Yumurtalık Kisti
Yumurtalık kisti, bir yumurtalığın üzerinde veya içinde gelişen, içi sıvı dolu bir kesedir. Bu kistler yaygındır, özellikle bir kadının üreme çağlarında görülür ve çoğu benign (iyi huylu) olup müdahale gerektirmeden kendiliğinden geriler. Bunlar genellikle adet döngüsünün normal bir parçası olarak, folikül kistleri veya korpus luteum kistleri gibi fonksiyonel kistler olarak ortaya çıkar. Ancak, dermoid kistler, endometriomalar veya kistadenomlar dahil olmak üzere başka tür kistler de görülebilir.
Biyolojik Temel ve Klinik Önem
Yumurtalık kistlerinin çoğu zararsız olsa da, bazıları pelvik ağrı, şişkinlik veya adet düzensizlikleri gibi semptomlara neden olabilir. Daha da önemlisi, belirli yumurtalık kisti türleri, özellikle belirli özelliklere veya büyüme paternlerine sahip olanlar, malign olabilir veya yumurtalık kanserine dönüşme potansiyeline sahip olabilir. Örneğin, epitel yumurtalık kanseri genellikle kistik bir kitle olarak ortaya çıkar ve seröz kistadenokarsinom yaygın bir alt tipidir.[1] Yumurtalık kanseri duyarlılığına katkıda bulunan genetik faktörleri anlamak, yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek ve erken teşhis ve tedavi stratejilerini geliştirmek için çok önemlidir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), Avrupa, Asya ve Afrika kökenli kadınlar dahil olmak üzere farklı popülasyonlarda invaziv epitel yumurtalık kanseri riskinin artmasıyla ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasında etkili olmuştur.[2] Bu çalışmalar, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi yaygın genetik varyasyonları ve bunların hastalık gelişimiyle korelasyonunu inceler. Örneğin, 2q31, 8q24, 9p22.2 ve 19p13 gibi lokuslardaki varyantlar yumurtalık kanseri duyarlılığıyla ilişkilendirilmiştir.[3] İleri araştırmalar ayrıca, örneğin, genetik varyasyonların yumurtalık dokularındaki gen ekspresyonunu nasıl etkilediğini inceleyen ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) analizleri aracılığıyla bu varyantların fonksiyonel etkisini de araştırmaktadır.[4] Bazı yüksek penetranslı germline varyantları, BRCA1 ve BRCA2 gibi, yumurtalık kanserinin klinik gelişimini etkilediği de bilinmektedir.[3]
Sosyal Önem
Yumurtalık kistleri ve özellikle bunların yumurtalık kanseri ile potansiyel bağlantısı, dünya genelindeki kadınlar için önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Erken ve doğru tanı, iyi huylu ve kötü huylu durumları ayırt etmek, uygun yönetimi yönlendirmek ve yumurtalık kanseri için sonuçları potansiyel olarak iyileştirmek açısından hayati öneme sahiptir. Yumurtalık Kanseri Birliği Konsorsiyumu (OCAC) gibi büyük ölçekli işbirlikleri de dahil olmak üzere devam eden genetik araştırmalar, daha fazla genetik risk faktörünü ortaya çıkarmayı amaçlamaktadır.[3] Bu bulgular, hastalığın etiyolojisinin daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunarak, potansiyel olarak daha iyi risk sınıflandırmasına, hedefe yönelik tarama programlarına ve yumurtalık kanseri için yeni önleyici veya tedavi edici yaklaşımların geliştirilmesine yol açabilir; bu da nihayetinde kadınların üreme sağlığını ve yaşam süresini etkileyecektir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Over kanseri yatkınlığı ile genetik ilişkilendirmeleri değerlendiren birçok çalışma, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli katılımcıları içermiştir; bu durum kohort yanlılıklarına yol açabilir ve bulguların diğer küresel popülasyonlara doğrudan genellenebilirliğini sınırlayabilir.[3] Büyük ölçekli meta-analizler, çok sayıda genom çapında ilişkilendirme çalışmasından (GWAS) veri entegre etse de, bireysel çalışmaların örneklem büyüklükleri, özellikle belirli soy gruplarına veya daha nadir over kanseri alt tiplerine odaklananlar, daha küçük etki büyüklüklerine sahip ilişkilendirmeleri tespit etmek veya sağlam soya özgü analizler yapmak için yetersiz kalabilir.[5] Ayrıca, farklı veri setlerinde çeşitli genotipleme platformlarının kullanılması, kapsamlı genom çapında imputasyonu gerektirmektedir. Titiz kalite kontrol önlemleri uygulanmasına rağmen, imputasyon değişkenlik oluşturabilir veya genotiplenmemiş tek nükleotid polimorfizmlerinin doğruluğunu etkileyebilir; özellikle nadir varyantlar için veya referans panellerinde yeterince temsil edilmeyen popülasyonlarda.[6]
Soy ve Genellenebilirlik
Yumurtalık kanseri genetik araştırmalarının çoğundaki önemli bir sınırlama, büyük kohortların bileşimi ve bazı çalışmalardaki dışlama kriterleri ile kanıtlandığı üzere, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır.[3] Bu durum, diğer soy gruplarında yumurtalık kanseri yatkınlığının genetik mimarisi hakkında önemli bir bilgi boşluğu yaratmaktadır. Afrika veya Doğu Asya kökenli kadınları araştırmak için çabalar sarf edilmiş olsa da, bu kohortlar genellikle Avrupa gruplarına kıyasla önemli ölçüde daha küçük örneklem büyüklüklerine sahiptir. Bu eşitsizlik, bu popülasyonlara özgü yeni genetik lokusları keşfetme veya ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) çalışmaları gibi kapsamlı soya özgü fonksiyonel analizler yürütme istatistiksel gücünü sınırlayabilir.[5] Soyu tanımlama metodolojisi, yüzde 50'den fazla Afrika kökeni gerektirmek gibi, aynı zamanda daha geniş soy kategorileri içinde tam genetik çeşitliliğin yakalanmasını istemeden kısıtlayabilir.[7]
Fenotipik Özgüllük ve Fonksiyonel Boşluklar
Genetik ilişkilendirmelerin yorumlanması, çalışmalar arasında kullanılan spesifik fenotipik tanımlardan etkilenebilir. Bazı araştırmalar epitelyal over kanserini genel olarak incelerken, diğerleri yüksek dereceli seröz over kanseri gibi belirli histolojilere odaklanmakta, bu da bulguların hastalık alt tiplerinin tüm yelpazesinde genellenebilirliğini potansiyel olarak sınırlamaktadır.[4] Devam eden bir zorluk, güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiş tek nükleotid polimorfizmlerinden (SNP'lerden) gerçek altta yatan nedensel varyantları kesin olarak tanımlamakta yatmaktadır. Daha yüksek nedensellik olasılığına sahip SNP'lere öncelik veren metodolojiler, odaklanma için gerekli olsa da, karmaşık genetik etkileşimleri veya daha ince etkilere sahip varyantları istemeden gözden kaçırabilir.[5] Kritik olarak, kamuya açık kaynaklarda normal veya malign over dokularında sağlam ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) kanıtlarının kayda değer bir eksikliği devam etmektedir; bu durum, tanımlanmış genetik varyantları işlevsel olarak sorgulama ve bunların over kanseri riskini veya sağkalımını modüle ettikleri kesin biyolojik mekanizmaları aydınlatma yeteneğini önemli ölçüde engellemektedir.[6]
Varyantlar
Yumurtalık sağlığını ve yumurtalık kistleri gibi durumlara yatkınlığı etkileyen genetik manzara karmaşıktır ve çok sayıda geni ve onların varyantlarını içerir. Bunlar arasında, CHEK2 ve IFNL4 gibi genlerdeki varyantlar sırasıyla hücresel bütünlük ve bağışıklık yanıtında rol oynar. Örneğin, DNA hasar yanıt yolunun kritik bir bileşeni olan CHEK2 geni, DNA hasar gördüğünde hücre döngüsü ilerlemesini durdurarak veya apoptozu başlatarak bir tümör baskılayıcı olarak işlev görür. Belirli varyant rs186430430 yumurtalık kistleri için doğrudan detaylandırılmamış olsa da, CHEK2 içindeki diğer nadir varyantlar, akciğer kanseri de dahil olmak üzere çeşitli kanser riskleriyle ilişkilendirilmiştir ve bu da yumurtalık kanseri yatkınlığıyla ilgili genomik stabiliteyi sürdürmede daha geniş bir rol oynadığını düşündürmektedir. Benzer şekilde, tip III interferon kodlayan IFNL4 geni, antiviral bağışıklıkta ve enflamatuar yanıtları modüle etmede yer alır. IFNL3 ve IFNL4'ü kapsayan 19q13.2 bölgesindeki varyantlar, rs369378118 ve rs12979860 dahil olmak üzere, müsinöz yumurtalık karsinomu ile ilişkilidir ve bu da bağışıklık sinyal yollarındaki değişikliklerin yumurtalık patolojisine katkıda bulunabileceğini göstermektedir.[8] Yumurtalık rahatsızlıklarının genetik mimarisine daha fazla katkıda bulunan rs12415148 varyantı, STN1 (OBFC1) geni ve yumurtalık kistleri ile olan ilişkisi nedeniyle dikkat çekicidir. STN1, telomer bakımı ve DNA replikasyonu için gerekli olan CST (CTC1-STN1-TEN1) kompleksinin bir bileşenidir. Telomer biyolojisi ve DNA onarım yollarındaki bozukluklar, yumurtalıkta kist veya tümör gelişiminin temelini oluşturabilen hücresel proliferasyon ve genomik instabilite ile sıklıkla ilişkilidir. ARL14EP-DT yakınındaki rs11031005, PDE4D içindeki rs10472094 ve RNU6-778P - RNU6-716P bölgesindeki rs34777525 gibi diğer varyantlar da hücresel süreçleri modüle edebilir. ARL14EP-DT, bağışıklık hücresi fonksiyonunda yer alan ebeveyn geni ARL14'ün ekspresyonunu etkileyebilen bir psödogenidir. PDE4D, hücre büyümesi ve farklılaşması için kritik bir yol olan siklik AMP sinyalini düzenleyen bir fosfodiesterazı kodlar. RNU6 küçük nükleer RNA'lar, gen ekspresyonu için temel bir süreç olan eklemede yer alır ve varyantları protein üretimi ile hücresel düzenlemeyi etkileyebilir.
rs71648550 varyantını içeren EDN2 ve HIVEP3'ü kapsayan bölge, genetik etkinin başka bir katmanını sunmaktadır. EDN2 (Endotelin 2), güçlü bir vazokonstriktör ve pro-enflamatuar bir medyatördür; üreme fizyolojisinde ve potansiyel olarak yumurtalığı etkileyen enflamatuar durumlarda rol oynar. HIVEP3 (İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü Tip I Güçlendirici Bağlayıcı Protein 3), gen ekspresyonunu düzenleyebilen bir transkripsiyon faktörüdür ve aktivitesindeki değişiklikler yumurtalık dokuları içindeki hücresel proliferasyon ve farklılaşmayı etkileyebilir. Benzer şekilde, rs4829169 varyantına sahip NR0B1 - TASL lokusu, farklı ancak potansiyel olarak etkileşimli rollere sahip genleri içerir. NR0B1 (Nükleer Reseptör Alt Ailesi 0 Grup B Üyesi 1), aynı zamanda DAX1 olarak da bilinir, adrenal ve gonad gelişiminin önemli bir düzenleyicisidir ve disregülasyonu üreme bozukluklarına yol açabilir. TASL (TRAF-İlişkili NF-κB Aktivatörü), yumurtalık sağlığını etkileyebilecek enflamatuar yollara bağlanan bağışıklık sinyalinde yer alır. Son olarak, WT1-AS içindeki rs4140413 ve GREB1 içindeki rs10200851 gibi varyantlar ilgi çekicidir; WT1-AS, böbrek ve gonad gelişimi için kritik olan WT1 tümör baskılayıcı geni düzenleyen bir antisense uzun kodlamayan RNA'dır, GREB1 (Meme Kanserinde Östrojenle Büyüme Düzenlemesi 1) ise hücre proliferasyonu ve hayatta kalmasında yer alan östrojene duyarlı bir gendir, bu da varyantlarını yumurtalık gibi hormona duyarlı dokular için önemli kılar.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs11031005 | ARL14EP-DT | hormone measurement, follicle stimulating hormone measurement age at menarche testosterone measurement polycystic ovary syndrome ovarian cyst |
| rs186430430 | CHEK2 | platelet crit neutrophil count anti-Mullerian hormone measurement leukocyte quantity prostate specific antigen amount |
| rs71648550 | EDN2 - HIVEP3 | ovarian cyst |
| rs4829169 | NR0B1 - TASL | ovarian cyst |
| rs369378118 rs12979860 |
IFNL4 | ovarian cyst |
| rs10472094 | PDE4D | ovarian cyst |
| rs34777525 | RNU6-778P - RNU6-716P | ovarian cyst |
| rs4140413 | WT1-AS | Inguinal hernia QRS-T angle ovarian cyst |
| rs12415148 | STN1 - SLK | chromosome, telomeric region length uterine fibroid ovarian cyst |
| rs10200851 | GREB1 | ovarian cyst |
Yumurtalık Kistlerinin ve Malign Spektrumlarının Tanımlanması
Bir yumurtalık kisti, genel olarak bir yumurtalıkta bulunan sıvı dolu bir kese olarak tanımlanır. Tıbbi genetik ve hastalık araştırmaları bağlamında, sunulan çalışmalar gibi, odak genellikle belirli yumurtalık patolojisi türlerine kayar; özellikle kistik lezyonlar olarak ortaya çıkabilen ancak malign neoplazmları temsil eden "over kanseri" ve "epitelyal over kanseri" gibi. Bu malign formlar, tekrarlanabilir şekilde teşhis edilebilir ve bağımsız prognostik öneme sahip belirli tümör hücre tipleriyle karakterize edilen farklı hastalıklar olarak tanınır.[9] Malign spektrumun bu hassas tanımı ve anlaşılması, doğru teşhis, sınıflandırma ve hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için çok önemlidir.
Over Kanserinin Sınıflandırma Sistemleri ve Histolojik Alt Tipleri
Over patolojilerinin, özellikle kist olarak ortaya çıkabilen malign formlarının sınıflandırılması, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) over kanseri sınıflandırma sistemi gibi yerleşik nozolojik sistemleri takip eder.[10] Bu kapsamlı sistem, over kanserlerini hücresel kökenlerine ve histolojik özelliklerine göre sınıflandırır; bu özellikler patoloji raporlarından veya merkezi patolojik inceleme yoluyla titizlikle belirlenir.[11] Bu sınıflandırma kriterlerinin titizlikle uygulanması, hem klinik tanı hem de araştırma için esastır ve hastalığın karakterizasyonuna standart bir yaklaşım sağlar.
DSÖ çerçevesinde, her biri kendine özgü biyolojik ve klinik çıkarımlara sahip farklı bir hastalık birimi olarak kabul edilen, epitelyal over kanserinin çeşitli belirgin histolojik alt tipleri tanınmaktadır. Başlıca alt tipleri arasında müsinöz over karsinomu, yüksek dereceli seröz, endometrioid, berrak hücreli ve düşük dereceli seröz karsinomlar bulunur.[12] Bu spesifik histotiplerin tanımlanması kritik öneme sahiptir, çünkü bunlar çeşitli genetik ilişkilendirmeler, tedavi yanıtı paternleri ve prognostik sonuçlar sergilerler.[13] Sınıflandırmaya yönelik bu kategorik yaklaşım, over kanseri heterojenitesinin anlaşılmasını ilerletmek için hayati öneme sahiptir.
Tanı Kriterleri ve Genetik Terminoloji
Yumurtalık patolojileri için tanı ve ölçüm kriterleri, özellikle genetik araştırmalar bağlamında, "invaziv epitelyal yumurtalık kanseri"nin kesin tanımlanmasını vurgular. Bu tanı, patoloji raporları veya merkezi patolojik inceleme ile doğrulanmış tümör histolojisinin birincil belirleyici görevi gördüğü klinik kriterlere büyük ölçüde dayanır.[11] Araştırma çalışmaları, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) için, bu ayrıntılı tanı kriterleri, vakaların belirli alt tiplere ayrılmasını sağlayarak, alt tipe özgü genetik heterojenliğin analizini ve duyarlılık lokuslarının keşfini kolaylaştırır.[2] Yumurtalık kanseri genetiğindeki terminoloji, hastalığın gelişme riskinin artmasıyla ilişkili belirli genomik bölgeleri ifade eden "duyarlılık lokusları" gibi temel kavramları içerir. Epitelyal yumurtalık kanseri için 2q31, 8q24, 9p22.2 ve 19p13'tekiler de dahil olmak üzere çok sayıda bu tür lokus tanımlanmıştır.[3] Ek olarak, BRCA mutasyonları, hem yumurtalık kanseri sıklığını hem de tedavi yanıtı modellerini etkileyen kritik bir genetik biyobelirteci temsil eder.[13] Bu terimler, malign yumurtalık durumlarının genetik temellerini ve risk değerlendirmesini anlamak için esastır.
Klinik Belirtiler ve Histolojik Çeşitlilik
Yumurtalık kistlerinin klinik tablosu, özellikle malign olarak tanımlandığında, geniş bir histolojik alt tip ve klinik fenotip yelpazesini kapsar. Tümör histolojisi, yumurtalık kanseri için Dünya Sağlık Örgütü sınıflandırma sistemine göre sistematik olarak toplanır ve kategorize edilir; bu da standart bir tanıya olanak tanır.[11] Bu sınıflandırma, yumurtalık karsinomu alt tiplerinin, patolojik düzeyde değişken özellikler sergileyen, farklı hastalıklar olduğunu ortaya koymaktadır.[8] Örnekler arasında seröz kistadenokarsinom, endometrioid adenokarsinom ve müsinöz yumurtalık karsinomu bulunur; bunların her biri, hastalığın belirli bir ortaya çıkış paternini temsil eder.[1]
Tanısal Karakterizasyon ve Moleküler Profilleme
Over kistlerinin değerlendirilmesi, özellikle tanısal ve prognostik amaçlar için, patolojik ve moleküler ölçüm yaklaşımlarının birleşimini içerir. Objektif tanı araçları, histolojiyi doğru bir şekilde belirlemek için detaylı patoloji raporlarını ve tümör dokusunun merkezi patolojik incelemesini içerir.[11] Histolojik analizin ötesinde, tümörün moleküler peyzajını karakterize etmek için genotipleme, RNA dizileme ve metilasyon profilleme gibi gelişmiş yöntemler kullanılır.[1] Bu yöntemlerle tanımlanan tümör hücre tipi, sadece tekrarlanabilir şekilde teşhis edilebilir olmakla kalmayıp, aynı zamanda over karsinomlu hastalarda bağımsız prognostik öneme sahip olup klinik yönetime rehberlik eder.[8]
Genetik Etkiler ve Prognostik Önem
Over kistlerinin, özellikle malign olanların seyri ve prognozundaki değişkenlik, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir. Yaygın germ hattı varyasyonları, hastalığın klinikopatolojik gelişiminde rol oynar.[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, epitelyal over kanseri için çok sayıda yatkınlık loküsü tanımlayarak, hastalık riskindeki bireyler arası genetik heterojeniteyi vurgulamıştır.[3] Ayrıca, örneğin ULK1 yakınındaki bir loküs ve 3p26.1'deki bir varyant gibi spesifik genetik varyantlar, sırasıyla progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım ile ilişkili olup, over kanseri hastalarında önemli prognostik göstergeler olarak hizmet etmektedir.[14] BRCA mutasyonlarının sıklığı ve tedavi yanıtı paternleri üzerindeki etkileri de over kanserli kadınlarda klinik korelasyon ve prognostik değerlendirmenin kritik yönleridir.[8]
Over Yapısı ve Hücresel Dinamikler
Overler, hormon üretimi ve oosit gelişiminde kritik rollere sahip karmaşık üreme organlarıdır. Yüzeyleri over yüzey epitelyal (OSE) hücreleri ile kaplıyken, iç kısımda germ hücreleri, stromal hücreler ve çeşitli endokrin hücreleri barındırırlar. Folikül büyümesi, yumurtlama ve korpus luteum oluşumu gibi döngüsel süreçler, hassas bir homeostatik dengeyi sürdürerek karmaşık hücresel proliferasyon, farklılaşma ve programlanmış hücre ölümü içerir.[12] Bu normal hücresel dinamiklerdeki bozulmalar veya over yapılarının düzenli gelişim ve gerilemesindeki aksaklıklar, çeşitli over kisti tipleri de dahil olmak üzere anormal büyümelerin oluşumuna yol açabilir. Bu kistler, farklı over hücresi tiplerinden kaynaklanabilir ve histolojik özelliklerini ile klinik çıkarımlarını etkiler.[6]
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Mekanizmalar
Genetik faktörler, hem benign kistler hem de malign tümörler dahil olmak üzere over koşullarının riskini ve ilerlemesini modüle etmede önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), epitelyal over kanseri için artmış risk ile ilişkili olan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi belirli yatkınlık lokuslarını ve genetik varyantları tanımlamıştır.[15] Bu varyantlar, gen düzenleyici bölgelerde transkripsiyon faktörü (TF) işgalini etkilemek de dahil olmak üzere çeşitli düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla gen fonksiyonunu etkileyebilir. Örneğin, rs9311399 ve rs7631664 gibi spesifik SNP'lerin artırıcı aktiviteleri değiştirdiği ve gen ekspresyon seviyelerinde farklılıklara yol açtığı gösterilmiştir.[6] DNA dizi varyasyonlarının ötesinde, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları (örn., H3K4Me1, H3K4Me3, H3K27Ac) gibi epigenetik modifikasyonlar, temel genetik kodu değiştirmeden gen ekspresyon desenlerini derinden etkiler.[6] Bu epigenetik işaretler, overe özgü transkripsiyonel düzenlemelerle birlikte, over hücrelerinde hangi genlerin aktif veya susturulmuş olduğunu belirler. Bu düzenleyici ağlardaki değişiklikler, hem benign hem de malign over patolojilerinin ayırt edici özellikleri olan kontrolsüz proliferasyon veya bozulmuş farklılaşma gibi anormal hücresel davranışa katkıda bulunabilir.[16]
Moleküler Sinyal Yolları ve Temel Biyomoleküller
Yumurtalık hücrelerinin düzgün işleyişi, çeşitli temel biyomoleküllerin aracılık ettiği, sıkıca düzenlenmiş moleküler sinyal yollarına dayanır. EGFR (Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü) gibi reseptörler, hücre büyümesini, sağkalımını ve farklılaşmasını düzenleyen dış sinyalleri iletmek için çok önemlidir ve EGFR'deki polimorfizmler epitelyal yumurtalık kanseri ile ilişkilendirilmiştir.[17] ERK, JNK ve p38 gibi protein kinazları içeren, mitogenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu gibi hücre içi sinyal kaskadları, çeşitli uyaranlara karşı hücresel yanıtlarda temeldir ve yumurtalık endometriomalarına yol açabilen endometriozis gibi durumların patogenezinde rol oynar.[18] Diğer kritik biyomoleküller, metabolik süreçleri ve gen ekspresyonunu düzenleyen enzimler ve transkripsiyon faktörlerini içerir. K-ras gibi proto-onkogenlerdeki mutasyonlar, müsinöz yumurtalık tümörlerinin belirli histolojik alt tiplerinde sıkça gözlemlenir ve anormal hücre proliferasyonunu tetiklemedeki rollerini vurgular.[12] Hücre adezyonunda ve hücre dışı matris ile etkileşimde rol oynayan integren sinyal adaptörleri de yumurtalık içindeki hücresel fonksiyonlara ve doku etkileşimlerine katkıda bulunur; yumurtalık anormalliklerinin oluşumuna ve ilerlemesine yol açabilecek süreçleri etkiler.[18]
Yumurtalık Anormalliklerinin Patofizyolojik Temeli
Yumurtalık kistleri ve tümörleri, epitelyal yumurtalık kanserinin çeşitli formları dahil olmak üzere, normal yumurtalık homeostazisindeki bozulmalardan kaynaklanan bir dizi patofizyolojik süreci temsil eder. Bu bozulmalar, anormal hücre proliferasyonu, yetersiz apoptoz ve değişmiş doku yeniden şekillenmesini içerebilir. Örneğin, seröz kistadenokarsinom, endometrioid adenokarsinom ve müsinöz yumurtalık tümörlerinin gelişimi, genellikle spesifik genetik mutasyonlar ve değişmiş sinyal yolları ile karakterize edilen farklı hastalık mekanizmalarını içerir.[6] Yumurtalık rahatsızlıklarının heterojenitesi, histolojik tipler, hastalık evresi, tümör belirteçleri ve hasta özellikleri arasındaki ilişkilerin karmaşık olduğu anlamına gelir.[12] MAPK gibi yolakların kontrolsüz aktivasyonu veya K-ras gibi onkogenlerdeki mutasyonlar, yumurtalık patolojilerine özgü kontrolsüz büyümeye katkıda bulunur.[12] Bu temel biyolojik süreçleri ve bunların moleküler, hücresel ve doku düzeylerindeki düzensizliğini anlamak, yumurtalık kistlerinin kökenlerini ve yumurtalık kanseri gibi daha ciddi durumlara potansiyel ilerleyişini aydınlatmak için çok önemlidir.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Yumurtalık kistlerinin gelişimi ve ilerlemesi, endometriozis ve yumurtalık kanseri gibi ilişkili yumurtalık patolojileriyle birlikte, moleküler yolakların ve düzenleyici mekanizmaların karmaşık ağlarını içerir. Bu sistemler, hücresel çoğalma, hayatta kalma, metabolizma ve mikroçevre ile etkileşimleri düzenler ve bunların düzensizliği patolojik durumlara katkıda bulunabilir.[18] Bu yolakları mekanistik düzeyde anlamak, tanı ve tedavi için potansiyel hedefler ortaya koymaktadır.
Hücresel Sinyalleşme ve Büyüme Kontrolü
Hücresel sinyal yolları, bir dizi moleküler etkileşim aracılığıyla hücre büyümesini, farklılaşmasını ve sağkalımını düzenleyerek over fonksiyonu ve hastalığı için temeldir. Mitojenle Aktive Olan Protein Kinaz (MAPK) sinyal kaskadı, ERK, JNK ve p38 protein kinazlarını içeren yapısıyla endometriozis patogenezinde belirgin bir şekilde vurgulanmakta ve hücresel yanıtların kritik bir düzenleyicisidir.[18] Bu yollar, reseptör aktivasyonu ve hücre içi sinyal kaskatları aracılığıyla önemli çapraz konuşmalarla işler; örneğin, p38 MAPK yolu, ATF1 ve CREB1 gibi transkripsiyon faktörleri dahil olmak üzere birçok bileşeni ERK1/ERK2 MAPK yolu ile paylaşırken, JNK MAPK yolu da DUSP4 ve SHC1 gibi genlerle örtüşme gösterir.[18] Bir diğer önemli yol mTOR sinyal yoludur; bu yol, aktive olduğunda, epitelyal over kanserinde olumsuz prognostik faktörlerle ilişkilendirilmiş olup, agresif hastalık fenotiplerini teşvik etmedeki rolünü göstermektedir.[14] Ek olarak, WNT/beta-katenin sinyal yolu, lüteinize granüloza hücrelerinde sağkalımı teşvik eden genlerin ekspresyonunda rol oynamakta olup, bu yolun disregülasyonu endometrioziste bozulmuş apoptoz için bir paradigma olarak öne sürülmüştür.[19] Reseptör aktivasyonu, bu kaskatlarda anahtar bir başlatıcı adımdır. Örneğin, kardiyak miyositlerdeki TRKA reseptör yolu ve İnsülin reseptör yolu, G alpha S yolu ve Fosfoinozitid üç kinaz yolu ile birlikte, endometriozisin genetik analizlerinde önemli ölçüde zenginleşmiş olarak tanımlanmış olup, over dokuları içindeki hücresel iletişim ve proliferasyondaki rollerini düşündürmektedir.[18] Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörünü kodlayan EGFR genindeki polimorfizmler, Afrika kökenli Amerikalı kadınlarda epitelyal over kanseri ile de ilişkilendirilmekte olup, over hastalığı etiyolojisinde reseptör aracılı sinyalleşmenin önemini vurgulamaktadır.[17] Bu birbirine bağlı sinyal ağları, genellikle karmaşık geri bildirim döngüleri ve hiyerarşik düzenlemeler içerir; burada başlangıçtaki reseptör aktivasyonu, nihayetinde transkripsiyon faktörü aktivitesini ve gen ekspresyonunu düzenleyen, hücre kaderini ve davranışını etkileyen bir fosforilasyon olayları kaskadını tetikler.
Genomik ve Epigenetik Düzenleyici Mekanizmalar
Genetik varyasyonları ve epigenetik modifikasyonları kapsayan gen regülasyonu, yumurtalık patolojilerinin hücresel ortamını derinlemesine etkiler. Uzun kodlamayan RNA'lar (lncRNA'lar), gen ekspresyonunun kritik düzenleyicileri olarak ortaya çıkmakta olup, çalışmalar insan hastalıklarındaki rollerini vurgulamaktadır.[20] Örneğin, yeni bir lncRNA olan HOXA11-AS'deki fonksiyonel bir varyantın, epitelyal yumurtalık kanserinin onkojenik fenotipini inhibe ettiği gösterilmiştir; bu da onun bir tümör baskılayıcı veya kanser ilerlemesinin bir modülatörü olarak rol oynadığını düşündürmektedir.[21] lncRNA'ların ötesinde, gen ekspresyonunun düzenlenmesi transkripsiyon faktörleri ile DNA arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla tanımlanan düzenleyici bölgelerde bulunan genetik varyantlar, H3K4Me1, H3K4Me3 ve H3K27Ac gibi kromatin işaretleri de dahil olmak üzere transkripsiyon faktörü bağlanmasını ve epigenom aktivitesini modüle edebilir.[16] Bu düzenleyici elementler, genetik varyasyonları normal yumurtalık dokularındaki gen ekspresyon seviyelerine bağlayan eQTL verileriyle birlikte, genetik yatkınlıkların moleküler fonksiyonu nasıl değiştirebileceğine dair kapsamlı bir bakış açısı sunar.[16] Ayrıca, DNA metilasyonu gibi epigenetik modifikasyonlar, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen susturulmasını veya aktivasyonunu etkileyebilen kritik düzenleyici mekanizmalardır. Yumurtalık tümör dokularının metilasyon profillemesi, yumurtalık kanseriyle ilişkili epigenetik imzaları tanımlamak için kullanılmıştır; bu da anormal metilasyon paternlerinin hastalık gelişimi ve ilerlemesine katkıda bulunabileceğini göstermektedir.[1] Genetik duyarlılık, lncRNA fonksiyonu, transkripsiyon faktörü ağları ve epigenetik modifikasyonlar arasındaki etkileşim, topluca transkriptomik ve proteomik manzarayı şekillendirerek, hücresel fenotipleri etkiler ve yumurtalık kistleri ve ilişkili hastalıkların heterojen doğasına katkıda bulunur.
Metabolik Yeniden Programlama ve Otofaji
Metabolik yolların, over hastalıklarının patolojisinde merkezi bir rol oynadığı giderek daha fazla kabul edilmektedir; bu hastalıklarda hücreler, büyümelerini ve sağkalımlarını desteklemek için sıklıkla değişmiş enerji metabolizması ve biyosentezi sergilerler. Bu yollardan biri, hücresel homeostazi ve enerji dengesini korumak için hasarlı organelleri ve proteinleri geri dönüştürmek amacıyla kritik öneme sahip hücresel bir süreç olan otofajidir. ULK1 lokusu, over kanserinde progresyonsuz sağkalım ile ilişkili olarak tanımlanmış olup, otofaji düzenleyicilerinin hastalık sonucundaki önemini vurgulamaktadır.[14] ULK1 (UNC-51 benzeri kinaz 1) geninin aşırı ekspresyonunun kendisi, çeşitli kanserlerde kötü prognoz için bir biyobelirteç olarak önerilmiş olup, hastalık progresyonundaki ve potansiyel olarak over hücrelerinin metabolik adaptasyonundaki rolünü vurgulamaktadır.[22] Otofajinin ötesinde, spesifik metabolik enzimler de rol oynayabilir. Örneğin, Gliserol kinaz eksikliği, metabolik süreçleri etkileyen tek gen bozukluklarının karmaşıklığını göstermektedir ve bu da daha geniş sistemik sonuçlar doğurabilir.[23] Ek olarak, D vitamini gibi esansiyel bileşiklerin biyosentezi ve metabolizması önem arz etmektedir. D vitamini biyosentezinde ve hedef yollarında yer alan, UGT2A1/2 ve EGFR dahil olmak üzere genlerdeki polimorfizmler, Afro-Amerikan kadınlarda epitelyal over kanseri ile ilişkilendirilmiştir; bu da bu yollardaki metabolik regülasyon ve akış kontrolünün hastalık duyarlılığını etkileyebileceğini düşündürmektedir.[17] Bu metabolik adaptasyonlar, genellikle düzensiz sinyal yolları tarafından yönlendirilerek, hücrelerin artan enerjik ve biyosentetik talepleri karşılamasını sağlar ve patolojik over koşullarında sürekli proliferasyon ve sağkalıma katkıda bulunur.
Hücre Dışı Matriks Yeniden Şekillenmesi ve Enflamatuar Çapraz Etkileşim
Sistem düzeyinde entegrasyon, yumurtalık dokusu homeostazı ve hastalık patogenezi için kritik öneme sahip kapsamlı sinyal yolu çapraz etkileşimi ve ağ etkileşimlerini ortaya koymaktadır. Hücre dışı matriks (ECM) ve topluca matrisom olarak bilinen bileşenleri, fiziksel ve biyokimyasal sinyaller aracılığıyla hücresel davranışı düzenlemede kilit bir rol oynamaktadır. Önemli bir ECM glikoproteini olan fibronektini kodlayan FN1'deki genetik varyantlar, Evre B endometriozis ile ilişkilendirilmiş olup, ECM yeniden şekillenmesinin lezyon oluşumu ve ilerlemesinin ayrılmaz bir parçası olduğunu göstermektedir.[18] Hücre-ECM etkileşimlerine aracılık eden integren sinyal adaptörleri, kanser biyolojisinde hücre adezyonunu, göçünü ve invazyonunu etkileyen önemli rolleriyle de tanınmaktadır.[24] Yumurtalık hücreleri ile ECM mikroçevresi arasındaki, bu tür adaptör proteinleri aracılığıyla gerçekleşen dinamik etkileşim, hücre sağkalımını ve proliferasyonunu derinden etkileyerek kist oluşumu ve ilerlemesine katkıda bulunabilir.
Enflamatuar sinyal yolları, yumurtalık patolojilerinde ECM dinamikleri ve hücresel yanıtlarla da derinlemesine iç içedir. İnterlökin sinyal yolu ve kemokin/sitokin sinyallemesi aracılığıyla oluşan enflamasyon, endometriozis bağlamında sıklıkla araştırılmakta olup, endometriozis ile interleukin 1A (IL1A) lokusu arasında spesifik ilişkiler bulunmuştur.[18] Bu enflamatuar sinyaller, ECM bileşenleri ve proteazların ifadesini modüle ederek doku yeniden şekillenmesine ve hastalık ilerlemesine daha da katkıda bulunabilir. Sinyal yolu çapraz etkileşimi immün sisteme kadar uzanmakta olup, genetik analizlerde zenginleştirilmiş B hücre reseptör kompleksleri de tanımlanmış ve entegre bir immün yanıtı düşündürmektedir.[18] Sinyal yollarının, metabolik durumun ve çevresel mikroçevrenin hiyerarşik olarak düzenlendiği bu karmaşık etkileşim ağı, yumurtalık hastalıklarına özgü ortaya çıkan özelliklere yol açmaktadır.
Terapötik Hedefler ve Yol Düzensizliği
Bu karmaşık yolların ve düzensizliklerinin anlaşılması, over patolojileri için potansiyel terapötik stratejiler konusunda kritik bilgiler sunmaktadır. MAPK yolu gibi sinyal kaskatlarının düzensizliği, birçok kanserin ayırt edici özelliğidir ve bu kaskatın bileşenlerini çekici terapötik hedefler haline getirmektedir.[25] Bu yollar içindeki protein kinazları hedefleyen inhibitörler, endometriozis ilerlemesini kontrol etmede umut vaat etmiş ve hastalığı hafifletmek için hedefe yönelik moleküler tedavilerin potansiyelini vurgulamıştır.[26] Benzer şekilde, epitelyal over kanserinde aktive olan mTOR sinyal yolu, terapötik müdahale için başka bir alanı temsil etmektedir.[14] ULK1 gibi otofaji düzenleyicileri de terapötik hedefler olarak araştırılmaktadır. SBI-0206965 gibi spesifik inhibitörlerin diğer kanserlerdeki antitümör etkileriyle biliniyor olması, over hastalıklarındaki metabolik zayıflıkların hedeflenmesi gibi daha geniş bir stratejinin altını çizmektedir. Over kanserinde HOXA11-AS veya endometrioziste FN1 ile görüldüğü gibi, spesifik genetik varyantların ve bunların yol fonksiyonu üzerindeki etkisinin tanımlanması, hastalıkla ilgili mekanizmaların anlaşılmasını daha da iyileştirmekte ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları için yollar açmaktadır. Bu düzensiz ağlardaki anahtar düğümleri hedefleyerek, over kistlerinde ve ilgili durumlarda hastalık ilerlemesini kesintiye uğratmak, kompansatuar mekanizmaları indüklemek veya normal hücresel fonksiyonu restore etmek mümkün olabilir.
Sağlanan bağlamda over kistleri hakkında bilgi bulunmamaktadır. Sağlanan çalışmalar yalnızca over kanseri duyarlılık lokuslarına ve ilgili genetik faktörlere odaklanmaktadır.
Yumurtalık Kisti Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak yumurtalık kistinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annemde yumurtalık kistleri vardı. Bende de olur mu?
Birçok yumurtalık kisti yaygın ve kalıtsal olmasa da, özellikle BRCA1 veya BRCA2 varyantları olan yakın akrabaları içeren güçlü bir yumurtalık kanseri aile öyküsü, riskinizi önemli ölçüde artırır. Yumurtalık kanseri sıklıkla kistik bir kitle olarak ortaya çıkabilir, bu nedenle aile öykünüzü doktorunuzla konuşmanız kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi için çok önemlidir.
2. Asyalıyım; kökenim yumurtalık kisti riskimi etkiler mi?
Evet, kökeniniz yumurtalık kanseri için genetik riskinizi etkileyebilir, bu da kist olarak kendini gösterebilir. Başlangıçta birçok araştırma Avrupa popülasyonlarına odaklanmış olsa da, çalışmalar artık Doğu Asya ve Afrika kökenli kadınlarda yumurtalık kanseri yatkınlığıyla ilişkili belirli genetik varyasyonları ve lokusları tanımlamaktadır. Bu durum, risk faktörlerinin ve genetik yatkınlıkların etnik gruplar arasında farklılık gösterebileceği anlamına gelir.
3. Arkadaşımın kisti geçti ama benimki geçmedi. Neden?
Çoğu yumurtalık kisti iyi huyludur ve kendiliğinden geriler, ancak kalıcılıkları tipleri ve altta yatan genetik faktörlerden etkilenebilir. Bazı kistler, özellikle belirli genetik özelliklere veya büyüme paternlerine sahip olanlar, daha yüksek malignite potansiyeline sahip olabilir veya daha yakın takip gerektirebilir. Doktorunuz, en uygun yaklaşımı belirlemek için kistinizin benzersiz özelliklerini değerlendirebilir.
4. Sağlıklı beslenme ve egzersizle kistleri önleyebilir miyim?
Sağlıklı bir yaşam tarzı birçok fayda sunsa da, tüm yumurtalık kisti türlerini, özellikle güçlü bir genetik bileşeni olanları doğrudan önlemez. Bazı kistler normal adet döngüsü varyasyonlarından kaynaklanırken, diğerleri ise, özellikle yumurtalık kanserine öncü olabilecekler, BRCA1 veya BRCA2’deki varyantlar gibi kalıtsal genetik yatkınlıklardan önemli ölçüde etkilenir. Yaşam tarzı değişiklikleri bu temel genetik riskleri değiştiremez.
5. Kistler konusunda endişeliysem genetik test yaptırmalı mıyım?
Genetik test genellikle yumurtalık veya meme kanseri açısından önemli bir aile öykünüz varsa ya da kistinizin özellikleri daha yüksek bir malignite riski düşündürüyorsa düşünülür. Yüksek penetranslı germ hattı varyantlarının, örneğin BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki gibi, belirlenmesi yumurtalık kanseri için yaşam boyu riskinizi önemli ölçüde artırabilir. Bu bilgi daha sonra kişiselleştirilmiş yönetime, taramaya ve potansiyel olarak önleyici stratejilere rehberlik edebilir.
6. Doktorum bir "kötü huylu" kisti neye göre kontrol ederdi?
Doktorunuz, kistin boyutu, iç özellikleri ve büyüme paternleri gibi özelliklerini, sıklıkla kişisel ve aile tıbbi geçmişinizle birleştirerek değerlendirirdi. Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarıyla tanımlanan yaygın genetik varyantları da içeren genetik bilgiler, iyi huylu durumları kötü huylu durumlardan ayırmak amacıyla daha yoğun izleme veya erken müdahale stratejilerini gerektirebilecek altta yatan riskleri anlamaya yardımcı olur.
7. Pelvik ağrım ve şişkinliğim var. Bu genetik mi?
Pelvik ağrı ve şişkinlik, iyi huylu yumurtalık kistleri de dahil olmak üzere çeşitli durumları işaret edebilen yaygın semptomlardır. Semptomların kendileri doğrudan genetik olmasa da, bu semptomlara neden olan bazı yumurtalık kistleri, malignite potansiyellerini artıran genetik özelliklere veya büyüme modellerine sahip olabilir. Bu semptomlarla ortaya çıkabilen yumurtalık kanseri geliştirme riski, güçlü bir genetik bileşene sahiptir.
8. Ailemde öykü yok, yine de risk altında mıyım?
Evet, güçlü bir aile öyküsü olmasa bile, yumurtalık kanserine karşı genetik yatkınlığınız olabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), her biri yumurtalık kanseri riskini küçük bir miktar artıran, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) olarak adlandırılan çok sayıda yaygın genetik varyasyon tanımlamıştır. Kümülatif olarak, bu yaygın varyantlar, ailenizde BRCA1 veya BRCA2 gibi yüksek penetranslı genler bulunmasa bile riskinizi artırabilir.
9. Bazı kistler neden kanserleşirken diğerleri kanserleşmez?
Fark genellikle onların biyolojik kökenlerinde ve genetik yapılarında yatar. Birçok kist fonksiyonel ve zararsızdır, ancak epitelyal yumurtalık kanseri gibi bazı tipler ya belirli genetik değişikliklerle başlar ya da bunları zamanla edinirler. Araştırmacılar, genetik varyasyonların yumurtalık dokularında gen ifadesini nasıl etkilediğini ve bu kanserli dönüşüme nasıl katkıda bulunduğunu anlamak için eQTL analizleri gibi araçları kullanır.
10. Kistler üzerine yapılan çalışmalar benim gibi kadınlar için geçerli mi?
Bu, genetik kökeninize bağlıdır. Yumurtalık kanseri yatkınlığı üzerine yapılan birçok temel genetik çalışma, öncelikli olarak Avrupa kökenli katılımcıları içermiştir. Araştırmalar farklı popülasyonları da kapsayacak şekilde genişlerken, genetik mimarideki farklılıklar nedeniyle Avrupa merkezli çalışmalardan elde edilen bulgular, Afrika veya Asya gibi diğer genetik kökenlere sahip kadınlar için geçerli olan genetik risk faktörlerini tam olarak yansıtmayabilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Dai, Hongchao, et al. "Genome-wide association and functional interrogation identified a variant at 3p26.1 modulating ovarian cancer survival among Chinese women." Cell Discov, PMID: 34930913.
[2] Pharoah, P. D., et al. "GWAS meta-analysis and replication identifies three new susceptibility loci for ovarian cancer." Nat Genet, 2013.
[3] Goode, E. L., et al. "A genome-wide association study identifies susceptibility loci for ovarian cancer at 2q31 and 8q24." Nat Genet, 2010.
[4] Kuchenbaecker, K. B., et al. "Identification of six new susceptibility loci for invasive epithelial ovarian cancer." Nat Genet, 2015.
[5] Lawrenson, K., et al. "Genome-wide association studies identify susceptibility loci for epithelial ovarian cancer in east Asian women." Gynecol Oncol, 2019.
[6] Dai H. Genome-wide association and functional interrogation identified a variant at 3p26.1 modulating ovarian cancer survival among Chinese women. Cell Discov. 2021;7: PMID: 34930913.
[7] Manichaikul A. Identification of novel epithelial ovarian cancer loci in Women of African Ancestry. Int J Cancer. 2019: PMID: 31469419.
[8] Kelemen, L. E., et al. "Genome-wide significant risk associations for mucinous ovarian carcinoma." Nat Genet, vol. 48, no. 8, 2016, pp. 888-97.
[9] Kobel, M., et al. "Ovarian carcinoma subtypes are different diseases: implications for biomarker studies." PLoS Med., vol. 5, 2008, p. e232.
[10] Tavassoulu, F. A., and P. Devilee. World Health Organization classification of tumors. Pathology and genetics of tumors of tumors of the breast and female genital organs. IARC Press, 2003.
[11] Bolton, K. L., et al. "Common variants at 19p13 are associated with susceptibility to ovarian cancer." Nat Genet, 2010.
[12] Kelemen, L. E. "Genome-wide significant risk associations for mucinous ovarian carcinoma." Nat Genet, 2015.
[13] Alsop, K., et al. "BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group." J. Clin. Oncol., vol. 30, 2012, pp. 2654–63.
[14] Quinn MC. Identification of a locus near ULK1 associated with progression-free survival in ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2021: PMID: 34162658.
[15] Chen, K., et al. "Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for epithelial ovarian cancer in Han Chinese women." Nat Commun, 2014.
[16] Yodsurang V. Genome-wide association study (GWAS) of ovarian cancer in Japanese predicted regulatory variants in 22q13.1. PLoS One. 2018;13: PMID: 30557369.
[17] Grant DJ. Evaluation of vitamin D biosynthesis and pathway target genes reveals UGT2A1/2 and EGFR polymorphisms associated with epithelial ovarian cancer in African American Women. Cancer Med. 2019;8: PMID: 31001917.
[18] Uimari O. Genome-wide genetic analyses highlight mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling in the pathogenesis of endometriosis. Hum Reprod. 2017: PMID: 28333195.
[19] Sanchez AM, Vigano P, Quattrone F, et al. The WNT/beta-catenin signaling pathway and expression of survival promoting genes in luteinized granulosa cells: endometriosis as a paradigm for a dysregulated apoptosis pathway. Fertil Steril. 2014;101(6):1688–1696.
[20] Wapinski O, Chang HY. Long noncoding RNAs and human disease. Trends Cell Biol. 2011;21(6):354–61.
[21] Richards EJ, Permuth-wey J, Li Y, et al. A functional variant in HOXA11-AS, a novel long noncoding RNA, inhibits the oncogenic phenotype of epithelial ovarian cancer. Oncotarget. 2015;6(33):34745–57.
[22] Yun M, Bai HY, Zhang JX, et al. ULK1: a promising biomarker in predicting poor prognosis and therapeutic response in human nasopharygeal carcinoma. PLoS One. 2015;10(2):e0117375.
[23] Dipple KM, Zhang YH, Huang BL, et al. Glycerol kinase deficiency: evidence for complexity in a single gene disorder. Hum Genet. 2001;109(1):55–62.
[24] Cabodi S, del Pilar Camacho-Leal M, Di Stefano P, Delfilippi P. Integrin signalling adaptors: not only figurants in the cancer story. Nat Rev Cancer. 2010;10(12):858–870.
[25] Sebolt-Leopold JS, Herrera R. Targeting the mitogen-activated protein kinase cascade to treat cancer. Nat Rev Cancer. 2004;4(12):937–947.
[26] Santulli P, Marcellin L, Tosti C, et al. MAP kinases and the inflammatory signaling cas-cade as targets for the treatment of endometriosis? Expert Opin Ther Targets. 2015;19(11):1465–1483.