Oksalat
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Okzalat veya okzalik asit, çeşitli bitkilerde bulunan ve insanlarda metabolik bir yan ürün olarak üretilen, doğada bulunan bir dikarboksilik asittir. Vücuttan tipik olarak böbrekler yoluyla atılır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”İnsan vücudunda oksalat, başlıca askorbik asit (C Vitamini) ve glioksilat gibi maddelerin metabolizmasından oluşur ve diyet kaynaklarından emilir. Oksalat, kalsiyum gibi minerallere kolaylıkla bağlanarak kalsiyum oksalat oluşturur. Bu bileşik çözünürlüğü düşüktür ve biyolojik sıvılarda kristalleşebilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Oksalatın en önemli klinik önemi, böbrek taşı oluşumundaki rolünde yatmaktadır. Kalsiyum oksalat taşları, üriner sistemde kalsiyum oksalatın kristalleşmesi sonucunda oluşan en yaygın böbrek taşı türüdür.[1]İdrardaki yüksek oksalat seviyeleri, hiperoksalüri olarak bilinen bir durum olup, taş oluşumu riskini önemli ölçüde artırır. Serum kreatinin ve glomerüler filtrasyon hızı (GFR) gibi biyobelirteçlerle gösterilen sağlıklı böbrek fonksiyonunu sürdürmek, oksalat dahil atık ürünlerin verimli atılımı için hayati öneme sahiptir.[2]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Oksalat ile ilişkili böbrek taşlarının yaygınlığı, ağrıya, tıbbi müdahalelere ve sağlık hizmeti maliyetlerine yol açarak halk sağlığı üzerinde önemli etkilere sahiptir. Oksalat açısından zengin gıdaların diyetle alımı oksalat düzeylerini etkileyebilir, bu da risk altındaki bireyler için beslenme farkındalığını önemli kılmaktadır. Genetik araştırmalar, ürik asit gibi diğer metabolik biyobelirteçler ve çeşitli kardiyovasküler özellikler ile ilişkili varyantları kapsamlı bir şekilde incelemiş olsa da[2], [3], [4], [5], [6], [7], oksalat metabolizmasına ve kalsiyum oksalat taş oluşumuna yönelik genetik yatkınlıkların incelenmesi devam eden bir araştırma alanıdır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Okzalatın genetik mimarisini kapsamlı bir şekilde anlama yeteneği, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) içinde doğal olarak bulunan metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla sınırlıdır. Bazı kohortların orta büyüklüğü, mütevazı büyüklükteki genetik etkileri tespit etme istatistiksel gücünü sınırlar; bu da yanlış negatif bulguların olasılığını artırır ve potansiyel olarak gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçmasına neden olur.[3] Aile tabanlı ilişkilendirme testleri popülasyon tabakalaşmasına karşı sağlamlık sunsa da, esas olarak heterozigot ebeveynlere sahip bireylerden gelen bilgilere dayandıkları için güçleri azalabilir.[8] Bağımsız kohortlar arasında bulguların tekrarı, genetik ilişkilendirmeleri doğrulamak için çok önemlidir; ancak bildirilen birçok ilişkilendirme, muhtemelen başlangıçtaki yanlış pozitifler, çalışma popülasyonlarındaki farklılıklar veya replikasyon çalışmalarındaki yetersiz güç nedeniyle tekrarlanamamaktadır.[3] Dahası, tanımlanan varyantlar tarafından açıklanan tahmini genetik varyansın doğruluğu, fenotipik varyansın ve kalıtılabilirlik oranının kesin tahminine bağlıdır.[8] Yanlış varsayımlar, keşfedilen genetik varyantların algılanan etkisini şişirebilir veya azaltabilir, bu da okzalat seviyelerine gerçek katkılarını potansiyel olarak yanlış temsil edebilir.
Genellenebilirlik ve Fenotip Karakterizasyonu
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Karakterizasyonu”Bulguların daha geniş popülasyonlara genellenebilirliği, birçok çalışmanın ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden veya ikizler gibi belirli demografik gruplardan oluşan kohortlar üzerinde yürütülmesi nedeniyle önemli bir sınırlamadır.[8] Gönüllü katılımı veya yaşamın ileri evrelerinde DNA toplanması gibi katılımcı seçimi yanlılıkları, sağkalım yanlılığına neden olabilir ve sonuçların daha geniş, daha çeşitli bir popülasyona uygulanabilirliğini daha da kısıtlayabilir.[8]Bu demografik özgüllük, oksalat üzerindeki tanımlanmış genetik etkilerin farklı soylarda veya yaş gruplarında nasıl tezahür edebileceği konusunda çıkarım yapmayı zorlaştırmaktadır.
Oksalatın doğru karakterizasyonu kritik öneme sahiptir ve kan alma zamanındaki farklılıklar veya menopoz durumu gibi karıştırıcı fizyolojik durumlar gibi fenotip ölçümündeki varyasyonlar sonuçları etkileyebilir ve gerçek genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilir.[8] Dahası, mevcut GWAS platformları genellikle yaygın genetik varyasyonların yalnızca bir alt kümesini kapsar; bu durum, yetersiz SNP kapsamı nedeniyle nedensel genlerin gözden kaçmasına veya aday genler hakkında eksik bir anlayışa yol açabilir.[9] Eksik genotipleri tahmin etmek için imputasyon yöntemleri kullanılsa da, bunlar bir miktar hata payı getirebilir ve bu durum, tanımlanan ilişkilendirmelerin kesinliğini ve güvenilirliğini etkileyebilir.[10]
Çevresel Etkileşimler ve Açıklanamayan Varyasyon
Section titled “Çevresel Etkileşimler ve Açıklanamayan Varyasyon”Oksalat üzerindeki genetik etkiler, izole bir şekilde hareket etmeyebilir; aksine, etkileri karmaşık gen-çevre etkileşimleri tarafından modüle edilerek bağlama özgü bir biçimde işleyebilir.[11]Bu etkileşimlere yönelik kapsamlı araştırmaların eksikliği, oksalat seviyelerini etkileyen çevresel faktörlerin tüm spektrumu tam olarak yakalanamadığı için bazı genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırılabileceği veya yanlış yorumlanabileceği anlamına gelir. Bu nedenle, oksalata genetik katkının tam olarak anlaşılması, genetik yatkınlıkların çevresel maruziyetlerle nasıl etkileşime girdiğinin kapsamlı bir şekilde ele alınmasını gerektirir.
Popülasyon tabakalaşması gibi karıştırıcı faktörleri kontrol etme çabalarına rağmen, ölçülmemiş çevresel etkilerden veya kovaryatlardan kaynaklanan kalıntı karıştırıcılık, gözlemlenen ilişkilendirmeleri hala etkileyebilir.[8]Ek olarak, çok değişkenli modellere odaklanılması, belirli genetik varyantlar ile oksalat arasındaki önemli iki değişkenli ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmasına neden olabilir.[2] Bu sınırlamalar, süregelen bilgi eksikliklerini vurgulamakta ve oksalata katkıda bulunan genetik ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi tam olarak çözmek için daha fazla araştırmaya duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Hücresel taşıma, protein katlanması ve gen regülasyonuyla ilişkili genlerdeki varyantlar, oksalatın işlenmesi de dahil olmak üzere metabolik süreçleri topluca etkileyebilir. _SLC23A3_ ve _SLC23A1_genleri, metabolizması oksalat seviyelerini etkileyebilen bir besin olan C vitamini taşınımı için kritiktir._SLC23A3_ (Solute Carrier Family 23 Member 3) ve _SLC23A1_(Solute Carrier Family 23 Member 1), askorbik asidin hücresel alımı ve dağıtımı için gerekli olan sodyum bağımlı C vitamini taşıyıcılarını kodlar._SLC23A3_ genindeki rs192756070 varyantı, C vitamini taşınımının verimliliğini etkileyerek hücresel C vitamini konsantrasyonlarını ve aşağı akım metabolik yollarını değiştirebilir; bu da özellikle yüksek C vitamini alımında oksalat üretimini dolaylı olarak etkileyebilir. Benzer şekilde,_SLC23A1_ genindeki rs33972313 , rs72552254 ve rs62385280 varyantları, bu birincil taşıyıcının aktivitesini veya ekspresyonunu etkileyerek C vitamini mevcudiyetinin değişmesine ve oksalat oluşumu ile atılımında faktör olan oksidatif stres yanıtlarının etkilenmesine yol açabilir.[5], [12] Diğer varyantlar, temel hücresel süreçlerle ilişkilidir. _SIL1_(SIL1 Nucleotide Exchange Factor), endoplazmik retikulumdaki protein katlanmasında rol oynar ve hücresel homeostazın sürdürülmesi için hayati öneme sahip BiP proteini için bir koşaperon görevi görür.rs17131975 varyantı, bu temel protein katlanma sürecini potansiyel olarak bozabilir ve oksalatla ilgili olanlar da dahil olmak üzere metabolik yolları dolaylı olarak etkileyebilecek hücresel strese yol açabilir. _CTNNA1_ (Catenin Alpha 1), hücre-hücre adezyonu ve aktin sitoiskeletinin düzenlenmesi için kritik olan, kadherinleri sitoiskelete bağlayan alfa-katenin proteinini kodlar. rs62381198 tarafından etkilenebilecek hücre adezyonu ve sinyalizasyonundaki değişiklikler, oksalat atılımının düzenlenmesi ve böbrek taşı oluşumunun önlenmesi için merkezi olan böbrek epitel hücrelerinin işlevini etkileyebilir._SCN1A-AS1_, voltaj kapılı bir sodyum kanalını kodlayan_SCN1A_ genine antisens olarak işlev gören uzun kodlamayan bir RNA’dır (lncRNA). _SCN1A-AS1_ genindeki rs530371472 varyantı, düzenleyici aktivitesini etkileyerek nöronal uyarılabilirliği veya sistemik metabolik sonuçları olabilecek diğer hücresel süreçleri potansiyel olarak etkileyebilir.[4], [6] Düzenleyici ve daha az karakterize edilmiş genlerdeki varyantlar da metabolizmayı etkileyen karmaşık genetik tabloya katkıda bulunur. _MIR4431_ ve _ASB3_’ü kapsayan bölge, sırasıyla bir mikroRNA ve protein yıkımında rol oynayan bir gen içerir. _MIR4431_ gen ekspresyonunu düzenleyen bir mikroRNA iken, _ASB3_ (Ankyrin Repeat And SOCS Box Containing 3) bir E3 ubikuitin ligaz kompleksinin parçasıdır. Bu bölgedeki rs182490914 varyantı, gen ekspresyonu düzenlemesini veya protein dönüşümünü etkileyerek oksalat dengesiyle ilgili metabolik yolları etkileyebilir._MROH1_ (Maestro Heat-Like Repeat Family Member 1) daha az karakterize edilmiş bir gendir, ancak benzer tekrarlara sahip proteinler genellikle protein-protein etkileşimlerinde ve hücresel iskelede rol oynar. rs769256964 varyantı, genel hücresel mimariyi veya sinyalizasyonu etkileyebilir ve oksalat açısından henüz tam olarak anlaşılamayan aşağı akım metabolik sonuçlara yol açabilir._ASH1L_ (ASH1 Like Histone Lysine Methyltransferase), histonları modifiye ederek kromatin yapısını değiştirerek gen ekspresyonunu kontrol eden epigenetik bir regülatördür. rs370184392 varyantı, _ASH1L_’in enzimatik aktivitesini etkileyerek, oksalat taşınımı, metabolizması veya böbrek fonksiyonunda rol oynayan genleri dolaylı olarak etkileyebilecek gen ekspresyon profillerinde yaygın değişikliklere yol açabilir.[7], [13] Ek genetik etkiler, kodlamayan RNA bölgelerinden ve protein etkileşim alanlarından ortaya çıkar. _LINC02879_ (Long Intergenic Non-Coding RNA 02879) ve _MIR302F_ (MicroRNA 302F) içeren interjenik bölge, genetik regülasyonda kodlamayan RNA’ların önemini vurgulamaktadır. _LINC02879_ gen ekspresyonunu modüle edebilirken, _MIR302F_ kök hücre bakımı ve farklılaşmasındaki rolüyle bilinen, çok sayıda hücresel yolu etkileyen bir mikroRNA’dır. Bu bölgedeki rs1602735 varyantı, bu düzenleyici RNA’ların işlevini veya ekspresyonunu etkileyerek hücresel metabolizma üzerinde geniş etkilere yol açabilir ve potansiyel olarak oksalat işlenmesini etkileyebilir._LRRC1_(Leucine Rich Repeat Containing 1), protein-protein etkileşimlerinde ve hücresel sinyalizasyonda yaygın olarak yer alan lösin zengini tekrarlara sahip bir proteini kodlar.rs114547503 tarafından etkilenebilecek hücresel iletişimdeki veya protein kompleks oluşumundaki değişiklikler, böbrek fonksiyonunu veya oksalat seviyelerine veya böbrek taşı oluşumuna katkıda bulunan metabolik yolları dolaylı olarak etkileyebilir.[14]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs192756070 | SLC23A3 | tartarate measurement tartronate (hydroxymalonate) measurement X-24432 measurement X-15674 measurement X-16964 measurement |
| rs33972313 rs72552254 rs62385280 | SLC23A1 | serum creatinine amount glomerular filtration rate vitamin C measurement glycerate measurement oxalate measurement |
| rs17131975 | SIL1 | oxalate measurement |
| rs62381198 | CTNNA1 | oxalate measurement |
| rs530371472 | SCN1A-AS1 | oxalate measurement |
| rs182490914 | MIR4431 - ASB3 | oxalate measurement |
| rs769256964 | MROH1 | oxalate measurement |
| rs370184392 | ASH1L | oxalate measurement N-acetylaspartate (NAA) measurement |
| rs1602735 | LINC02879 - MIR302F | oxalate measurement |
| rs114547503 | LRRC1 | oxalate measurement |
Böbrek Taşı Oluşumunun Patofizyolojisi
Section titled “Böbrek Taşı Oluşumunun Patofizyolojisi”Böbrek taşları, idrar yollarında çeşitli maddelerin kristalleşmesiyle ortaya çıkan önemli bir sağlık sorunudur. Yüksek serum ürik asit seviyesi, ürik asit kristallerinin böbreğin toplayıcı kanallarında birikmesi nedeniyle böbrek taşı oluşumuyla doğrudan ilişkilidir.[6]Bu süreç, çözünen madde konsantrasyonundaki dengesizliklerin patolojik kristal oluşumuna yol açabildiği normal homeostatik mekanizmalarda bir aksaklığı temsil eder. Ürik asit dışında, beslenme faktörleri de rol oynamaktadır; fruktoz tüketimi, böbrek taşı gelişimi için özel olarak bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır.[1]
Ürik Asit Homeostazının Moleküler Mekanizmaları
Section titled “Ürik Asit Homeostazının Moleküler Mekanizmaları”Ürik asit, insanlarda pürin metabolizmasının birincil son ürünü olup, büyük ölçüde üretim, atılım ve geri emilimin hassas bir dengesi tarafından düzenlenir.[4]Çoğu memelinin aksine, insanlarda ürikaz enzimi bulunmaz; bu enzim tipik olarak ürik asidi daha çözünür ve atılabilir bir forma dönüştürür ve bu durum benzersiz derecede yüksek serum ürik asit konsantrasyonlarına yol açar.[12]Günlük ürat atılımının yaklaşık %70’i, karmaşık taşıma mekanizmalarının kandaki seviyelerini düzenlediği böbrekler aracılığıyla gerçekleşir.[12]Fasilitatif glikoz taşıyıcısıSLC2A9 (GLUT9olarak da bilinir), bu süreçte kritik bir protein olarak tanımlanmış ve güçlü ürik asit taşıma aktivitesi göstermiştir.[12] İlginç bir şekilde, SLC2A9aynı zamanda bilinen bir fruktoz taşıyıcısıdır; bu durum, fruktoz alımı ile ürik asit regülasyonu arasında potansiyel bir moleküler bağlantı sağlar.[12]
Ürik Asit Taşınımının Genetik Düzenlemesi
Section titled “Ürik Asit Taşınımının Genetik Düzenlemesi”Genetik faktörler, bir bireyin serum ürik asit düzeylerine önemli ölçüde katkıda bulunur; kalıtsallığın %63’e kadar yüksek olduğu tahmin edilmektedir.[4]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, serum ürik asit konsantrasyonlarındaki varyansın önemli bir kısmını açıklayanSLC2A9 geni içindeki varyantları tanımlamıştır.[12] SLC2A9’daki bu genetik varyasyonlar, ürik asidin düşük fraksiyonel atılımı ve ürat kristali birikiminden kaynaklanan iltihaplı bir artrit olan gut riskinin artmasıyla da ilişkilidir.[12] GLUT9’daki yaygın bir nonsinonim varyant da serum ürik asit düzeyleriyle ilişkilendirilmiş, bu da ürik asit homeostazı üzerindeki genetik etkinin altını daha da çizmektedir.[6]
Ürat Atılımının Hücresel ve Organ Düzeyinde Dinamikleri
Section titled “Ürat Atılımının Hücresel ve Organ Düzeyinde Dinamikleri”Böbrek, ürik asit dengesini korumada, başlıca proksimal böbrek tübüllerinde meydana gelen süreçler aracılığıyla merkezi bir rol oynar.[15]Potansiyel bir glikoz taşıyıcısını kodlayanSLC2A9 geni, böbrek ve karaciğerde en güçlü şekilde ifade edilir ve ayrıca kondrositlerde daha düşük seviyelerde bulunur.[7] GLUT9’un GLUT9ΔNgibi spesifik ekleme varyantları, sadece böbrek ve plasentada ifade edilir ve renal ürik asit regülasyonu ve atılımının birincil bölgesi olan böbrek proksimal tübül epitel hücrelerinde lokalizedir.[6]Bu lokalize ifade, bu taşıyıcıların sistemik ürik asit kontrolündeki kritik dokuya özgü işlevlerini vurgular.Xenopus laevis oositleri gibi modelleri kullanan ileri çalışmalar, SLC2A9’un güçlü ürik asit taşıma aktivitesini doğrulamış ve hücresel işlevine dair bilgiler sunmuştur.[12]Sunulan bağlam, başlıca ürik asit metabolizmasını, taşınmasını ve çeşitli sağlık koşullarıyla ilişkisini, özellikleSLC2A9 (GLUT9) genine odaklanarak tartışmaktadır. Verilen metinde, özellikle oksalat ile ilgili yollar ve mekanizmalar hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle, sunulan araştırma materyallerine dayanarak oksalat için bir “Yollar ve Mekanizmalar” bölümü oluşturulamaz.
References
Section titled “References”[1] Taylor, E. N., and G. C. Curhan. “Fructose consumption and the risk of kidney stones.”Kidney Int, 2008, 73(2):207–12.
[2] Hwang SJ et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet. 2007.
[3] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. S10.
[4] Dehghan A et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.” Lancet. 2008.
[5] Doring A et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.” Nat Genet. 2008.
[6] McArdle PF et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.” Arthritis Rheum. 2008.
[7] Wallace C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.” Am J Hum Genet. 2008.
[8] Benyamin, B. et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.
[9] Yang, Q. et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 55.
[10] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[11] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. S2.
[12] Vitart V et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.” Nat Genet. 2008.
[13] Li S et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.” PLoS Genet. 2007.
[14] Wilk JB et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet. 2007.
[15] Taniguchi, A., and N. Kamatani. “Control of renal uric acid excretion and gout.”Curr Opin Rheumatol, vol. 20, no. 2, 2008, pp. 192-7.