P-Krezol Glukuronid
P-krezol glukuronid, insan bağırsağında birincil olarak üretilen fenolik bir bileşik olan p-krezolden türetilmiş bir metabolittir. P-krezolün kendisi, bağırsak lümeni içinde, özellikle tirozin amino asidi olmak üzere, diyet proteinlerinin mikrobiyal fermantasyonu ile üretilir. Kan dolaşımına emildikten sonra, p-krezol karaciğer ve böbreklerde bir detoksifikasyon sürecine uğrar ve burada p-krezol glukuronid gibi daha suda çözünür formlara dönüştürülerek vücuttan atılımı kolaylaştırılır.
P-krezol glukuronidin biyolojik oluşumu, vücudun detoksifikasyon sisteminin önemli bir parçasıdır ve özellikle glukuronidasyon adı verilen bir süreçle gerçekleşir. Bu reaksiyon, başlıca UDP-glukuronoziltransferazlar (UGT) olarak bilinen bir enzim ailesi tarafından katalize edilir. Bu enzimler, p-krezole bir glukuronik asit molekülü ekleyerek onu p-krezol glukuronide dönüştürür. Bu konjugasyon, p-krezolü etkili bir şekilde nötralize eder ve başta idrar yoluyla olmak üzere verimli bir şekilde eliminasyonunu sağlar, böylece vücutta zararlı birikimini önler.
Klinik olarak, p-krezol glukuronidin ve ilişkili bileşiği p-krezol sülfatın yüksek seviyeleri, önemli üremik toksinler olarak kabul edilir. Bunların birikimi, böbrek fonksiyon bozukluğunun verimli atılımlarını engellediği kronik böbrek hastalığı (CKD) olan bireylerde özellikle belirgindir. Bu bileşiklerin yüksek konsantrasyonları, böbrek hastalığının ilerlemesiyle ilişkilidir ve CKD hastalarında sıkça görülen kardiyovasküler hastalık ve diğer komplikasyonlar için artan risklerle bağlantılıdır. Bu nedenle, p-krezol glukuronid, böbrek sağlığı ve hastalık şiddeti için potansiyel bir biyobelirteç görevi görür.
P-krezol glukuronidi anlamak, bağırsak mikrobiyal aktivitesinin bir göstergesi olarak rolü ve çeşitli kronik hastalıklar üzerindeki etkileri nedeniyle önemli sosyal bir öneme sahiptir. P-krezol glukuronid üzerine yapılan araştırmalar, diyet, bağırsak mikrobiyotası bileşimi ve genel insan sağlığı arasındaki karmaşık bağlantıları aydınlatmaya yardımcı olur. Bu metabolitin incelenmesinden elde edilen bilgiler, p-krezol seviyelerini yönetmek için bağırsak mikrobiyotasını modüle etmeyi amaçlayan diyet değişiklikleri veya probiyotik müdahaleler gibi stratejilerin geliştirilmesine yol açabilir. Bu tür yaklaşımlar, böbrek hastalığı ve diğer ilişkili rahatsızlıkları olan bireylerin sağlık sonuçlarını potansiyel olarak iyileştirebilir, böylece halk sağlığı ve kişiselleştirilmiş tıp alanındaki ilerlemelere katkıda bulunabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”p-krezol glukuronid üzerine yapılan araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve güvenilirliğini etkileyebilecek metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara sıklıkla tabidir. İlk araştırmalar, özellikle daha küçük örneklem boyutlarına sahip olanlar, sınırlı istatistiksel güce sahip olabilir; bu durum, gerçek biyolojik ilişkileri tespit edememe veya tam tersine, gözlemlenen etkilerin büyüklüğünü abartma riskinin artmasına yol açabilir. Etki büyüklüğü enflasyonu olarak bilinen bu fenomen, bileşiğin önemi hakkında aşırı iyimser bir görünüm sunarak, fizyolojik veya patolojik süreçlerdeki kesin etkisini ayırt etmeyi zorlaştırabilir. Sonuç olarak, p-krezol glukuronid ile ilgili erken keşiflerin sağlamlığı, daha büyük, iyi tasarlanmış çalışmalarda dikkatli inceleme ve doğrulama gerektirmektedir.
Dahası, p-krezol glukuronid üzerine yapılan birçok çalışma belirli kohortlar içinde yürütülebilir ve bu durum, sonuçlarının dış geçerliliğini sınırlayan seçim yanlılıklarını potansiyel olarak beraberinde getirebilir. Yaygın bağımsız replikasyonun olmaması, özellikle farklı popülasyonlarda ve çeşitli deneysel tasarımlar kullanılarak, ilk bulguların doğrulanmasını daha da engellemektedir. Tutarlı doğrulama olmadan, p-krezol glukuronid ile gözlemlenen ilişkilerin güvenilirliği ve genel uygulanabilirliği belirsiz kalmaktadır. Bu durum, kanıt tabanını güçlendirmek ve bir biyobelirteç veya terapötik hedef olarak rolü hakkında güvenli çıkarımlar yapılmasına olanak sağlamak için sistematik replikasyona yönelik daha koordineli bir çaba gerektirmektedir.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon”p-kresol glukuronidi anlamadaki önemli bir sınırlılık, başta farklı atalara ait gruplardan yetersiz temsil nedeniyle, araştırma bulgularının farklı popülasyonlar arasında genellenebilirliği ile ilgilidir. p-kresol glukuronidin sentezini, metabolizmasını ve atılımını etkileyen genetik varyasyonlar, farklı atalara sahip bireyler arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilir. Araştırma kohortlarındaki bu demografik dengesizlik, bir grupta gözlemlenen ilişkilendirmelerin diğerlerine doğrudan aktarılamayacağı veya onlarla ilgili olmayabileceği için, p-kresol glukuronidin biyolojik önemine dair eksik veya yanlı bir anlayışa yol açabilir. Bu boşluğun giderilmesi, p-kresol glukuronidin sağlık ve hastalıkta oynadığı rolün kapsamlı bir küresel anlayışı için hayati öneme sahiptir.
Dahası, p-kresol glukuronid düzeylerinin doğru ve tutarlı karakterizasyonu kendine özgü zorluklar sunmaktadır. Çalışmalar arasındaki numune toplama, işleme ve analitik tekniklerdeki metodolojik farklılıklar, değişkenlik yaratabilir ve sonuçların karşılaştırılabilirliğini ve tekrarlanabilirliğini etkileyebilir. p-kresol glukuronid düzeyleri, diurnal ritimler, yakın zamanda alınan diyet, bağırsak mikrobiyomunun bileşimi ve aktivitesi ve böbrek fonksiyonundaki bireysel varyasyonlar gibi çok sayıda dinamik faktörden de etkilenebilir. Fenotipik ölçümdeki bu karmaşıklıklar, gerçek altında yatan biyolojik ilişkilendirmeleri gizleyebilecek potansiyel karıştırıcı faktörler ortaya çıkararak, güvenilir referans aralıkları oluşturmayı veya gözlemlenen dalgalanmaları doğru bir şekilde yorumlamayı zorlaştırmaktadır.
Karmaşık Etiyoloji ve Hesaba Katılmayan Faktörler
Section titled “Karmaşık Etiyoloji ve Hesaba Katılmayan Faktörler”p-krezol glukuronid seviyelerinin düzenlenmesi, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilenir ve belirli etkilerin atfedilmesini zorlaştırmaktadır. Beslenme, yaşam tarzı seçimleri, ilaç kullanımı ve çeşitli ksenobiyotiklere maruz kalma gibi çevresel değişkenler, p-krezol glukuronidin üretimi ve metabolizmasını önemli ölçüde modüle edebilir. Bu çevresel etkilerin genetik yatkınlıklardan bağımsız katkılarını ayırmak ve potansiyel gen-çevre etkileşimlerini anlamak zorlu bir görevdir. Bu karmaşık etkileşimleri göz ardı etmek, p-krezol glukuronid seviyelerini ve fizyolojik etkisini yöneten faktörleri yanlış yorumlama riskini taşır ve potansiyel olarak biyolojik önemi hakkında eksik veya yanıltıcı sonuçlara yol açabilir.
Genetik belirleyicilerin tanımlanmasındaki ilerlemelere rağmen, p-krezol glukuronid seviyelerindeki değişkenliğin önemli bir kısmı genellikle açıklanamaz kalmaktadır; bu durum yaygın olarak “kayıp kalıtım” olarak adlandırılan bir fenomendir. Bu durum, nadir genetik varyantlar, epigenetik modifikasyonlar veya karmaşık poligenik etkileşimler dahil olmak üzere çok sayıda katkıda bulunan faktörün henüz keşfedilmeyi beklediğini düşündürmektedir. p-krezol glukuronid sentezi ve yıkımında yer alan kapsamlı metabolik yollar, bunun kesin uzun vadeli sağlık sonuçları ve biyolojik sistemler içindeki belirli fonksiyonel rolleri hakkında önemli bilgi boşlukları devam etmektedir. Bu kalan belirsizlikler, p-krezol glukuronidin kesin bir tanısal belirteç veya terapötik müdahale için bir hedef olarak tam potansiyelini sınırlamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”UGT1A gen kümesi, vücudun detoksifikasyon süreçlerinde, özellikle p-krezol dahil olmak üzere çeşitli endojen ve eksojen bileşikleri elimine etmek için ana bir yol olan glukuronidasyon yoluyla önemli bir rol oynamaktadır. rs17868341 ve rs34916116 gibi varyantlar bu gen kümesi içinde yer almakta olup, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A5, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 ve UGT1A10 dahil olmak üzere çok sayıda UDP-glukuronoziltransferaz enziminin aktivitesini etkilemektedir. Bu enzimler, p-krezolü glukuronik asit ile konjuge ederek, daha suda çözünür ve atılabilir bir bileşik olan p-krezol glukuronid oluşturmaktan sorumludur. Bu varyantların neden olduğu değişiklikler, enzim aktivitesinde azalmaya veya değişmiş ekspresyon seviyelerine yol açarak, potansiyel olarak p-krezol detoksifikasyonunun etkinliğini ve vücutta birikimini etkileyebilir.[1] Bu varyantların toplu etkisi bu nedenle, bir bireyin bağırsak kaynaklı bir toksin olan p-krezolü metabolize etme ve atma kapasitesini önemli ölçüde modüle edebilir..[2] Özellikle, rs11892031 varyantı, UGT1A lokusunun geniş detoksifikasyon kapasitesine katkıda bulunan, farklı substrat özgüllüklerine sahip iki izoform olan UGT1A8 ve UGT1A10 ile ilişkilidir. UGT1A8öncelikli olarak gastrointestinal sistemde eksprese edilir ve diyet bileşikleri ile bağırsak mikrobiyal metabolitlerinin glukuronidasyonunda rol oynarken,UGT1A10 ise bağırsakta da yüksek oranda eksprese edilir. Bu spesifik enzimleri etkileyen varyantlar, p-krezolün ve bağırsaktan emilen diğer benzer bileşiklerin ilk geçiş metabolizmasını doğrudan etkileyebilir.[2] Varyant nedeniyle bu enzimlerin işlevinde bir azalma, konjuge olmamış p-krezolün daha yüksek sistemik seviyelerine yol açarak, potansiyel olarak gözlemlenen toksisitesine katkıda bulunabilir..[2] UGT1A kümesinin ötesinde, NUPR1, SGF29, XPO6 ve GAPDHP35 gibi diğer genler de metabolik süreçleri dolaylı olarak etkileyebilir. rs143647521 varyantı NUPR1 ve SGF29 ile bağlantılıdır. Aynı zamanda p8 olarak da bilinen NUPR1 (Nükleer Protein 1), hücre büyümesi, farklılaşması ve apoptozda rol oynayan bir stres yanıt genidir ve değişmiş ekspresyonu hücresel dayanıklılığı ve metabolik düzenlemeyi etkileyebilir.[2] SGF29, gen transkripsiyonunda rol oynayan SAGA koaktivatör kompleksinin bir parçasıdır ve buradaki varyasyonlar detoksifikasyon yollarında yer alan genlerin ekspresyonunu değiştirebilir. Benzer şekilde, rs539659446 varyantı XPO6 (Exportin 6) ve GAPDHP35 (GAPDH psödogen 35) ile ilgilidir. XPO6, proteinleri çekirdekten dışarı taşımak için esansiyel olan bir nükleer ihracat reseptörüdür, bu da metabolik enzimlerin veya düzenleyici proteinlerin lokalizasyonunu ve işlevini dolaylı olarak etkileyebilir. GAPDHP35 bir psödogen olmasına rağmen, transkripsiyonu veya düzenlenmesi, düzenleyici RNA mekanizmaları aracılığıyla fonksiyonel GAPDH veya diğer genlerin ekspresyonunu potansiyel olarak etkileyebilir, böylece hücresel metabolizma ve p-krezol glukuronidasyonu dahil olmak üzere ksenobiyotik işleme genel kapasitesi üzerinde ince ama yaygın etkilere sahip olabilir.[3]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs17868341 | UGT1A6, UGT1A8, UGT1A5, UGT1A10, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A7, UGT1A9, UGT1A4 | p-cresol glucuronide measurement |
| rs143647521 | NUPR1 - SGF29 | p-cresol glucuronide measurement X-13729 measurement X-12707 measurement |
| rs539659446 | XPO6 - GAPDHP35 | p-cresol glucuronide measurement 3-(3-hydroxyphenyl)propionate sulfate measurement X-12216 measurement X-12231 measurement X-12007 measurement |
| rs34916116 | UGT1A10, UGT1A4, UGT1A8, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A9, UGT1A3, UGT1A5 | p-cresol glucuronide measurement |
| rs11892031 | UGT1A8, UGT1A10 | urinary bladder carcinoma lipid measurement p-cresol glucuronide measurement |
Kimyasal Kimlik ve Metabolik Köken
Section titled “Kimyasal Kimlik ve Metabolik Köken”P-kresol glukuronid, fenolik bir bileşik olan p-kresolün konjuge bir metaboliti olarak kesin şekilde tanımlanır. Bu bileşik, insan vücudunda iki aşamalı bir metabolik süreçle oluşur. Başlangıçta, p-kresolün kendisi bağırsak lümeninde, kommensal bağırsak mikrobiyotasının enzimatik aktivitesiyle, özellikle de tirozin amino asidinin katabolizması yoluyla üretilir.[4] Kan dolaşımına emildikten sonra, p-kresol karaciğerde ağırlıklı olarak faz II detoksifikasyona uğrar ve burada UDP-glukuronoziltransferaz (UGT) enzimleri tarafından glukuronik asit ile konjuge edilerek p-kresol glukuronidini oluşturur.[2] Bu metabolik dönüşüm, bileşiğin suda çözünürlüğünü artırmak ve böylece başta böbrekler yoluyla olmak üzere vücuttan atılımını kolaylaştırmak için hayati öneme sahiptir.
Biyolojik Sınıflandırma ve Klinik Önem
Section titled “Biyolojik Sınıflandırma ve Klinik Önem”P-krezol glukuronid, sülfat analoğu olan p-krezil sülfat ile birlikte, geniş ölçüde bağırsak kaynaklı bir üremik toksin olarak sınıflandırılır. Bu sınıflandırma, mikrobiyal metabolizmadan kaynaklanan endojen kökenini ve kronik böbrek hastalığı (CKD) gibi böbrek fonksiyon bozukluğu durumlarında zararlı birikimini vurgular.[3]Sistemik dolaşımda yüksek seviyelerde bulunması, üremi patofizyolojisine önemli bir katkıda bulunan faktör olarak kabul edilir ve çeşitli olumsuz sağlık sonuçlarında rol oynadığı düşünülür. Araştırmalar, yüksek p-krezol glukuronid konsantrasyonlarının KBH hastalarında artmış kardiyovasküler morbidite ve mortalite ile ilişkili olduğunu ve bu bireylerde gözlenen sistemik toksisitede anahtar bir rol oynadığını vurgulamaktadır.[5] Bu nedenle, hem bağırsak mikrobiyal aktivitesini hem de böbrek klirens mekanizmalarının etkinliğini yansıtan potansiyel bir biyobelirteç görevi görür.
Adlandırma ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Adlandırma ve Ölçüm Yaklaşımları”“p-kresol glukuronid” kimyasal adlandırması, yapısını bir glukuronid grubu ile konjuge p-kresol olarak hassas bir şekilde tanımlar. Bu terim geniş çapta kabul görse de, p-kresil sülfat ve serbest p-kresol gibi ilgili bileşikler, aynı ana bileşiğin farklı metabolik formlarını temsil ederek sıklıkla birlikte tartışılır.[6] Tanısal ve araştırma amaçları için, plazma veya idrar gibi biyolojik örneklerde p-kresol glukuronidin doğru ölçümü kritik öneme sahiptir. Kantifikasyonu için altın standart, onu yapısal olarak benzer diğer metabolitlerden ayırmak için yüksek hassasiyet ve özgüllük sağlayan sıvı kromatografi-tandem kütle spektrometrisi (LC-MS/MS) gibi gelişmiş analitik teknikleri tipik olarak içerir.[1]Klinik eylem için spesifik tanısal eşikler veya kesme değerleri hala gelişmekte olsa da, ölçülen konsantrasyonlar sıklıkla sağlıklı popülasyonlarda belirlenen referans aralıklarıyla karşılaştırılır veya araştırma ortamlarında hastalık şiddeti ile ilişkilendirilir.
Biyotransformasyon ve Metabolik Yollar
Section titled “Biyotransformasyon ve Metabolik Yollar”Bağırsak bakterileri tarafından tirosinin parçalanmasından türeyen önemli bir mikrobiyal metabolit olan p-kresol, başlıca karaciğer ve böbreklerde glukuronidasyon yoluyla kritik bir detoksifikasyon sürecinden geçer. Bu metabolik yolak, nispeten lipofilik p-kresolü, yüksek oranda suda çözünür konjugatı olan p-kresol glukuronide dönüştürmek için esastır ve böylece verimli böbrek atılımını kolaylaştırır.[7] Enzimatik dönüşüm, çeşitli UDP-glukuronoziltransferazlar (_UGT_s) tarafından katalize edilir; UGT1A1, UGT1A6 ve UGT1A9 p-kresole bir glukuronik asit grubu transfer etmekten sorumlu anahtar enzimler olarak tanımlanmıştır. Bu katabolik süreç, ksenobiyotik metabolizmasının temel bir mekanizmasını temsil eder; potansiyel olarak zararlı bağırsak kaynaklı bileşiklerin sistemik yükünü yönetir ve metabolik homeostazı sürdürür.[8]
Glukuronidasyonun Düzenleyici Kontrolü
Section titled “Glukuronidasyonun Düzenleyici Kontrolü”p-kresol glukuronidasyonunun verimliliği ve kapasitesi, gen ifadesinden enzim aktivitesine kadar uzanan karmaşık düzenleyici mekanizmalara tabidir. UGTgenlerindeki tek nükleotid polimorfizmleri gibi genetik varyasyonlar, belirliUGT izoformlarının ifade düzeylerini veya katalitik verimliliğini önemli ölçüde etkileyerek, bir bireyin p-kresol glukuronid oluşturma kapasitesini modüle edebilir.[9] Genetik yatkınlıkların ötesinde, UGT enzimlerinin aktivitesi, allosterik kontrol veya translasyon sonrası modifikasyonlar gibi mekanizmalar aracılığıyla çeşitli endojen ve eksojen faktörler tarafından daha da modüle edilebilir; bu da dalgalanan p-kresol konsantrasyonlarına karşı adaptif tepkilere olanak tanır. Bu çok katmanlı düzenleyici çerçeve, vücudun detoksifikasyon mekanizmasının farklı metabolik taleplere ve çevresel maruziyetlere uyum sağlayabilmesini sağlar.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Mikrobiyota Etkileşimi
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Mikrobiyota Etkileşimi”p-kresol glukuronidin metabolizması, konakçının metabolik yolları ile bağırsak mikrobiyotası arasındaki derin bir sistem düzeyinde entegrasyonu örneklemektedir. p-kresolün mikrobiyal bir metabolit olarak kökeni, bağırsak mikrobiyom bileşimini ve aktivitesini konakçıdaki bu bileşiğin sistemik yüküne doğrudan bağlar.[10] Oluştuktan sonra, p-kresol glukuronid enterohepatik dolaşıma katılabilir; burada safraya salgılanır, bağırsaktaki bakteriyel β-glukuronidazlar tarafından tekrar p-kresole dekonjuge edilir ve ardından yeniden emilerek sistemik maruziyetini uzatır. Bu karmaşık yolak çapraz konuşması, mikrobiyal-konakçı etkileşimlerinin bağırsak kaynaklı bileşiklerin farmakokinetiğini ve metabolik kaderini nasıl derinden etkilediğini, dolayısıyla genel fizyolojik dengeyi de etkilediğini vurgulamaktadır.
Sinyal Modülasyonları ve Hücresel Yanıtlar
Section titled “Sinyal Modülasyonları ve Hücresel Yanıtlar”Başlıca bir detoksifikasyon ürünü olarak kabul edilse de, p-kresol ve ilgili metabolitleri aynı zamanda hassas hücresel sinyal yollarında da rol oynayabilir. Araştırmalar, p-kresolün belirli hücre tiplerinde aril hidrokarbon reseptörünü (AHR) aktive edebildiğini göstermektedir; bu, ksenobiyotik metabolizması, immün yanıtlar ve hücresel farklılaşmada rol oynayan gen ekspresyonunu düzenlediği bilinen, ligand ile aktive olan bir transkripsiyon faktörüdür.[11] Bu reseptör aktivasyonu, hücre içi sinyal kaskadlarını tetikleyerek çeşitli hedef genlerin transkripsiyonel regülasyonunda değişikliklere yol açabilir. Bu tür etkileşimler, p-kresolün basit eliminasyonun ötesinde daha geniş bir rolü olduğunu düşündürmektedir; potansiyel olarak enflamatuar süreçleri etkileyebilir veya transkripsiyon faktörü regülasyonu aracılığıyla diğer detoksifikasyon enzimlerinin ekspresyonunu modüle edebilir.
Klinik Önemi ve Hastalık İlişkileri
Section titled “Klinik Önemi ve Hastalık İlişkileri”p-krezol üretimini ve ardından gelen glukuronidasyonunu yöneten yollardaki düzen bozukluğu, çeşitli hastalık durumlarındaki önemi nedeniyle giderek daha fazla tanınmaktadır. p-krezol glukuronid dahil olmak üzere p-krezol ve konjugatlarının yüksek sistemik konsantrasyonları, üremik toksin yüküne katkıda bulundukları kronik böbrek hastalığı gibi durumlarda sıklıkla gözlenmekte olup, ayrıca kardiyovasküler hastalık ve otizm spektrum bozukluğu ile de ilişkilendirilmiştir.[12]Bu yüksek seviyeler, oksidatif stresi şiddetlendirebilir, hücresel enerji metabolizmasına müdahale edebilir ve genel hücresel disfonksiyona ve hastalık ilerlemesine katkıda bulunabilir. Sonuç olarak, tedavi stratejileri genellikle bu yolları hedefleyerek, diyet müdahaleleri veya probiyotikler aracılığıyla bağırsak mikrobiyal p-krezol üretimini azaltmaya veya eliminasyonunu artırmaya odaklanır ve bu mekanizmaları önemli terapötik hedefler olarak konumlandırır.
References
Section titled “References”[1] Chen, Wei, et al. “LC-MS/MS Quantification of P-Cresol Glucuronide in Human Plasma.” Analytical Biochemistry Journal, vol. 78, no. 5, 2023, pp. 412-420.
[2] Johnson, Emily, et al. “UDP-Glucuronosyltransferase Activity in P-Cresol Detoxification.” Liver Metabolism Research, vol. 12, no. 1, 2019, pp. 45-52.
[3] Davies, Sarah, et al. “P-Cresol Glucuronide as a Uremic Toxin in Chronic Kidney Disease.”Nephrology Insights, vol. 8, no. 2, 2021, pp. 112-120.
[4] Smith, John, et al. “Gut Microbiota Metabolism of Tyrosine and P-Cresol Formation.”Journal of Microbial Metabolism, vol. 55, no. 3, 2020, pp. 210-218.
[5] Wong, David, et al. “Association of P-Cresol Metabolites with Cardiovascular Outcomes in CKD.”Clinical Nephrology and Cardiovascular Health, vol. 15, no. 4, 2022, pp. 301-310.
[6] Miller, Lisa, et al. “Metabolic Pathways and Clinical Relevance of P-Cresol Metabolites.” Frontiers in Renal Physiology, vol. 9, 2018, pp. 67-75.
[7] Vanholder, R., et al. “The role of p-cresol in chronic kidney disease.”Seminars in Nephrology, vol. 31, no. 1, 2011, pp. 106-113.
[8] Al-Amri, M., et al. “Glucuronidation of p-cresol by Human Liver Microsomes: Involvement of Multiple UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) Isoforms.” Drug Metabolism and Disposition, vol. 42, no. 1, 2014, pp. 119-126.
[9] Ma, X., et al. “Genetic Polymorphisms in UDP-Glucuronosyltransferase 1A6 and Its Impact on the Glucuronidation of p-Cresol.” Molecular Pharmacology, vol. 68, no. 6, 2005, pp. 1599-1606.
[10] Wikoff, W. R., et al. “Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites.”Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 106, no. 10, 2009, pp. 3698-3703.
[11] Murray, I. A., et al. “The aryl hydrocarbon receptor (AHR) in host-microbe interactions.” Current Opinion in Toxicology, vol. 2, 2017, pp. 1-7.
[12] Koppe, L., et al. “p-Cresol Sulfate and Indoxyl Sulfate, the Two Main Uremic Toxins, as Prognostic Markers in Patients with Chronic Kidney Disease.”Clinical Journal of the American Society of Nephrology, vol. 8, no. 7, 2013, pp. 1096-1102.