Over Disfonksiyonu

Arka Plan

Over disfonksiyonu, overleri olan bireylerde temel üreme bezleri olan overlerin normal işleyişinde herhangi bir bozukluk veya düzensizlik anlamına gelir. Bu hayati organlar iki temel biyolojik süreçten sorumludur: oogenez (yumurta üretimi ve salınımı) ve steroidogenez (başlıca östrojen ve progesteron olmak üzere temel kadınlık hormonlarının sentezi). Bu hormonlar, adet döngüsünü düzenlemede, doğurganlığı desteklemede ve genel üreme ve sistemik sağlığı korumada kritik bir rol oynar. Over fonksiyonunun hassas dengesi bozulduğunda, üreme, metabolizma ve genel iyilik halini etkileyen çeşitli sağlık sorunlarına yol açabilir.

Biyolojik Temel

Over disfonksiyonunun biyolojik temeli karmaşıktır ve genellikle genetik yatkınlıklar, hormonal dengesizlikler ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir. Uygun over fonksiyonu, beynin (hipotalamus ve hipofiz bezi) over hormon üretimini ve folikül gelişimini düzenlediği ince ayarlı bir endokrin sistemine dayanır. Bu eksendeki herhangi bir noktadaki veya overlerin kendisindeki bozulmalar, disfonksiyona yol açabilir. Genetik faktörler giderek daha önemli katkıda bulunanlar olarak kabul edilmektedir; hormon sentezini, reseptör fonksiyonunu ve hücresel büyüme yollarını etkileyen genlerdeki varyasyonlar, over sağlığını potansiyel olarak etkileyebilir.

Klinik Önemi

Over disfonksiyonunun klinik belirtileri çeşitlidir ve bir bireyin sağlığını önemli ölçüde etkileyebilir. Yaygın durumlar arasında adet düzensizlikleri, anovulasyon (yumurtlama eksikliği), infertilite, polikistik over sendromu (PCOS) ve erken over yetmezliği (POI) bulunur. Over disfonksiyonunun şiddetli bir belirtisi, genellikle ileri evrelerde teşhis edilen bir jinekolojik malignite olan over kanseridir. Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere araştırmalar, bu tür hastalıkların genetik temellerine ışık tutmaya başlamıştır. Örneğin, genotiplenmiş SNP’lerden tahmin edilen over kanseri için kalıtılabilirlik, yaklaşık 0,0260 olarak rapor edilmiştir.^[1] Bu genetik katkıları anlamak, risk değerlendirmesini, erken teşhisi ve hedefe yönelik tedavi stratejilerini iyileştirmek için çok önemlidir.

Genetik Bulgular

Genetik çalışmalar, yumurtalık kanseri ve diğer jinekolojik hastalıkların riskiyle ilişkili spesifik lokusları ve varyantları tanımlamıştır. Örneğin,rs567534295 :C > Tvaryantı, yumurtalık kanseri için düşük frekanslı bir risk varyantı olarak tanımlanmıştır ve özellikle Doğu Asyalı olmayan popülasyonlarda monomorfik olduğu için popülasyona özgü risk göstermektedir.^[1]Bu tür kodlama yapmayan varyantların hastalık patofizyolojisine hangi kesin mekanizmalarla katkıda bulunduğu genellikle karmaşık ve hala araştırılmakta olsa da, tanımlanmaları yumurtalık disfonksiyonunun genetik bileşenini vurgulamaktadır.^[1]İleri araştırmalar ayrıca, 9p22.2’deki yeni bir lokus gibi yumurtalık kanseri için diğer yatkınlık lokuslarını da tanımlamıştır.^[2]Avustralya Yumurtalık Kanseri Çalışma Grubu ve Yumurtalık Kanseri Dernekleri Konsorsiyumu gibi gruplar dahil olmak üzere işbirlikçi çabalar, bu genetik bağlantıların anlaşılmasını ilerletmede hayati öneme sahiptir.^{[2], [3]}

Sosyal Önemi

Over disfonksiyonunu anlamanın ve ele almanın sosyal önemi büyüktür. İnfertilite ve PCOS gibi over disfonksiyonundan kaynaklanan durumlar, üreme özerkliği, ruh sağlığı ve yaşam kalitesi üzerinde derin etkilere sahip olabilir. Over kanseri, yüksek ölüm oranı nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Over disfonksiyonunun genetik temeli üzerine yapılan araştırmalar, risk altındaki bireyler için genetik tarama, yeni önleyici stratejilerin geliştirilmesi ve daha etkili tedaviler dahil olmak üzere kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları için potansiyel sunmaktadır. Bu gelişmeler, bu durumların bireyler ve küresel sağlık sistemleri üzerindeki fiziksel, duygusal ve ekonomik yüklerini hafifletmeyi amaçlamaktadır.

Genetik Keşifte İstatistiksel ve Metodolojik Kısıtlamalar

Genetik çalışmalar, özellikle yumurtalık disfonksiyonu gibi karmaşık özellikler için genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve Mendelian randomizasyon (MR) kullananlar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek çeşitli istatistiksel ve metodolojik sınırlamalara tabidir. Ortak bir zorluk, genetik ilişkilerin ilk raporlarının, özellikle daha küçük etkilere sahip varyantlar için, etki büyüklüklerini abartabileceği “kazananın laneti”nden kaynaklanmaktadır; bu, replikasyonda zorluklara yol açabilir ve bir varyantın gerçek biyolojik etkisini potansiyel olarak yanlış temsil edebilir.^[4] Ayrıca, meta-analizler gibi birden fazla veri kümesini birleştiren çalışmalar, genellikle kohortlar arasında önemli heterojeniteyle karşılaşır ve bu da çalışma tasarımlarındaki ve popülasyonlardaki değişkenliği hesaba katmak için rastgele etkili ters varyans ağırlıklı (IVW) tahminler gibi karmaşık istatistiksel modelleri gerektirir.^[5] Farklı GWAS veri kümelerinde önemli örneklem örtüşmesinin varlığı, bildirilen etki büyüklüklerini de şişirebilir ve bulguların bağımsızlığını azaltabilir, bu da ilişkilerin gerçek önemini belirlemeyi zorlaştırır.^[6] Keşifsel analizler için, FDR düzeltmesi gibi katı çoklu test düzeltmelerinin olmaması, yanlış pozitif bulgu riskini artırabilir ve bu tür sonuçların dikkatli bir şekilde yorumlanmasını gerektirebilir.^[7] Ek olarak, nedenselliği çıkarmak için güçlü olan MR çalışmaları, bir genetik aracın sonucu, ilgilenilen maruziyet dışındaki yollarla etkilediği yatay pleiotropiyi dikkatlice değerlendirmelidir; bu da nedensel tahminleri etkileyebilir.^[7]

Genellenebilirlik ve Fenotip Karakterizasyonunda Karşılaşılan Zorluklar

Karmaşık üreme durumlarının genetik yapısını anlamadaki önemli bir sınırlama, popülasyon temsili ve fenotipik verilerin ayrıntı düzeyindeki önyargılardan kaynaklanmaktadır. Jinekolojik hastalıklar için olanlar da dahil olmak üzere birçok büyük ölçekli genetik çalışma, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli kohortları kullanmaktadır ve LD budaması ve LD skor regresyonu gibi genetik analizler genellikle Avrupa popülasyon referanslarına dayanmaktadır.^[7] Bu bağımlılık, bulguların daha çeşitli popülasyonlara genellenebilirliğini kısıtlar ve ataya özgü genetik varyantların veya etki modifikasyonlarının keşfini engeller, bu da Avrupa kökenli olmayan bireyler için klinik faydayı sınırlar. Dahası, “yumurtalık disfonksiyonu” gibi fenotiplerin kesin karakterizasyonu zor olabilir; örneğin, gen ekspresyon çalışmalarında yumurtalık gibi kadın üreme organları için spesifik doku modellerinin eksikliği, tanımlanan genetik lokusların fonksiyonel validasyonunu engelleyebilir.^[8] GBR HapMap3’ten elde edilenler gibi açıklama etiketlerinin mevcudiyeti ve kalitesi de genetik analizin derinliğini sınırlayabilir ve potansiyel olarak keşfedilen varyantların düzenleyici veya fonksiyonel etkilerinin eksik anlaşılmasına yol açabilir.^[8]

Açıklanamayan Genetik Karmaşıklık ve Çevresel Etkiler

Genetik araştırmalardaki ilerlemelere rağmen, yumurtalık disfonksiyonu gibi karmaşık özelliklerin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı hala açıklanamamaktadır ve bu da genetik yapılarının karmaşık doğasını vurgulamaktadır. Çalışmalar çok sayıda genetik varyantı tanımlasa da, bunlar genellikle gözlemlenen kalıtılabilirliğin yalnızca bir kısmını oluşturur ve nadir varyantların, gen-gen etkileşimlerinin veya henüz tam olarak aydınlatılmamış karmaşık düzenleyici mekanizmaların rol oynadığını düşündürmektedir. Bazı özelliklerin genetik etkileri, kullanılan istatistiksel yöntemlere bağlı olarak kalıtılabilirlik analizlerinde de abartılı tahminlere tabi olabilir.^[8]Genetiğin ötesinde, çevresel faktörler ve bunların genetik yatkınlıklarla etkileşimleri, üreme bozukluklarının gelişimi ve tezahüründe muhtemelen çok önemli, ancak genellikle ölçülemeyen bir rol oynamaktadır. Kapsamlı bir anlayış, genetik bulguların ayrıntılı çevresel maruziyetler ve yaşam tarzı faktörleriyle entegre edilmesini gerektirir; bu faktörler mevcut büyük ölçekli genetik veri kümelerinde genellikle yeterli ayrıntıda yakalanmamaktadır. Bu boşluk, gelecekteki araştırmaların, bu durumların etiyolojisindeki kalan bilgi boşluklarına katkıda bulunan genler, çevre ve bunların dinamik etkileşimleri arasındaki karmaşık etkileşimi keşfetmek için katkılayıcı genetik modellerin ötesine geçme ihtiyacının altını çizmektedir.

Varyantlar

F11-AS1 geni, uzun kodlamayan RNA (lncRNA) olarak sınıflandırılır; bu, DNA’dan transkribe edildiği, ancak bir proteini kodlamadığı anlamına gelir. Bunun yerine, lncRNA’lar hücre içinde kromatin mimarisi, transkripsiyon ve transkripsiyon sonrası işleme dahil olmak üzere birden fazla düzeyde gen ekspresyonunu etkileyerek önemli düzenleyici işlevler yerine getirir.^[9] Bu düzenleyici roller, hücresel dengeyi korumak ve uygun doku gelişimini sağlamak için gereklidir. Birçok lncRNA’nın hücre farklılaşması, çoğalması ve programlanmış hücre ölümü gibi temel süreçlerde yer aldığı bilinmektedir; bunların tümü yumurtalık dokularının sağlıklı işleyişi için kritiktir.^[10] Sonuç olarak, lncRNA düzenlemesindeki herhangi bir bozulma, üreme sağlığı için önemli sonuçlar doğurabilir.

Tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs191947754 , F11-AS1 geni içinde yer almaktadır ve bu da lncRNA’nın yapısını, kararlılığını veya genel ekspresyonunu etkileyebileceğini düşündürmektedir. Kodlamayan bölgelerde bulunan varyantlar, transkripsiyon faktörü bağlanma bölgeleri gibi kritik öğeleri değiştirebilir, RNA’nın ikincil yapısını değiştirebilir veya lncRNA’nın sentezi ve yıkımında yer alan süreçleri etkileyebilir.^[9] Bu tür değişiklikler, F11-AS1’in miktarında veya aktivitesinde bir değişikliğe yol açabilir ve böylece diğer genler ve sinyal yollarıyla normal düzenleyici etkileşimlerini bozabilir. rs191947754 tarafından F11-AS1 fonksiyonunun bu potansiyel modülasyonu, sırayla folikülogenez, oosit olgunlaşması ve steroid hormonlarının sentezi dahil olmak üzere temel yumurtalık süreçleri için gerekli olan hassas kontrolü etkileyebilir.^[10] LncRNA’ların hücresel mekanizmalardaki hayati düzenleyici fonksiyonları göz önüne alındığında, rs191947754 varyantının neden olduğu F11-AS1 aktivitesindeki değişiklikler, potansiyel olarak çeşitli yumurtalık disfonksiyonu biçimlerine katkıda bulunabilir. Örneğin, yumurtalık folikülleri içindeki hücre büyümesinin veya programlanmış hücre ölümünün bozulmuş düzenlenmesi, yumurtalık fonksiyonunun 40 yaşından önce durmasıyla karakterize edilen erken yumurtalık yetmezliği (POI) gibi durumlara yol açabilir.^[10] Ayrıca, F11-AS1’in etkileyebileceği hormon üretim yollarındaki bozulmalar, polikistik over sendromunun (PCOS) veya kadın infertilitesinin diğer nedenlerinin gelişiminde rol oynayabilir.rs191947754 ’ün F11-AS1’i ve aşağı akış hedeflerini nasıl etkilediğinin kesin mekanizmasını çözmek, kadın üreme sağlığı üzerindeki potansiyel etkisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması için gereklidir.^[9]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs191947754	F11-AS1	ovarian dysfunction

Onkolojik ve Endokrin Biyobelirteçler

Over disfonksiyonu, spesifik biyokimyasal belirteçler ve belirli kanserler için artmış bir risk yoluyla kendini gösterebilir ve önemli tanısal bilgiler sağlayabilir. Dikkat çekici bir objektif ölçüt, over disfonksiyonunun şiddetli bir şekli olan over kanseri vakalarında sıklıkla yükselen bir tümör belirteci olarak işlev gören Kanser Antijeni 125 (CA-125)‘tir. Değerlendirmesi bir kan testini içerir ve sürekli olarak yüksek seviyeler, önemli bir over patolojisine işaret edebilir, bu da daha ileri tanısal değerlendirmelere ve hastalık progresyonunun izlenmesine rehberlik eder.^[11]Doğrudan over belirteçlerinin ötesinde, over disfonksiyonu olan bireyler ayrıca meme kanseri ve tiroid kanseri gibi diğer hormona duyarlı malignitelere karşı artmış bir duyarlılık gösterebilir, bu da daha geniş bir sistemik endokrin dengesizliğine işaret eder. Klinik muayeneler ve özel görüntüleme veya biyopsiler yoluyla belirlenen bu kanser tanıları, endokrin sağlığı ve over fonksiyonunun kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesini gerektiren önemli kırmızı bayraklar olarak işlev görür.

Metabolik ve Endokrin Düzensizlik

Over disfonksiyonunun önemli bir yönü, metabolik ve daha geniş endokrin sistem bozukluklarıyla karmaşık bağlantısını içerir ve çeşitli gözlemlenebilir belirtiler sunar. Klinik fenotipler genellikle, yüksek açlık kan şekeri düzeyleri, dislipidemi (anormal trigliseritler, düşük HDL kolesterol ve yüksek toplam ve LDL kolesterol) gibi bir dizi durumu içeren ve sıklıkla diyabet veya dislipidemi teşhisiyle sonuçlanan metabolik sendromu içerir.^[11]Bu metabolik parametreler, ciddiyeti değerlendirmek ve prognostik göstergeleri yönlendirmek için kantitatif ölçekler sağlayan standart kan testleri yoluyla objektif olarak ölçülür. Ayrıca, tiroid uyarıcı hormon (TSH) seviyeleri de kan testleri yoluyla belirlenir ve over endokrin düzenlemesiyle yakından ilişkili olan tiroid fonksiyonuna ilişkin bilgi sağlar ve sapmalar, over disfonksiyonuna katkıda bulunan veya bununla birlikte ortaya çıkan daha geniş hormonal dengesizlikleri işaret edebilir.

Fenotipik Çeşitlilik ve Tanısal Değerlendirme

Over disfonksiyonunun klinik görünümü, bireyler arasında önemli farklılıklar ve fenotipik çeşitlilik gösterir; bu nedenle çok yönlü bir tanı yaklaşımı gereklidir. Yukarıda belirtilen metabolik ve onkolojik göstergeler, etkilenen bireylerde derin fenotiplemeye olanak tanıyan temel objektif ölçütler olarak hizmet eder. Örneğin, dislipidemi, glukoz intoleransı veya metabolik sendromun varlığının şiddet aralıkları, yaşa bağlı değişikliklerden ve diğer bireysel faktörlerden etkilenerek büyük ölçüde değişebilir ve bu nedenle dikkatli yorumlama gerektirir.^[11]

Over Disfonksiyonunun Nedenleri

Over hormon üretimindeki düzensizlikler, oosit gelişimi veya ovülasyon ile karakterize edilen over disfonksiyonu, genetik yatkınlıkların, çevresel maruziyetlerin, gelişimsel süreçlerin ve çeşitli edinilmiş sağlık durumlarının karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Bu çok yönlü kökenleri anlamak, doğru tanı ve etkili yönetim için çok önemlidir.

Genetik Yatkınlık

Genetik faktörler, spesifik tek gen mutasyonlarından karmaşık poligenik etkilere kadar, over sağlığı ve fonksiyonunun belirlenmesinde temel bir rol oynar. Mendelyan over disfonksiyonu formları, folikül uyarıcı hormon beta-alt birim geni olanFSHB gibi üreme hormonu sentezi veya etkisi için kritik olan genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanabilir; bu gende mutasyonların puberte gecikmesine ve hipogonadizme neden olduğu gösterilmiştir.^[12]Folikül uyarıcı hormon (FSH) oosit gelişimini hızlandırmak için gerekli olduğundan, üretimi veya sinyalizasyonundaki kusurlar doğrudan over fonksiyonunu bozar.^[13] Monogenik nedenlerin ötesinde, küçük bireysel etkilere sahip birden fazla genetik varyantı içeren poligenik risk, over yaşlanmasının ve diğer karmaşık üreme özelliklerinin genel genetik yapısına önemli ölçüde katkıda bulunur.^[14]Uterin leiomyomat ve endometriozis gibi durumlar arasındaki ortak genetik kökenler, kadın üreme organlarını etkileyen karmaşık genetik yapıyı daha da vurgulayarak, bireyleri over disfonksiyonuna yatkın hale getirebilecek ortak altta yatan yolları düşündürmektedir.^[5]

Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri

Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, genellikle bireyin genetik altyapısıyla etkileşime girerek, yumurtalık fonksiyonunu önemli ölçüde etkiler. Sunulan çalışmalar, yumurtalık disfonksiyonu için doğrudan çevresel tetikleyicileri ayrıntılı olarak açıklamamasına rağmen, ilgili üreme sağlığı durumlarını etkileyen faktörleri vurgulamaktadır. Örneğin, üreme faktörleri ve oral kontraseptif kullanımı, uterus leiomyomata riski ile ilişkili olarak araştırılmıştır.^[15]Bu unsurlar, hormonal dengeyi ve üreme organı sağlığını etkileyebilen ve böylece dolaylı olarak yumurtalık fonksiyonunu etkileyebilen dışsal etkileri ve yaşam tarzı seçimlerini temsil etmektedir. Yumurtalık sağlığıyla yakından ilişkili olan endometriozis gibi durumlar üzerine yapılan epidemiyolojik araştırmalar, karmaşık üreme bozukluklarına çevresel katkıları anlamanın önemini daha da vurgulamaktadır.^[16]

Gen-Çevre ve Gelişimsel Faktörler

Overlerin gelişimi ve fonksiyonu, bireyin genetik yapısı ve erken yaşam çevresi arasındaki etkileşimler tarafından derinden şekillendirilir. Gelişimsel süreçler, özellikle hormon sinyalleşmesini içerenler kritiktir; omurgalı gelişiminde uygun östrojen reseptör sinyalleşmesi, üreme sisteminin oluşumu ve fonksiyonu için temeldir^[17] ve bozulmalar daha sonra over disfonksiyonuna yatkınlığa neden olabilir. Erken yaşam etkileri, pubertal zamanlamanın genetik düzenlenmesinde de belirgindir ve menarş yaşı için çok sayıda genomik lokusta ebeveyn-orijin spesifik allelik ilişkileri tanımlanmıştır ^[18], bu da üreme olgunlaşmasının önemli bir göstergesidir. Ayrıca, gen-çevre etkileşimleri karmaşık şekillerde ortaya çıkabilir; örneğin, kas kütlesi kazanmaya genetik yatkınlığın, uterus leiomyomata riski üzerindeki nedensel etkisi^[7], daha geniş fizyolojik özellikleri etkileyen genetik eğilimlerin üreme organı sağlığını ve dolayısıyla over fonksiyonunu dolaylı olarak nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.

Komorbiditeler ve Edinsel Sağlık Durumları

Birçok edinsel sağlık durumu ve komorbidite, yumurtalık disfonksiyonu ile yakından ilişkilidir ve doğrudan katkıda bulunabilir. Endometriozis önemli bir örnektir ve sıklıkla normal yumurtalık fonksiyonunu bozan yapışıklıklara, inflamasyona ve yumurtalık kistlerine yol açar.^[16]Benzer şekilde, endometriozis ile ortak genetik kökenleri paylaşan uterin leiomyomlar.^[5] yumurtalık sağlığını olumsuz etkileyen bir hormonal ortam yaratabilir. Tip 2 diyabet gibi metabolik bozukluklar da önemli bir risk oluşturur, çünkü açlık glukoz homeostazı ve diyabet riski ile ilişkili genetik lokuslar.^[19] yumurtalık endokrin fonksiyonunu engelleyebilecek sistemik bir metabolik disregülasyonu vurgulamaktadır.^[20]Son olarak, doğal yaşlanma süreci birincil faktördür ve insan yumurtalık yaşlanmasının hızını ve yörüngesini yöneten genetik unsurlar, zamanla fonksiyonun azalmasına yol açar.^[14]

Over Gelişimi ve Fonksiyonunun Hormonal Orkestrasyonu

Overlerin düzgün işleyişi, kadın üreme gelişimi ve devam eden doğurganlık için gerekli olan karmaşık bir hormon etkileşimiyle karmaşık bir şekilde düzenlenir. Bunlar arasında en önemlisi, over foliküllerinin ve oositlerin olgunlaşmasını sağlayan kritik bir biyomolekül olan Folikül Uyarıcı Hormon (FSH) ‘dur. Folikül uyarıcı hormon beta-alt birim genindeki (FSHB) mutasyonlar, gecikmiş ergenliğe ve hipogonadizme yol açabilir ve normal over gelişimi ve steroidogenez için yeterli FSH sinyalinin gerekliliğinin altını çizer.^[12] FSH sadece folikül büyümesini başlatmakla kalmaz, aynı zamanda oosit gelişimini de hızlandırır ve over siklusundaki temel rolünü gösterir.^[13]Birincil bir kadınlık hormonu olan östrojen, omurgalıların gelişimi boyunca önemli bir rol oynar ve üreme sistemi de dahil olmak üzere çok çeşitli fizyolojik süreçleri etkiler.^[17]Etkileri, overler ve uterus dahil olmak üzere çeşitli dokularda bulunan kritik proteinler olan östrojen reseptörleri (ER’ler) aracılığıyla gerçekleşir. Östrojen reseptör sinyallemesindeki bozukluklar veya östrojene karşı değişen duyarlılık, çeşitli patofizyolojik süreçlere katkıda bulunabilir, over fonksiyonunu etkileyebilir ve potansiyel olarak over disfonksiyonu gibi durumlara yol açabilir.^[21]

Over Duyarlılığın Genetik Temelleri

Genetik mekanizmalar hem normal over fonksiyonuna hem de fonksiyon bozukluğu ve hastalığa yatkınlığa önemli ölçüde katkıda bulunur. Örneğin, over kanseri riskinin artmasıyla ilişkili olduğu belirlenen spesifik genetik lokuslar, kalıtsal genetik varyasyonların over sağlığındaki rolünü vurgulamaktadır.^[2] Bu genetik yatkınlıklar, over dokuları içindeki hücresel düzenleyici ağları ve gen ekspresyon modellerini etkileyerek hücresel proliferasyon, farklılaşma ve sağkalımı etkileyebilir. Ayrıca, FSHBgibi genlerdeki mutasyonlar, hayati hormonların üretimini doğrudan bozarak, yetersiz seks hormonu üretimi ile karakterize bir over disfonksiyonu şekli olan hipogonadizm gibi fonksiyonel eksikliklere yol açar.^[12]Kadın üreme sağlığının genetik yapısı ayrıca, inflamasyon, anatomik bozulma veya hormonal dengesizlikler yoluyla over fonksiyonunu dolaylı olarak etkileyebilen uterin leiomyomata (miyomlar) ve endometriozis gibi durumlar arasında ortak genetik kökenleri ortaya koymaktadır.^[5]Östrojen reseptör yollarında, hücre büyüme düzenlemesinde ve doku yeniden modellenmesinde rol oynayan genler genellikle bu durumlarda rol oynar. Bu genetik bağlantıları anlamak, bireyleri over disfonksiyonu da dahil olmak üzere bir dizi üreme sağlığı sorununa yatkın hale getirebilecek ortak patofizyolojik süreçlere dair fikir vermektedir.

Over Disfonksiyonunda Hücresel Sinyalizasyon ve Homeostatik Bozukluklar

Hücresel ve moleküler düzeyde, over disfonksiyonu genellikle over homeostazını koruyan karmaşık sinyal yolları ve metabolik süreçlerdeki bozukluklardan kaynaklanır. Östrojenin etkilerini aracılık eden kritik reseptörler olan östrojen reseptörü alfa (ERα) ve beta (ERβ), çeşitli üreme patolojilerinde ekspresyon seviyeleri veya fonksiyonel yanıt verebilirlikleri değişebilir.^[21]Bu tür değişiklikler, over folikülleri veya stroması içinde anormal hücresel fonksiyonlara yol açarak folikülogenez, ovulasyon veya hormon üretimi gibi süreçleri etkileyebilir. Örneğin, transkripsiyon faktörlerini ve bunların aşağı akış hedeflerini içeren spesifik düzenleyici ağlar, hücre farklılaşması ve büyümesi için çok önemlidir; bu ağlardaki düzensizlikler, işlevsiz over durumlarının gelişimine katkıda bulunabilir.

Leiomyomlar gibi uterus durumları üzerine yapılan çalışmalar, SRF-FOS-JUNB yolu gibi yolların ve HMGA2 gibi proteinlerin hücre büyümesi ve farklılaşmasındaki rolünün önemini vurgularken, benzer hücresel düzenleyici ağların over içinde de kritik olması muhtemeldir.^[22]Bu sinyal kaskadlarının hassas dengesi, uygun oosit olgunlaşmasını ve steroid hormon sentezini sağlar. Bu moleküler ve hücresel yollar genetik yatkınlık, epigenetik modifikasyonlar veya çevresel faktörler nedeniyle bozulduğunda, overin endokrin ve üreme fonksiyonlarını yerine getirme yeteneği tehlikeye girer ve çeşitli over disfonksiyonu biçimlerine yol açar.

Kadın Üreme Sağlığında Sistemik ve Organlar Arası Bağlantılar

Over disfonksiyonu izole bir durum değildir, ancak genellikle diğer üreme organlarının sağlığı ve sistemik fizyolojik süreçlerle iç içedir. Yumurtalıklar tarafından üretilen hormonlar, özellikle östrojenler, kas-iskelet sistemi performansı gibi üreme sistemi dışındaki dokuları etkileyen yaygın sistemik sonuçlara sahiptir.^[23]Ayrıca, endometriyum benzeri dokunun uterus dışında bulunmasıyla karakterize edilen endometriozis gibi durumlar oldukça yaygındır ve inflamasyon, kist oluşumu ve skarlaşma yoluyla over fonksiyonunu önemli ölçüde etkileyebilir, bu da ağrı ve infertiliteye yol açar.^[16]Uterin leiomyomlar ve endometriozis arasındaki ortak genetik kökenler, üreme yolu bozukluklarına karşı daha geniş bir genetik yatkınlığa işaret etmektedir; burada over disfonksiyonu birlikte görülen veya ikincil bir belirti olabilir.^[5]Bu doku etkileşimleri ve sistemik sonuçlar, over sağlığının daha büyük, birbirine bağlı bir biyolojik sistemin parçası olduğunu vurgulamaktadır. Hipotalamus veya hipofizden gelen değişmiş hormonal geri bildirim veya endometriozis gibi durumlardan kaynaklanan inflamatuar süreçler gibi bir alandaki bozulmalar, over fonksiyonunu etkileyecek şekilde kademeli olarak ilerleyebilir ve bu da üreme sağlığı için gereken karmaşık homeostatik dengeyi gösterir.

Over Disfonksiyonunun Yolları ve Mekanizmaları

Over disfonksiyonu, yumurtalıkların gelişimi, fonksiyonu ve hormonal çıktısını toplu olarak yöneten sinyal yollarının, metabolik süreçlerin ve düzenleyici mekanizmaların karmaşık bir etkileşimini içerir. Bu karmaşık sistemlerdeki bozulmalar, bir dizi üreme sağlığı sorununa yol açabilir. Bu moleküler temelleri anlamak, over bozukluklarının etiyolojisini aydınlatmak ve potansiyel terapötik müdahaleleri belirlemek için çok önemlidir.

Hormonal Sinyalleşme ve Reseptör Aracılı Regülasyon

Over fonksiyonunun kesin regülasyonu, spesifik reseptörlerin aktivasyonuyla başlatılan güçlü hormonal sinyalleşme yollarına büyük ölçüde dayanır. Temel bir steroid hormonu olan östrojen, etkilerini üreme dokularındaki östrojen duyarlılığı için temel olan östrojen reseptörleri alfa (ERα) ve beta (ERβ)‘ya bağlanarak gösterir.^[21]Bu reseptörlerin ekspresyonunda veya fonksiyonundaki değişiklikler, düzensiz hücresel yanıtlara yol açabilir. Örneğin, östrojen reseptör sinyalleşmesi, omurgalı gelişimi sırasında çeşitli fizyolojik süreçleri etkileyerek kritik öneme sahiptir.^[17]Östrojenin ötesinde, folikül uyarıcı hormon (FSH) gibi gonadotropinler, over biyolojisinde hayati bir rol oynar;FSH beta-altbirim genindeki mutasyonlar, gecikmiş ergenliğe ve hipogonadizme neden olabilir ve bu da uygun üreme gelişimi için gerekliliğinin altını çizer.^[12] FSH ayrıca oosit gelişimini doğrudan hızlandırır ve bu da fertilite için çok önemli bir mekanizmayı vurgular.^[13] Androjenle düzenlenen GREB1geni de hormona bağımlı büyümede rol oynar ve bu da hormon aracılı sinyalleşme ağlarının karmaşıklığını daha da gösterir.^[24] Bu yollar, nihayetinde transkripsiyon faktörü aktivitesini ve gen ekspresyonunu düzenleyen karmaşık hücre içi sinyalleşme kaskadlarını içerir ve bunlar genellikle hormonal dengeyi koruyan geri bildirim döngüleri yoluyla gerçekleşir.

Hücresel Proliferasyon, Farklılaşma ve Büyüme Faktörü Yolları

Folikül gelişimi ve steroidogenez dahil olmak üzere ovaryan fonksiyon, hücre proliferasyonu ve farklılaşmasını yöneten yollar tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. Örneğin, WNT/β-katenin sinyal yolu, hücresel büyüme ve gelişmenin kritik bir düzenleyicisidir ve parakrin aktivasyonu, üreme dokularında tümör büyümesini teşvik ettiği gözlemlenmiştir.^[25] SIRT1 ve β-katenin tarafından pozitif olarak düzenlenen Frizzled 7 (FZD7) gibi bileşenler, bu büyüme yollarının birbirine bağlılığını daha da göstermektedir.^[26] Bir diğer önemli düzenleyici olan WNT4, normal postnatal uterin gelişimi ve embriyo implantasyonu sırasında progesteron sinyali için gereklidir ve WNT4’deki mutasyonlar gelişimsel anormalliklere yol açar.^[27] Dönüştürücü büyüme faktörü beta (TGFβ) ayrıca üreme dokusu biyolojisinde önemli bir rol oynar ve hücre büyümesini ve farklılaşmasını etkiler.^[28] Bu yollardaki düzensizlikler, örneğin SRF-FOS-JUNB yolunun aşağı regülasyonu, üreme organlarını etkileyen durumlarda not edilmiştir ve bu basamaklardaki bozulmaların anormal hücre davranışına nasıl yol açabileceğini ve işlev bozukluğuna nasıl katkıda bulunabileceğini göstermektedir.^[22] Bu tür yolların dengesi, sağlıklı ovaryan doku mimarisini ve fonksiyonunu korumak için kritiktir.

Metabolik ve Gen Düzenleyici Mekanizmalar

Metabolik yollar, enerji metabolizmasını, hormonların biyosentezini ve genel hücresel fonksiyonu etkileyerek, içsel olarak yumurtalık sağlığıyla bağlantılıdır. Örneğin, hormon metabolizmasını etkileyen genetik faktörler, sıklıkla yumurtalık sorunlarıyla birlikte görülen endometriozis gibi durumlarda vurgulanmıştır ve bu durum ortak metabolik temellere işaret etmektedir.^[29]Metabolik bir bozukluk olan obezite, endometrial kanser için nedensel bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır ve bu da üreme organı sağlığı üzerinde daha geniş metabolik etkileri ima etmektedir.^[30] Metabolizmanın ötesinde, gen düzenlenmesi ve protein modifikasyonu temel düzenleyici mekanizmalardır. HMGA2 geni, p19Arf-TP53-CDKN1A ekseni ile birlikte, hücresel büyüme düzenlemesinde hassas bir dengeyi temsil etmektedir.^[31] Ayrıca, DNA onarım yolları genomik bütünlüğün korunması için çok önemlidir ve meta-analizler, menopoz yaşını etkileyen lokusları tanımlayarak, bu yolların uzun süreli yumurtalık fonksiyonu için önemini vurgulamaktadır.^[32]Post-translasyonel modifikasyonlar, bu bağlamda yumurtalık disfonksiyonu için kapsamlı bir şekilde detaylandırılmamış olsa da, ısı şoku proteinlerinin (Hsp) östrojen reseptörü alfa (ERα) ile etkileşiminde görüldüğü gibi, protein aktivitesini ve stabilitesini düzenlediği bilinmektedir ve bu da reseptör fonksiyonunu etkileyebilir.^[33]

Sistem Düzeyi Entegrasyon, Enflamasyon ve Anjiyogenez

Over disfonksiyonu genellikle karmaşık sistem düzeyi etkileşimlerinden kaynaklanır ve çeşitli yollar ve ağ dinamikleri arasındaki etkileşimi içerir. Örneğin, bağışıklık sistemi üreme sağlığında önemli bir rol oynar ve seks hormonları bağışıklık yanıtlarını etkiler.^[34] Kronik olarak inflamatuvar bir bağışıklık sistemi, üreme organlarını etkileyen daha geniş inflamatuvar durumları yansıtabilen uterin leiomiyom gibi durumlarda rol oynar.^[35] Yeni kan damarlarının oluşumu olan anjiyogenez, folikül gelişimi ve korpus luteum oluşumu için de kritiktir; anjiyogenik faktörlerin disregülasyonu patolojik durumlara katkıda bulunabilir.^[36] Örneğin, HSPA4 endotel hücrelerinin anjiyogenez yeteneğini artırır.^[37]Uterin leiomiyomlar ve endometriozis arasında tanımlanan ortak genetik kökenlerde yol etkileşimi belirgindir ve bu da over fonksiyonunu da etkileyebilecek ortak altta yatan moleküler yolları düşündürmektedir.^[5]Mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) sinyal yolu, endometriozis patogenezinde vurgulanan kritik bir ağın başka bir örneğidir ve birbirine bağlı sinyal ağlarının hastalığın ortaya çıkan özelliklerine nasıl katkıda bulunduğunu göstermektedir.^[38] Bu entegre mekanizmalar, over disfonksiyonunun nadiren tek bir yola atfedilebildiğini, bunun yerine etkileşimli moleküler olaylar zincirine atfedilebildiğini göstermektedir.

Genetik Yatkınlık ve Kanser Risk Sınıflandırması

Over disfonksiyonu, özellikle genetik faktörlerden etkilendiğinde, bir bireyin jinekolojik maligniteler geliştirme riskini değerlendirmek için önemli prognostik değere sahiptir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), 9p22.2’de yeni keşfedilen bir over kanseri yatkınlık lokusu gibi, hastalığa yatkınlıkla ilişkili belirli genetik lokusların belirlenmesinde etkili olmuştur.^[2]Bu tür genetik belirteçlerin tanımlanması, daha hassas risk sınıflandırmasına olanak tanıyarak, gelişmiş gözetim protokollerinden ve erken önleyici müdahalelerden yararlanabilecek yüksek riskli bireylerin proaktif olarak belirlenmesini sağlar. Bu yaklaşım, kişiselleştirilmiş tıbbın temelini oluşturur ve bir hastanın benzersiz genetik profilini, sonuçları ve potansiyel hastalık ilerlemesini tahmin etmek için uzun vadeli sağlık yönetimine entegre eder.

Jinekolojik kanserlerin genetik mimarisine ilişkin daha fazla bilgi, Avustralya Over Kanseri Çalışma Grubu’nun meme kanseri yatkınlık lokuslarını belirleyen araştırmaya katılımıyla örneklendirilen işbirliği çabalarıyla elde edilmektedir.^[3]Bu, paylaşılan genetik yollar potansiyelinin altını çizmekte ve genetik bilgilerin klinik uygulamasını tek bir kanser türünün ötesine genişletmektedir. Bu genetik bilgilerin hasta bakımına entegre edilmesi, tanısal faydayı artırır ve tarama sıklığı, profilaktik önlemler ve potansiyel olarak daha erken müdahale yoluyla hasta sonuçlarını iyileştirmek için hedeflenmiş tedavilerin seçimi hakkında kararlar vererek izleme stratejilerine rehberlik eder.

Üreme ve Endokrin Komorbiditelerle İlişkisellik

Over disfonksiyonu, sıklıkla bir dizi üreme ve endokrin komorbidite ile birlikte gözlemlenir; bu da ortak genetik kökenleri ve hormonal etkileri düşündürmektedir. Çalışmalar, uterus leiomyomları (miyomlar) ve endometriozis arasında ortak genetik yatkınlıkları ortaya koymuştur ve kadın üreme sağlığı durumlarının daha geniş bir spektrumuna katkıda bulunan örtüşen biyolojik mekanizmaları göstermektedir.^[5] Dahası, uterus leiomyomu ile bağlantılı genetik varyantlar, genellikle çeşitli kanserler ve diğer hormonlarla ilişkili özelliklerle genetik bir zemini paylaşır ve kapsamlı klinik değerlendirmeyi gerektiren sistemik bir yatkınlığı vurgular.^[39] Bu karmaşık ilişkileri anlamak, bütünsel bir tanısal yarar ve bir hastanın üreme sağlığının tüm kapsamını ele alan entegre izleme stratejileri geliştirmek için hayati öneme sahiptir.

Klinik etkiler, spesifik risk faktörlerini belirlemeye ve kişiselleştirilmiş yönetim stratejilerini bilgilendirmeye kadar uzanır. Örneğin, araştırmalar, kas kütlesi kazanma eğiliminin genetik bir etkisinin uterus leiomyomlarının gelişimi üzerinde nedensel bir etkisi olduğunu göstermiştir ve etiyoloji ve potansiyel terapötik hedefler hakkında yeni bakış açıları sunmaktadır.^[7] Ek olarak, aşikar hipotiroidizm ile uterus leiomyomunun varlığı arasındaki gözlemlenen ilişki, üreme sistemi bozuklukları olan bireylerde endokrin fonksiyonunu değerlendirmenin önemini vurgulamaktadır.^[40] Bu bulgular, gelişmiş risk değerlendirmesi için çok önemlidir ve klinisyenlerin birlikte ortaya çıkan durumları tahmin etmelerini, tedavi seçimini optimize etmelerini ve bir hastanın spesifik genetik ve fizyolojik profiline göre uyarlanmış önleyici tedbirler uygulamalarını sağlar.

Genetik Bulguların Kişiselleştirilmiş Hasta Bakımına Aktarılması

Genetik çalışmalarla önemli ölçüde ilerleme kaydedilen ovaryan disfonksiyonun kapsamlı bir şekilde anlaşılması, hasta bakımında kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının geliştirilmesi için çok önemlidir. 9p22.2’deki over kanseri için olanlar gibi belirli genetik yatkınlık lokuslarının tanımlanması, erken risk değerlendirmesi için biyobelirteçler sağlayarak tanısal faydayı doğrudan artırır.^[2] Bu bilgi, yüksek risk altındaki bireylerin uygun ve zamanında tarama almasını sağlayarak hedefe yönelik izleme stratejilerinin geliştirilmesini kolaylaştırır ve böylece erken teşhis ve müdahale yoluyla prognostik sonuçları iyileştirir.

Ayrıca, uterin leiomyomat ve endometriozis gibi durumlar arasındaki ortak genetik kökenlerin ve hipotiroidizm gibi endokrin bozukluklarla olan ilişkilerin aydınlatılması, tedavi seçimi ve genel hasta yönetimine daha entegre bir yaklaşım sağlar.^[5] Bir bireyin genetik yatkınlıklarının ve ilişkili komorbiditelerinin tüm spektrumunu dikkate alarak, klinisyenler daha kesin ve etkili müdahalelere yönelebilirler. Genetik risk profillerini ve örtüşen fenotipleri içeren bu çok yönlü yaklaşım, kapsamlı önleme stratejileri geliştirmek ve hem birincil ovaryan disfonksiyonu hem de bununla ilgili sistemik etkileri ele alan bakım planlarını uyarlamak için gereklidir.

Yumurtalık Disfonksiyonu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak yumurtalık disfonksiyonunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Annemde yumurtalık sorunları vardı; bende de olacak mı?

Evet, yumurtalık disfonksiyonunun genetik bir bileşeni vardır, yani aile öyküsü yatkınlığınızı artırabilir. Kesin olmamakla birlikte, hormon sentezini veya hücresel büyümeyi etkileyen genlerdeki varyasyonlar kalıtsal olabilir. Genetik tarama, kişisel riskinizi değerlendirmenize ve önleyici tedbirler hakkında bilgi edinmenize yardımcı olabilir.

2. Asya kökenli olmam yumurtalık sağlığı riskimi etkiler mi?

Evet, yumurtalık rahatsızlıkları için genetik risk faktörleri, kökene göre değişiklik gösterebilir. Örneğin, rs567534295 :C > Tvaryantı, yumurtalık kanseri için düşük frekanslı bir risk varyantı olarak tanımlanmıştır ve Doğu Asya popülasyonlarında daha alakalı olduğu için popülasyona özgü risk göstermektedir. Bu, genetik geçmişinizin yatkınlığınızı etkileyebileceği anlamına gelir.

3. Sağlığım iyi görünmesine rağmen neden hamile kalmakta zorlanıyorum?

İnfertilite, görünüşte sağlıklı bireylerde bile, ovaryan disfonksiyonun yaygın bir klinik belirtisidir. Genetik yatkınlıklar, ince ayarlı endokrin sistemini bozarak yumurta üretimini (oogenez) veya doğurganlık için gerekli hormonal dengeyi etkileyebilir. Bu genetik faktörleri anlamak, hedefe yönelik destek için çok önemlidir.

4. Adetlerim her zaman düzensiz. Yumurtalıklarımda bir sorun mu var?

Düzensiz adetler, sıklıkla östrojen ve progesteron gibi hormon üretimindeki bozukluklardan kaynaklanan, ovaryan disfonksiyonun önemli bir göstergesidir. Genetik faktörler, bu hormonal yolları etkileyebilir ve anovulasyon, Polikistik Over Sendromu (PCOS) veya Erken Yumurtalık Yetmezliği (POI) gibi döngü düzensizliklerine neden olan durumlara yol açabilir.

5. Yumurtalık kanseri için daha yüksek risk altında olup olmadığımı öğrenmenin bir yolu var mı?

Evet, genetik çalışmalar, yumurtalık kanseri riskiyle ilişkili belirli lokusları ve varyantları tanımlamaktadır, örneğin 9p22.2’deki yeni bir lokus. Genotiplendirilmiş SNP’lerden elde edilen kalıtılabilirliğin yaklaşık 0,0260 olduğu tahmin edilmekle birlikte, aile öykünüzü anlamak ve potansiyel olarak genetik taramadan geçmek, bireysel riskinizi değerlendirmenize ve erken teşhis stratejilerini bilgilendirmenize yardımcı olabilir.

6. PCOS’um var; neden kilomu yönetmek bu kadar zor?

PCOS, metabolizmayı ve genel sağlığı etkileyebilen, yumurtalık fonksiyon bozukluğu ile bağlantılı karmaşık bir durumdur. PCOS ve kilo için spesifik genetik varyantlar burada detaylandırılmamış olsa da, genetik yatkınlıklar ve hormonal dengesizliklerin etkileşimi, yumurtalık fonksiyon bozukluğu olan birçok birey için kilo yönetimini zorlaştırmaktadır.

7. Annem menopoza gerçekten erken girdi. Ben de mi gireceğim?

Prematür Over Yetmezliği (POI), erken menopoza yol açan bir over disfonksiyonu şekli, genellikle genetik bir bileşene sahiptir. Çevresel faktörler de rol oynarken, kalıtsal genetik yatkınlıklar over fonksiyonu düşüşünün zamanlamasını etkileyebilir. Anneniz erken menopoz yaşadıysa, genetik yatkınlığınız artmış olabilir.

8. Beslenme veya egzersiz alışkanlıklarım yumurtalık sorunlarını önleyebilir mi?

Genetik yatkınlıklar önemli katkıda bulunsa da, yumurtalık disfonksiyonunun biyolojik temeli çevresel faktörleri de içerir. Beslenme ve egzersiz dahil olmak üzere sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmek, genel üreme ve sistemik sağlığı destekleyebilir. Bu, bazı riskleri azaltmaya yardımcı olabilir, ancak belirli durumlar için güçlü genetik etkileri tamamen ortadan kaldıramaz.

9. Yumurtalık sağlığımdan endişeleniyorsam genetik test faydalı mıdır?

Evet, özellikle yumurtalık disfonksiyonu veya kanseriyle ilgili endişeleriniz veya aile öykünüz varsa, genetik test çok yardımcı olabilir. rs567534295 :C > T gibi belirli genetik varyantların tanımlanması, risk değerlendirmesini iyileştirebilir. Bu bilgi, genetik tarama ve daha etkili önleyici veya tedavi stratejileri dahil olmak üzere kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına rehberlik edebilir.

10. Neden arkadaşlarımın adetleri kolay geçerken benimki her zaman bir mücadele oluyor?

Adet deneyimlerindeki farklılıklar genellikle yumurtalık fonksiyonlarındaki farklılıkları yansıtır. Genetik yatkınlıklarınız, vücudunuzun hormonları nasıl ürettiğini ve düzenlediğini etkileyebilir, bu da sizi anovulasyon veya PKOS gibi zorlu adetlere neden olan durumlara karşı daha duyarlı hale getirebilir. Bu genetik faktörler, düzenli ve rahat bir döngü için gereken hassas dengeyi bozar.

---

Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.

Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Masuda, T. “GWAS of five gynecologic diseases and cross-trait analysis in Japanese.” European Journal of Human Genetics, 2019, PMID: 31488892.

[2] Song, H., et al. “A genome-wide association study identifies a new ovarian cancer susceptibility locus on 9p22.2.”Nat Genet, vol. 41, no. 9, 2009, pp. 996–1000.

[3] Ahmed, S. et al. “Newly discovered breast cancer susceptibility loci on 3p24 and 17q23.2.”Nat Genet, vol. 39, no. 5, 2007, pp. 651-655.

[4] Turnbull, C., et al. “Genome-wide association study identifies five new breast cancer susceptibility loci.”Nat Genet, vol. 42, no. 5, 2010, pp. 409–415.

[5] Gallagher, C. S. et al. “Genome-wide association and epidemiological analyses reveal common genetic origins between uterine leiomyomata and endometriosis.”Nat Commun, vol. 10, no. 1, 2019, p. 4887.

[6] Wu, X., et al. “A comprehensive genome-wide cross-trait analysis of sexual factors and uterine leiomyoma.” PLoS Genet, vol. 20, no. 5, 2024, p. e1011246.

[7] Sliz, E. et al. “Evidence of a causal effect of genetic tendency to gain muscle mass on uterine leiomyomata.”Nat Commun, vol. 14, no. 1, 2023, p. 542.

[8] Kim, J., et al. “Genome-wide meta-analysis identifies novel risk loci for uterine fibroids within and across multiple ancestry groups.” Nat Commun, vol. 15, no. 1, 2024, p. 1109.

[9] Strachan, Tom, and Andrew Read. Human Molecular Genetics. 5th ed., Garland Science, 2018.

[10] Alberts, Bruce, et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed., Garland Science, 2014.

[11] Choe, E. K. “Leveraging deep phenotyping from health check-up cohort with 10,000 Korean individuals for phenome-wide association study of 136 traits.” Scientific Reports, vol. 12, no. 1930, 2022.

[12] Layman, L. C. et al. “Delayed puberty and hypogonadism caused by mutations in the follicle-stimulating hormone beta-subunit gene.”N. Engl. J. Med., vol. 337, no. 9, 1997, pp. 607–611.

[13] Demeestere, I. et al. “Follicle-stimulating hormone accelerates mouse oocyte development in vivo.”Biol. Reprod., vol. 87, no. 1, 2012, pp. 1–11.

[14] Ruth, K. S. et al. “Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing.” Nature, vol. 596, no. 7872, 2021, pp. 393–397.

[15] Marshall, L. M. et al. “A prospective study of reproductive factors and oral contraceptive use in relation to the risk of uterine leiomyomata.” Fertil. Steril., vol. 84, no. 5, 2005, pp. 1409–1418.

[16] Missmer, S. A. & Cramer, D. W. “The epidemiology of endometriosis.”Obstet. Gynecol. Clin. North Am., vol. 30, no. 1, 2003, pp. 1–19.

[17] Bondesson, M. et al. “Estrogen receptor signaling during vertebrate development.”Biochim Biophys. Acta, vol. 1849, 2015, pp. 142–151.

[18] Perry, J. R. B. et al. “Parent-of-origin-specific allelic associations among 106 genomic loci for age at menarche.” Nature, vol. 514, no. 7520, 2014, pp. 92–97.

[19] Dupuis, J. et al. “New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk.”Nat Genet, vol. 42, no. 2, 2010, pp. 103–111.

[20] Bovijn, J. et al. “GWAS Identifies Risk Locus for Erectile Dysfunction and Implicates Hypothalamic Neurobiology and Diabetes in Etiology.”Am J Hum Genet, vol. 103, no. 6, 2018, pp. 882–892.

[21] Bakas, P. et al. “Estrogen receptor α and β in uterine fibroids: a basis for altered estrogen responsiveness.”Fertil. Steril., vol. 90, no. 5, 2008, pp. 1878–1885.

[22] Raimundo, N. et al. “Downregulation of SRF-FOS-JUNB pathway in fumarate hydratase deficiency and in uterine leiomyomas.”Oncogene, vol. 28, no. 10, 2009, pp. 1261–1273.

[23] Chidi-Ogbolu, N., & Baar, K. “Effect of estrogen on musculoskeletal performance and injury risk.”Front. Physiol., vol. 9, 2019, p. 1834.

[24] Rae, J. M. et al. “GREB1 is a novel androgen-regulated gene required for prostate cancer growth.”Prostate, vol. 66, no. 8, 2006, pp. 886–894.

[25] Ono, M. et al. “Paracrine activation of WNT/β-catenin pathway in uterine leiomyoma stem cells promotes tumor growth.” Proc. Natl Acad. Sci. USA, vol. 110, no. 42, 2013, pp. 17053–17058.

[26] Simmons, G. E. et al. “Frizzled 7 Expression Is Positively Regulated by SIRT1 and β-Catenin in Breast Cancer Cells.”PLoS One, vol. 9, no. 10, 2014, pp. e109401.

[27] Biason-Lauber, A. et al. “A WNT4 mutation associated with Mullerian-duct regression and virilization in a 46,XX woman.” N. Engl. J. Med., vol. 351, no. 8, 2004, pp. 792–798.

[28] Ciebiera, M. et al. “Role of transforming growth factor β in uterine fibroid biology.” Int. J. Mol. Sci., vol. 18, no. 6, 2017, pp. 1-16.

[29] Sapkota, Y. et al. “Meta-analysis identifies five novel loci associated with endometriosis highlighting key genes involved in hormone metabolism.”Nat Commun., vol. 8, 2017, pp. 15539.

[30] Masuda, T. et al. “A Mendelian randomization study identified obesity as a causal risk factor of uterine endometrial cancer in Japanese.”Cancer Sci., vol. 111, no. 12, 2020, pp. 4646–4651.

[31] Markowski, D. N. et al. “HMGA2 and the p19Arf-TP53-CDKN1A axis: a delicate balance in the growth of uterine leiomyomas.” Genes Chromosomes Cancer, vol. 49, no. 7, 2010, pp. 661–668.

[32] Stolk, L. et al. “Meta-analyses identify 13 loci associated with age at menopause and highlight DNA repair and immune pathways.”Nat Genet., vol. 44, no. 3, 2012, pp. 260–268.

[33] Dhamad, A. E. et al. “Systematic proteomic identification of the heat shock proteins (Hsp) that interact with estrogen receptor alpha (ERα) and biochemical characterization of the ERα-Hsp70 interaction.”PLoS ONE, vol. 11, no. 8, 2016, pp. 1–19.

[34] Bouman, A. et al. “Sex hormones and the immune response in humans.” Hum Reprod Update, vol. 13, no. 1, 2007, pp. 41-53.

[35] Wegienka, G. “Are uterine leiomyoma a consequence of a chronically inflammatory immune system?” Fertil. Steril., vol. 91, no. 5, 2009, pp. 1650-1652.

[36] Tal, R. & Segars, J. H. “The role of angiogenic factors in fibroid pathogenesis: potential implications for future therapy.” Hum. Reprod. Update, vol. 20, no. 2, 2014, pp. 194–216.

[37] Li, S.-C. et al. “HSPA4 is a biomarker of placenta accreta and enhances the angiogenesis ability of vessel endothelial cells.” Int. J. Mol. Sci., vol. 23, no. 10, 2022, pp. 5682.

[38] Uimari, O. et al. “Genome-wide genetic analyses highlight mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling in the pathogenesis of endometriosis.”Hum Reprod., vol. 32, no. 4, 2017, pp. 780–793.

[39] Rafnar, T., et al. “Variants associating with uterine leiomyoma highlight genetic background shared by various cancers and hormone-related traits.”Nature Communications, 2018.

[40] Hellwege, J. N., et al. “A multi-stage genome-wide association study of uterine fibroids in African Americans.” Human Genetics, 2017.