etkileyebilir ve potansiyel olarak hastalık duyarlılığındaki veya fizyolojik özelliklerdeki bireysel farklılıklara katkıda bulunabilir.rs3013936 , rs73174306 ve rs200256983 varyantları, hücresel sinyalizasyon, gelişim ve metabolik düzenlemede bilinen veya varsayılan rolleri olan genlerin içinde veya yakınında yer almaktadır. Çalışmalar, metabolik özelliklerle çok sayıda genetik ilişkilendirmeyi araştırmış ve bu varyantların karmaşık fenotiplere nasıl katkıda bulunabileceğini anlamak için bir çerçeve sunmuştur.[2] rs3013936 varyantı, NPY4R2 ve FAM25C genleri ile ilişkilidir. NPY4R2(Neuropeptid Y Reseptör Y4), pankreatik adacık hücreleri tarafından salgılanan, iştah düzenlemesi ve enerji dengesinde rol oynayan bir hormon olan pankreatik polipeptit için bir reseptör kodlar. Bu varyanttan kaynaklananNPY4R2 aktivitesindeki değişiklikler, besin alımını ve enerji harcamasını modüle eden sinyal yollarını etkileyebilir, böylece insülin gibi pankreatik hormonlara olan talebi dolaylı olarak etkileyebilir. FAM25C(Dizi Benzerliği 25 Üyesi C Ailesi) daha az karakterize edilmiştir, ancak bu ailenin üyeleri genellikle membran taşınımı veya sinyalizasyon gibi hücresel süreçlerde yer alır ve bunlar pankreatik beta hücrelerinin ve hormon salgısının doğru işlevi için kritiktir. Bu nedenle,rs3013936 bu genler üzerindeki etkisi aracılığıyla metabolik homeostazı potansiyel olarak modüle edebilir.[10] Başka bir varyant olan rs73174306 , MECOM geni ve onun antisens RNA’sı MECOM-AS1’in yakınında yer almaktadır. MECOM (MDS1 Ve EVI1 Kompleks Lokusu), hematopoez ve embriyonik gelişimdeki temel rolleriyle bilinen bir transkripsiyon faktörüdür, ancak aynı zamanda pankreatik adacık gelişimi ve rejenerasyonu için kritik olan hücre proliferasyonu, farklılaşması ve sağkalımında daha geniş etkilere sahiptir. MECOM-AS1, MECOM veya diğer genlerin ekspresyonunu düzenleyebilen ve böylece çeşitli hücresel fonksiyonları etkileyen uzun kodlamayan bir RNA’dır. rs73174306 gibi bir varyant, MECOM veya MECOM-AS1’in ekspresyon seviyelerini veya düzenleyici aktivitesini etkileyebilir, potansiyel olarak büyümeyi, sağkalımı veya
rs200256983 varyantı, PTPN20CP ve FRMPD2 ile ilişkilidir. FRMPD2(FERM Ve PDZ Alanı İçeren 2), pankreatik adacık hücrelerinin yapısal bütünlüğünü ve işlevsel verimliliğini sürdürmek için temel süreçler olan hücre polaritesi, adezyon ve sinyal iletim yollarında yer alan bir proteini kodlar. Koordineli hormon salınımı için uygun hücreden hücreye iletişim ve doku organizasyonu hayati öneme sahiptir.PTPN20CP, proteinlerden fosfat gruplarını çıkararak hücresel sinyalizasyonu düzenleyen enzimler olan protein tirozin fosfatazlarla ilişkili bir psödojendir. Psödojenler genellikle işlevsel olmayan olarak kabul edilse de, bazıları düzenleyici RNA’lar olarak hareket edebilir veya mikroRNA bağlanması için rekabet edebilir, böylece işlevsel genlerin ekspresyonunu etkileyebilir. Bu nedenle,rs200256983 , FRMPD2’yi etkileyerek veya PTPN20CParacılığıyla aracılık edilen düzenleyici etkiler yoluyla pankreastaki sinyal kaskadlarını veya yapısal organizasyonu etkileyebilir, potansiyel olarak değişmiş pankreatik hormon salgılanmasına ve glukoz homeostazına yol açabilir.[9]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs3013936 | NPY4R2 - FAM25C | pancreatic hormone measurement |
| rs73174306 | MECOM-AS1, MECOM | glucose measurement pancreatic hormone measurement cryptic protein measurement level of pancreatic prohormone in blood |
| rs200256983 | PTPN20CP - FRMPD2 | pancreatic hormone measurement |
Pankreasın Temel Hormonları ve Metabolik Rolleri
Section titled “Pankreasın Temel Hormonları ve Metabolik Rolleri”Pankreas hormonları, glikoz homeostazında merkezi bir rol oynayan insülinin (INS) birincil örnek olduğu, kritik endokrin düzenleyicilerdir. INS, metabolik durumu değerlendirmek amacıyla, tipik olarak kan örneklerinde, sıklıkla bir gecelik açlıktan sonra konsantrasyonları analiz edilen bir hormon olarak kesin bir şekilde tanımlanır.[1]Temel kavramsal çerçevesi, kan glikoz (GLU) seviyelerini düzenlemeyi, hücreler tarafından enerji veya depolama için glikoz alımını kolaylaştırmayı içerir. İlgili kavramlar arasında insülin direnci yer alır; bu, hücrelerin insüline yeterince yanıt veremediği bir durum olup, “diyabetle ilişkili özelliklerin” ve daha geniş anlamda “metabolik sendromun” önemli bir öncüsü ve bileşenidir.[1], [2], [11], [12] INS ve GLU arasındaki etkileşim, metabolik sağlığı anlamak için temeldir. GLU’nun kendisi, konsantrasyonları kanda hassas bir şekilde ölçülen metabolik bir özelliktir ve regülasyonu pankreas hormonu fonksiyonundan doğrudan etkilenir.[1] Metabolik çalışmalardaki çeşitli çok değişkenli ayarlamaların bir bileşeni olan bozulmuş açlık glikozu gibi durumlar, bu hormonların klinik önemini vurgulamaktadır.[13]Bu özelliklerle ilgili terminoloji, hem araştırma hem de klinik tanı için ayrılmaz olan açlık plazma glikozu (FPG), glikozile hemoglobin (HbA1c) ve İnsülin Direnci için Homeostaz Modeli Değerlendirmesi (HOMA-IR) gibi spesifik ölçümleri sıklıkla içerir.[2], [14]
Standart Ölçüm Yaklaşımları ve Tanı Kriterleri
Section titled “Standart Ölçüm Yaklaşımları ve Tanı Kriterleri”Pankreatik hormonların ve ilgili metabolik özelliklerin ölçümü, çalışmalar arasında doğruluk ve karşılaştırılabilirliği sağlamak için standart protokollere uygun olarak yapılır. INS konsantrasyonları tipik olarak radyoimmünoassay kullanılarak belirlenirken, GLU glukoz dehidrogenaz veya diğer enzimatik testler gibi yöntemlerle analiz edilir.[1], [13]Bu ölçümler için operasyonel tanımlar genellikle, diyet etkilerini en aza indirmek amacıyla kan örneklerinin bir gecelik açlıktan sonra, tipik olarak 0800 ile 1100 saatleri arasında alınmasını şart koşar.[1] Analitik amaçlar için, INS ve GLU gibi özellikler sıklıkla doğal logaritmaya dönüştürülür.[1]Tanı kriterleri ve eşik değerleri, metabolik durumları sınıflandırmak için çok önemlidir. Bireyler, aç kalmamışlarsa, diyabetik iseler, diyabet ilacı kullanıyorlarsa veya hamile iseler, bu durumlar hormon seviyelerini önemli ölçüde değiştirdiği içinGLU ve INS analizlerinden genellikle hariç tutulur.[1] Ayrıca, ölçümler genellikle cinsiyet, oral kontraseptif kullanımı ve gebelik gibi karıştırıcı faktörlere göre ayarlanır.[1]Doğrudan hormon ölçümünün ötesinde, açlık plazma glukoz ve insülin konsantrasyonlarından insülin direncini ve beta-hücre fonksiyonunu tahmin eden Homeostasis Model Assessment (HOMA) gibi indeksler ve İnsülin Duyarlılığı İndeksi (ISI.[0], [120] ), insülin duyarlılığını değerlendirmek için anahtar tanı ve araştırma kriterleri olarak hizmet eder.[14], [15]
Sınıflandırma, Adlandırma ve Genetik İlişkilendirmeler
Section titled “Sınıflandırma, Adlandırma ve Genetik İlişkilendirmeler”Pankreatik hormonlarla ilişkili özellikler, metabolik sağlık ve hastalıkta merkezi rollerini yansıtacak şekilde, daha geniş nosolojik sistemler içinde, özellikle “diyabetle ilişkili özellikler” ve “metabolik özellikler” olarak sınıflandırılır.[1], [2] Bu sınıflandırmalar, insülin direncinin basit ölçümlerinin tahminde etkili olduğu kanıtlanmış olup, tip 2 diyabet gibi durumlar için risk altındaki bireyleri tanımlamak için temeldir.[16] Adlandırma ayrıca, bu özelliklerin biyolojik temelleri hakkında daha derinlemesine bilgiler sağlayarak, bu özellikleri etkileyen spesifik biyobelirteçleri ve genetik lokusları da kapsar.
Pankreatik hormon regülasyonu hakkındaki anlayışımızı genişleten anahtar genetik ilişkilendirmeler tanımlanmıştır. Örneğin, 11. kromozomdakiMTNR1Bgenindeki varyantlar glikoz seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir; bu gen, insan adacık hücrelerinde transkribe edilir ve reseptörünün melatoninin insülin salgısı üzerindeki inhibitör etkisine aracılık ettiği düşünülmektedir.[1]Ek olarak, 10. kromozomda, koenzim A sentezi için kritik bir enzim olan pantotenat kinazı kodlayan bir gen olanPANK1 geninin bir intronunda yer alan rs11185790 konumunda bir INS ilişkilendirmesi bulunmuştur.[1] Hipoglisemik bir fenotiple sonuçlanan PANK1geninin fare kimyasal nakavt çalışmaları, pankreatik hormon fonksiyonunu ve ilişkili metabolik özellikleri etkileyen genetik mimari hakkındaki gelişen anlayışı gösteren fonksiyonel kanıtlar sağlamaktadır.[1]
Metabolik Disregülasyon ve Klinik Sunum
Section titled “Metabolik Disregülasyon ve Klinik Sunum”Pankreatik hormon fonksiyonundaki, özellikle insülin ve glukoz homeostazını içeren değişiklikler, çeşitli metabolik fenotipler aracılığıyla kendini gösterir. Disregülasyonun temel bir göstergesi, kandaki glukoz konsantrasyonudur; bu, yükseldiğinde tip 2 diyabet gibi durumlarla ilişkilidir. Pankreatik beta-hücresi KATP kanalının alt birimleri olanKCNJ11 (Kir6.2’yi kodlayan) ve ABCC8 (SUR1’ı kodlayan) gibi genlerdeki genetik varyantlar, artmış tip 2 diyabet riskiyle ilişkilidir.[2] Aksine, fonksiyonel çalışmalar, PANK1tarafından kodlanan pantotenat kinazın kimyasal nakavtının farelerde hipoglisemik bir fenotipe yol açabileceğini göstermiştir; bu da bu yoldaki bozulmaların anormal derecede düşük glukoz düzeylerine neden olabileceğini düşündürmektedir.[1]
Biyokimyasal Değerlendirme ve Tanısal Göstergeler
Section titled “Biyokimyasal Değerlendirme ve Tanısal Göstergeler”Pankreatik hormon fonksiyonunun klinik değerlendirmesi, kan örneklerindeki insülin (INS) ve glukoz (GLU) konsantrasyonlarının doğrudan biyokimyasal ölçümlerine esas olarak dayanır. İnsülin düzeyleri tipik olarak radyoimmünoassay kullanılarak belirlenirken, glukoz konsantrasyonları glukoz dehidrojenaz yöntemi gibi enzimatik yöntemlerle analiz edilir.[1] Bu objektif ölçümler, özellikle açlık plazma glukozu ve insülin konsantrasyonları, Homeostaz Modeli Değerlendirmesi (HOMA) gibi modeller kullanılarak insülin direnci ve beta-hücre fonksiyonu gibi tanısal göstergeleri hesaplamak için kritik öneme sahiptir.[2] Bu konsantrasyonlardan türetilen basit ölçümler, tip 2 diyabetin tahmini için prognostik göstergeler olarak işlev görerek önemli tanısal değere sahiptir.[2]
Genetik Etkiler ve Fenotipik Değişkenlik
Section titled “Genetik Etkiler ve Fenotipik Değişkenlik”Pankreatik hormonla ilişkili özelliklerdeki bireyler arası değişkenlik kısmen genetik faktörlerle açıklanmaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, glikoz ve insülin düzeyleriyle ilişkili belirli genetik lokusları tanımlamış ve popülasyonda gözlenen fenotipik çeşitliliğe katkıda bulunmuştur. Örneğin, 11. kromozomdakiG6PC2-ABCB1 yakınındaki ve MTNR1Bgenindeki varyantlar glikoz konsantrasyonlarıyla ilişkilendirilmiştir;MTNR1B’nin insan adacıklarında transkribe edildiği ve melatoninin insülin salgısı üzerindeki inhibitör etkisine aracılık ettiği bilinmektedir.[1]İnsülin düzeyleriyle, BMI’dan bağımsız olarak, 10. kromozomdakiPANK1 geninin bir intronundaki bir varyantla bir ilişki bulunmuştur.[1] Bu tanımlanmış lokuslar, metabolik özelliklerdeki değişkenliğin bir kısmını topluca açıklamaktadır ve demografik ve klinik heterojenliği açıklamak için genetik analizlerde yaş-cinsiyet ayarlamalı ve çok değişkenli ayarlamalı rezidülerin dikkate alınması sıklıkla kullanılmaktadır.[13]
Pankreatik Hormon Salgısının Düzenlenmesi
Section titled “Pankreatik Hormon Salgısının Düzenlenmesi”Pankreas, kan glikoz düzeylerini kontrol eden başta insülin olmak üzere hormonların salgılanması yoluyla metabolik düzenlemede merkezi bir rol oynar. Bu salgı, çeşitli moleküler ve hücresel yollar tarafından etkilenen karmaşık bir süreçtir. Örneğin, insan adacıklarında ve kemirgen insülinoma hücre hatlarında bulunanMTNR1Breseptörü, melatoninin insülin salgısı üzerindeki inhibitör etkisine aracılık ederek, hormon salgılanması için doğrudan bir düzenleyici mekanizma önermektedir.[17] Ayrıca, pankreatik beta hücreleri, glikozla uyarılan insülin salgılanması için kritik olan Kir6.2 (KCNJ11) ve SUR1 (ABCC8) gibi alt birimlerden oluşan KATP kanallarının işlevine bağımlıdır.[18] Bu kanallardaki bozulmalar, örneğin KCNJ11 E23K varyantı gibi, tip 2 diyabet riskinin artmasıyla doğrudan ilişkilendirilmiş olup, pankreasın düzgün işlevini sürdürmedeki önemlerini vurgulamaktadır.[18] Hücresel işlevin, potansiyel olarak insülin salgısı da dahil olmak üzere, bir diğer anahtar düzenleyicisi siklik AMP (cAMP) yoludur. Fosfodiesteraz 8B (PDE8B) enzimi, cAMP için bilinen en yüksek afiniteye sahiptir ve onun yıkımında rol alarak cAMP sinyalizasyonunu etkiler.[19] PDE8B’deki varyasyonlar, modifiye insülin salgısı modellerinde rol oynadığı düşünülmüştür; bu da cAMP düzeylerindeki değişikliklerin pankreasın glikoza yanıt verme yeteneğini etkileyebileceğini düşündürmektedir.[20] Reseptörlerin, iyon kanallarının ve hücre içi sinyal moleküllerinin bu etkileşimi, metabolik homeostazi için gerekli olan pankreatik hormonların hassas salgılanmasını düzenler.
Pankreas Sağlığının Genetik Belirleyicileri
Section titled “Pankreas Sağlığının Genetik Belirleyicileri”Genetik faktörler, pankreasın işlevini ve bir bireyin metabolik bozukluklara yatkınlığını önemli ölçüde etkiler. Glukoz seviyeleri ve diyabetle ilişkili özelliklerle ilişkili varyantlara sahip çeşitli genler tanımlanmıştır. Örneğin, glukoz ile G6PC2-ABCB1 ve MTNR1B’deki varyantlar arasında ilişkiler gözlemlenmiştir.[17]Pantotenat kinazı—koenzim A sentezinde kritik bir enzim—kodlayan başka bir gen olanPANK1, INS (insülin) ile ilişkili rs11185790 adlı bir intronik SNP’ye sahiptir.[17] Farelerde yapılan fonksiyonel çalışmalar, PANK1’in kimyasal olarak inaktive edilmesinin hipoglisemik bir fenotiple sonuçlanması nedeniyle PANK1’in önemini desteklemektedir.[17] Glukoz regülasyonunun ötesinde, genetik varyasyonlar insülin duyarlılığını ve daha geniş metabolik sağlığı da etkiler. PPAR-gamma’daki yaygın bir polimorfizm, tip 2 diyabet riskinin azalmasıyla ilişkilendirilmiştir.[21] MC4R yakınındaki varyantlar bel çevresi ve insülin direnci ile bağlantılıyken, MLXIPL’deki varyasyonlar plazma trigliseritleri ile ilişkilidir.[22] Transkripsiyon faktörü HNF1A, pankreatik beta hücre fonksiyonu için kritik öneme sahiptir ve bu gendeki mutasyonların, diyabetin monogenik bir formu olan Genç Yaşta Başlayan Erişkin Tipi Diyabet (MODY) ‘e neden olduğu bilinmektedir.[23] Bu genetik bilgiler, pankreatik hormonla ilişkili özelliklerin ve metabolik hastalıkların karmaşık poligenik yapısını vurgulamaktadır.
Hücresel Metabolizma ve Sinyal Ağları
Section titled “Hücresel Metabolizma ve Sinyal Ağları”Pankreatik hormonların karmaşık işlevleri, temel hücresel metabolik süreçler ve sinyal ağları ile derinlemesine iç içe geçmiştir. Örneğin, glukokinaz enzimi, pankreatik beta hücreleri içinde glukoz algılama ve metabolizmasında kilit bir rol oynar. Glukokinaz düzenleyici proteini kodlayanGCKRgenindeki mutasyonlar, glukokinaz aktivitesini değiştirebilir ve MODY2 gibi durumlara yol açabilir.[24] GCKR’daki spesifik bir polimorfizm, yüksek açlık serum triaçilgliserolü, azalmış açlık ve oral glukoz tolerans testi (OGTT) ilişkili insülinemi ve tip 2 diyabet riskinde azalma ile ilişkilendirilmiştir.[8] Bu durum, anahtar metabolik enzimleri etkileyen genetik varyasyonların önemli fizyolojik sonuçlara nasıl yol açabileceğini vurgulamaktadır.
Ayrıca, cAMP yolu gibi hücresel sinyal yolları, pankreatik fonksiyonu düzenlemek için kritiktir. cAMP’ye yüksek afiniteye sahip bir enzim olan PDE8B, onun yıkımını düzenleyerek aşağı akış hücresel yanıtları etkiler.[25] Esas olarak tiroid fonksiyonundaki rolü için incelenmiş olsa da, PDE8B ayrıca değişmiş insülin salgılanması ile ilişkilendirilmiş olup, endokrin sinyallemede daha geniş kapsamlı bir katılımını düşündürmektedir.[20] Bu örnekler, spesifik enzimlerin ve sinyal moleküllerinin, pankreatik hücrelerin metabolik aktivitesini ve tepkiselliğini yöneten birbirine bağlı ağları nasıl oluşturduğunu ortaya koymaktadır.
Sistemik Homeostazi ve Hastalıklarda Pankreas Hormonları
Section titled “Sistemik Homeostazi ve Hastalıklarda Pankreas Hormonları”Pankreas hormonları, başta insülin olmak üzere, sistemik metabolik homeostazın sürdürülmesinde merkezi bir role sahiptir ve işlev bozuklukları bir dizi hastalığa yol açar. İnsülin salgısı veya duyarlılığındaki bozukluklar, yaygın sistemik sonuçları olan tip 2 diyabet ve insülin direnci gibi yaygın durumlara katkıda bulunur.[2]Glikoz ve insülin metabolizmasını etkileyen genetik varyantlar, örneğinMTNR1B ve PANK1 genlerindekiler, bu homeostatik dengesizliklere yönelik kalıtsal yatkınlığı vurgulamaktadır.[17] Örneğin, PANK1geninin kimyasal nakavtının yapıldığı bir fare modeli, hipoglisemik bir fenotip sergileyerek enzimin glikoz regülasyonundaki kritik rolünü göstermiştir.[17] Yaygın diyabetin ötesinde, spesifik genetik kusurlar, HNF1A gibi genlerdeki mutasyonların neden olduğu Gençlik Çağı Başlangıçlı Diyabet (MODY) gibi daha nadir formlara yol açabilir.[23] Pankreas hormonu regülasyonunun etkisi, MLXIPL (trigliseritlerle ilişkili) ve MC4R (bel çevresi ve insülin direnci ile bağlantılı) gibi genlerin rol oynadığı dislipidemi ve adipozite dahil olmak üzere diğer metabolik özelliklere kadar uzanır.[22]Pankreas hormonlarını etkileyen geniş genetik ve moleküler faktör yelpazesi, yalnızca glikoz kontrolünü değil, aynı zamanda daha geniş sistemik enerji dengesini de etkileyerek metabolik hastalıkların kompleks etiyolojisine toplu olarak katkıda bulunur.
İnsülin Salgısının ve Glikoz Algılamanın Düzenlenmesi
Section titled “İnsülin Salgısının ve Glikoz Algılamanın Düzenlenmesi”Pankreatik hormon salgısı, özellikle insülin, glikoz seviyeleri ve çeşitli sinyal girdileri tarafından karmaşık bir şekilde kontrol edilir. Bu düzenlemenin anahtarı, β-hücre fonksiyonu ve ardından gelen insülin etkisi için gerekli olan,Kir6.2 (KCNJ11) ve SUR1 (ABCC8) alt birimlerinden oluşan pankreatik β-hücre ATP-duyarlı potasyum (KATP) kanallarıdır.[18] Örneğin, KCNJ11’deki E23K varyantı, tip 2 diyabet riskinin artmasıyla özel olarak ilişkilendirilmiş olup, uygun insülin salgısı yoluyla glikoz homeostazının sürdürülmesindeki kritik rolünü vurgulamaktadır.[18] Ayrıca, MTNR1Btarafından kodlanan ve insan adacıklarında eksprese edilen melatonin reseptörü, melatoninin insülin salgısı üzerindeki inhibitör etkisine aracılık ederek, bu hayati hormon üzerinde karmaşık fizyolojik kontrolün başka bir katmanını ekler.[1]Pankreatik hücreler içindeki glikoz algılaması, aktivitesi glikoz metabolizmasının düzenlenmesi için hayati öneme sahip olan glukokinaz gibi enzimleri de içerir.[24]Glukokinaz genindeki mutasyonların, genç yaşta başlangıçlı diyabet tip 2 (MODY2) hastalığına neden olduğu bilinmekte olup, enzimin glikozla uyarılan insülin salgısını yöneten düzenleyici mekanizmalardaki temel rolünü vurgulamaktadır.[23], [24] GCKR(glukokinaz düzenleyici protein) genindeki bir polimorfizm, değişmiş açlık serum triaçilgliserol seviyeleri ve azalmış açlık ve oral glikoz tolerans testi (OGTT) ile ilişkili insülinemi ile ilişkilidir ve sonuç olarak tip 2 diyabet riskini etkiler.[8]Bu durum, pankreatik hormon fonksiyonu için birden fazla enzimatik ve reseptör seviyesinde glikoz metabolizmasının ince ayarlı düzenlemesinin ne kadar önemli olduğunu göstermektedir.
Hücre İçi Metabolik Yollar ve Sinyal İletimi
Section titled “Hücre İçi Metabolik Yollar ve Sinyal İletimi”Pankreatik hormon etkisi ve hücresel metabolizma, enerji dengesini ve biyosentezi düzenleyen çeşitli hücre içi yollar aracılığıyla derinlemesine iç içe geçmiştir.PANK1tarafından kodlanan pantotenat kinaz enzimi, enerji metabolizması da dahil olmak üzere çok sayıda metabolik reaksiyonda hayati bir kofaktör olan koenzim A sentezi için kritiktir.[1]Fare kimyasal nakavt modelleri gibi fonksiyonel çalışmalar, bozulmuş pantotenat kinaz aktivitesinin hipoglisemik bir fenotipe yol açabileceğini göstererek, sistemik glikoz regülasyonundaki önemi için doğrudan kanıt sağlamıştır.[1]Bu enzimin aktivitesi, bezafibrat gibi bir hipolipidemik ilaç olan ajanlar tarafından da modüle edilebilir; bu da lipit ve karbonhidrat metabolik akış kontrolünde daha geniş bir rol oynadığını düşündürmektedir.[1] Hücre içi sinyal kaskadları, özellikle siklik AMP (cAMP) içerenler, fosfodiesteraz 8B (PDE8B) gibi enzimlerin cAMP seviyelerini etkilemesiyle önemli bir rol oynamaktadır.[26] Esas olarak tiroid fonksiyonunda incelenmiş olsa da, PDE8B, modifiye insülin salgılama modellerinde rol oynamıştır; bu da pankreatik hücre sinyalizasyonunda ve hormon salınımının düzenlenmesindeki potansiyel rolünü göstermektedir.[25] Yaygın PPAR-gammapolimorfizmi, tip 2 diyabet riskinin azalmasıyla ilişkilendirilmiştir; bu da transkripsiyon faktörleri olarak hareket eden nükleer reseptörlerin, yağ asitlerinden ve türevlerinden gelen sinyalleri glikoz ve lipit metabolizması ile ilgili gen ekspresyonunu modüle etmek için nasıl entegre ettiğini ve böylece pankreatik hormon duyarlılığını ve genel metabolik sağlığı etkilediğini göstermektedir.[21]
Transkripsiyonel Kontrol ve Yollar Arası İletişim
Section titled “Transkripsiyonel Kontrol ve Yollar Arası İletişim”Pankreatik hormon sentezi ve etkisinin karmaşık düzenlenmesi, transkripsiyonel düzeyde orkestra edilir; temel transkripsiyon faktörleri gen ekspresyonu ve metabolik programlamada çok önemli roller oynar. Örneğin, transkripsiyon faktörü 7 benzeri 2 (TCF7L2) geni, tip 2 diyabet için önemli bir risk oluşturan varyantlara sahiptir ve pankreatik β-hücre fonksiyonu ile insülin sinyalizasyonu için kritik yollardaki merkezi rolünü vurgular.[27] Benzer şekilde, HNF1A (Hepatocyte Nuclear Factor 1 Alpha), düzenleyici mekanizmaları metabolik sendrom yollarını etkileyen ve plazma C-reaktif protein düzeyleri ile ilişkilendirilen kritik bir transkripsiyon faktörüdür; bu da sistemik inflamasyon ve metabolik sağlık üzerindeki geniş etkisini gösterir.[8]Bireysel gen düzenlemesinin ötesinde, pankreatik hormon yolları, bir yoldan gelen sinyallerin diğerini modüle ettiği kapsamlı çapraz konuşma yoluyla karmaşık ağlara entegre edilmiştir. Örneğin,LEPR(leptin reseptörü),HNF1A, IL6R (interlökin-6 reseptörü) ve GCKRdahil olmak üzere metabolik sendrom yollarıyla ilişkili lokuslar, plazma C-reaktif protein ile ilişkilendirildiği gösterilmiştir; bu da lipid, glikoz ve inflamatuar yanıtlar arasında sistem düzeyinde bir entegrasyonu ortaya koymaktadır.[8] HNF1’in iki farklı bölgeye bağlanmasıyla insan C-reaktif protein promotörünün sinerjistik trans-aktivasyonu, transkripsiyon faktörleri tarafından hiyerarşik düzenlemenin nasıl ortaya çıkan özellikler yaratabileceğini, nihayetinde pankreatik hormon fonksiyonunu ve genel metabolik homeostazı etkileyen çeşitli biyolojik süreçleri koordine edebileceğini örneklemektedir.[28]
Hastalıkta Pankreatik Hormon Düzensizliğinin Mekanizmaları
Section titled “Hastalıkta Pankreatik Hormon Düzensizliğinin Mekanizmaları”Pankreatik hormonları düzenleyen yollardaki düzensizlik, tip 2 diyabet gibi önemli sağlık sonuçlarına yol açan metabolik hastalıkların ayırt edici bir özelliğidir. Pankreatik β-hücre KATP kanalının Kir6.2 alt birimini etkileyen KCNJ11 E23K varyantı, uygun insülin salgısını bozarak tip 2 diyabete katkıda bulunan köklü bir genetik faktördür.[18]Benzer şekilde, glukokinaz genindeki mutasyonlar, glukoz algılamasındaki spesifik moleküler kusurların şiddetli pankreatik hormon disfonksiyonuna nasıl yol açabileceğini göstererek, Maturity-Onset Diabetes of the Young tip 2’den (MODY2) doğrudan sorumludur.[23], [24] Metabolik hastalıktaki merkezi bir mekanizma insülin direncidir; bu da tip 2 diyabetin güçlü bir öngörücüsüdür ve diyabetik olmayan glukoz toleransı spektrumu boyunca metabolik risk faktörlerinin sürekli kötüleşmesine yol açar.[2], [16] İnsüline karşı bu sistemik duyarsızlık, sıklıkla artan pankreatik insülin çıktısını içeren kompansatuvar mekanizmaları zorlar; bu da nihayetinde β-hücre tükenmesine ve yetmezliğine yol açabilir.[29] Otonom tiroid adenomları gibi durumlarda konstitütif cAMP yol aktivasyonuna karşı koymak için kompansatuvar bir mekanizma olarak yukarı regüle edilebilen PDE8B gibi düzenleyici enzimlerin tanımlanması, pankreatik bağlamlarda benzer kompansatuvar rollerin var olabileceğini düşündürmekte ve potansiyel olarak insülin salgısını modüle etmek için terapötik hedefler sunmaktadır.[25], [26] Ayrıca, bezafibrat gibi hipolipidemik ajanlar tarafından PANK1’in indüksiyonu, pankreatik hormon fonksiyonu ve genel metabolik sağlıkla ilgili metabolik yolları etkilemek için potansiyel bir terapötik yol açmaktadır.[1]
Metabolik Hastalık Tanısı ve Risk Sınıflandırmasında Pankreatik Hormonlar
Section titled “Metabolik Hastalık Tanısı ve Risk Sınıflandırmasında Pankreatik Hormonlar”Açlık plazma glukozu ve insülin konsantrasyonlarının değerlendirilmesi, pankreatik hormon analizinin temel bir klinik uygulamasını temsil etmekte olup, insülin direnci ve beta-hücre fonksiyonunun değerlendirilmesinde kritik öneme sahip olduğu kanıtlanmıştır.[2] Bu tanısal ölçümler, metabolik bozuklukların, özellikle de tip 2 diyabetin erken tanısı için elzem olup, zamanında müdahaleleri mümkün kılar.[2] Tanının ötesinde, basit insülin direnci ölçümleri dahil olmak üzere pankreatik hormonlarla ilişkili belirteçler, tip 2 diyabetin gelecekteki gelişimini öngörmede önemli bir değere sahiptir.[2]Bu öngörü yeteneği, etkin risk sınıflandırmasını destekleyerek, klinisyenlerin hedefe yönelik önleme stratejilerinden veya yoğunlaştırılmış izlemden fayda görebilecek yüksek riskli bireyleri belirlemesini sağlar ve böylece uzun vadeli hasta bakımını ve hastalık yönetimini etkiler.[2]
Genetik Etkiler ve Terapötik İçgörüler
Section titled “Genetik Etkiler ve Terapötik İçgörüler”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, pankreatik hormon fonksiyonunu ve ilişkili metabolik özellikleri etkileyen genetik varyantlara dair anlayışımızı önemli ölçüde ilerletmiştir. Örneğin, insan adacıklarında ve kemirgen insülinoma hücre hatlarında eksprese edilen bir gen olanMTNR1B’deki varyantlar, glikoz seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir. ÇevrilmişMTNR1B reseptörünün, melatoninin insülin salgısı üzerindeki inhibitör etkisine aracılık ettiği ve bireyler arasındaki insülin düzenlemesi farklılıkları için genetik bir açıklama sunduğu düşünülmektedir.[1] Ayrıca, 10. kromozom üzerinde rs11185790 konumundaki INS ile bir ilişki tanımlanmış olup, insülinle ilişkili fenotiplere genetik katkıları pekiştirmektedir.[1]Koenzim A sentezinde kritik bir enzim olan pantotenat kinazı kodlayanPANK1 gibi genlerin tanımlanması, potansiyel terapötik içgörüler sunmaktadır. PANK1’in hipolipidemik bir ajan olan bezafibrate tarafından indüklendiği ve fare çalışmalarının, kimyasal olarak inaktive edilmesinin hipoglisemik bir fenotiple sonuçlandığını gösterdiği bilinmektedir.[1] Bu tür genetik keşifler, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları geliştirmek için çok önemlidir; bir bireyin genetik yatkınlığına ve belirli tedavilere potansiyel yanıtına göre bireye özel önleme ve yönetim stratejilerine olanak tanımaktadır.
Komorbiditelerle İlişkiler ve Daha Geniş Sağlık Etkileri
Section titled “Komorbiditelerle İlişkiler ve Daha Geniş Sağlık Etkileri”Pankreas hormonu disfonksiyonu, özellikle insülini içeren, diyabetin ötesine geçen bir dizi metabolik komorbidite spektrumu ile karmaşık bir şekilde ilişkilidir. Uzmanlaşmış endokrinoloji ve diyabet merkezleri tarafından yürütülen araştırmalar, bu karmaşık ara bağlantıları sıklıkla incelemektedir. Anormal lipid konsantrasyonları ile karakterize dislipidemi, insülin direnci ve tip 2 diyabet ile genellikle birlikte görülür; bu iç içe geçmiş özellikler üzerindeki ortak genetik etkileri araştıran çalışmalar mevcuttur.[30]Pankreas hormonları ile lipid metabolizması arasındaki bu yakın ilişki, bir alandaki disfonksiyonun genellikle diğerlerini etkilediği metabolik sağlığın sistemik doğasının altını çizmektedir. Pankreas hormonu fonksiyonundaki değişiklikler, artmış inflamatuar belirteçler ve artmış kardiyovasküler risk dahil olmak üzere daha geniş sistemik sağlık sorunlarına da katkıda bulunabilir. Bazı çalışmalarda pankreas hormonları ile C-reaktif protein (CRP) arasındaki doğrudan ilişkiler açıkça detaylandırılmamış olsa da, araştırmalar,HNF1A ve GCKR gibi metabolik sendrom yollarıyla ilişkili lokusların plazma CRP seviyeleri ile ilişkili olduğunu ve bunun endokrinoloji ve metabolizmaya odaklanan bölümler tarafından incelenen koşullarda bir örtüşme olduğunu düşündürdüğünü göstermektedir.[31]Ek olarak, endokrinle ilişkili özellikleri analiz eden Framingham Kalp Çalışması gibi büyük ölçekli araştırmalar, yaygın kardiyovasküler hastalık için rutin olarak ayarlama yaparak, pankreas hormonu fonksiyonu dahil olmak üzere endokrin sağlığı ile kardiyovasküler sonuçlar arasındaki bilinen ilişkiyi vurgulamaktadır.[9]
References
Section titled “References”[1] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2009.
[2] Meigs, J. B., et al. “Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.
[3] Melzer, David, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[4] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 55.
[5] Benyamin, Beben, et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”The American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 754-759.
[6] Dehghan, Abbas, et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”The Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1823-1831.
[7] Pare, Guillaume, et al. “Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 12, 2008, e1000322.
[8] Ridker, P.M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKRassociate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, vol. 82, 2008, pp. 1185-1198.
[9] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 62.
[10] Saxena, R., et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, vol. 316, 2007, pp. 1331-1336.
[11] Chambers, J.C., et al. “Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance.”Nat Genet, vol. 40, no. 6, 2008, pp. 716-8.
[12] Alberti, K.G., et al. “Metabolic syndrome-a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation.” Diabet. Med., vol. 23, 2006, pp. 469–480.
[13] Hwang, S.J. et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S10.
[14] Matthews, D.R., et al. “Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man.”Diabetologia, vol. 28, no. 7, 1985, pp. 412-419.
[15] Gutt, M., et al. “Validation of the insulin sensitivity index (ISI(0,120)): comparison with other measures.”Diabetes Res Clin Pract, vol. 47, no. 3, 2000, pp. 177-184.
[16] Hanley, A.J., et al. “Prediction of type 2 diabetes using simple measures of insulin resistance: combined results from the San Antonio Heart Study, the Mexico City Diabetes Study, and the Insulin Resistance Atherosclerosis Study.”Diabetes, vol. 52, no. 2, 2003, pp. 463-469.
[17] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 11, 2008, pp. 1365–1372.
[18] Gloyn, A.L., et al. “Large-scale association studies of variants in genes encoding the pancreatic b-cell KATP channel subunits Kir6.2 (KCNJ11) and SUR1 (ABCC8) confirm that the KCNJ11 E23K variant is associated with type 2 diabetes.” Diabetes, vol. 52, no. 2, 2003, pp. 568-572.
[19] Bender, A.T., and J.A. Beavo. “Cyclic nucleotide phosphodiesterases: Molecular regulation to clinical use.”Pharmacol. Rev., vol. 58, 2006, pp. 488-520.
[20] Dov, A., et al. “Diminished phosphodiesterase-8B potentiates biphasic insulin response to glucose.”Endocrinology, vol. 149, 2008, pp. 741-748.
[21] Altshuler, D., et al. “The common PPAR-gamma polymorphism associated decreased risk of type 2 diabetes.” Nat Genet, vol. 26, no. 1, 2000, pp. 76-80.
[22] Kooner, J.S., et al. “Common genetic variation near MC4Ris associated with waist circumference and insulin resistance.”Nat. Genet., vol. 40, 2008, pp. 716-718.
[23] Fajans, S.S., G.I. Bell, and K.S. Polonsky. “Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young.” N. Engl. J. Med., vol. 345, 2001, pp. 971-980.
[24] Garcia-Herrero, C.M., et al. “Functional analysis of human glucokinase gene mutations causing MODY2: exploring the regulatory mechanisms of glucokinase activity.”Diabetologia, vol. 50, 2007, pp. 325-333.
[25] Arnaud-Lopez, L. et al. “Phosphodiesterase 8B gene variants are associated with serum TSH levels and thyroid function.”Am J Hum Genet, vol. 82, 2008, pp. 1270–1280.
[26] Persani, L., et al. “Induction of specific phosphodiesterase isoforms by constitutive activation of the cAMP pathway in autonomous thyroid adenomas.” J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 85, 2000, pp. 2872-2878.
[27] Grant, Struan F. A. et al. “Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes.” Nature Genetics, vol. 38, no. 3, 2006, pp. 320-323.
[28] Toniatti, C., et al. “Synergistic trans-activation of the human C-reactive protein promoter by transcription factorHNF-1 binding at two distinct sites.” EMBO J., vol. 9, 1990, pp. 4467-4475.
[29] Rutter, Martin K. et al. “Insulin Resistance, the Metabolic Syndrome, and Incident Cardiovascular Events in The Framingham Offspring Study.”Diabetes, vol. 54, 2005, pp. 3252-3257.
[30] Kathiresan, Sekar, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1424-29.
[31] Reiner, Alexander P., et al. “Polymorphisms of the HNF1A Gene Encoding Hepatocyte Nuclear Factor-1 Alpha Are Associated with C-Reactive Protein.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-202.
[32] Horvath, A., V. Mericq, and C.A. Stratakis. “Mutation in PDE8B, a cyclic AMP-specific phosphodiesterase in adrenal hyperplasia.” N. Engl. J. Med., vol. 358, 2008, pp. 750-752.
[33] Meigs, James B. et al. “Metabolic risk factors worsen continuously across the spectrum of nondiabetic glucose tolerance: the Framingham Offspring Study.”Annals of Internal Medicine, vol. 128, 1998, pp. 524-533.
[34] Willer, Cristen J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.
[35] Yuan, Xin, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” The American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520-528.