Orotidin

Orotidin, üridin monofosfatının (UMP)de novo biyosentez yolunda önemli bir ara ürün olan bir pirimidin nükleozididir. Bu yol, DNA ve RNA sentezi için temel yapı taşları olan, aynı zamanda çeşitli koenzimlerin ve sinyal moleküllerinin bileşenleri olan pirimidin nükleotidlerinin üretilmesi için kritik öneme sahiptir.

Biyolojik Temel

İnsanlarda, orotidin, orotat fosforiboziltransferaz (OPRT) enziminin enzimatik etkisiyle orotattan oluşur. Daha sonra, orotidin, orotidin 5’-fosfat dekarboksilaz (OMPDC) tarafından UMP’ye dönüştürülür. Bu iki katalitik aktivite, genellikle tek bir bifonksiyonel enzim olan üridin monofosfat sentaz (UMPS) bünyesinde birleşiktir. Bu yolun verimli çalışması, hücre proliferasyonu, onarımı ve genel metabolik homeostaz için gerekli olan pirimidin nükleotidlerinin sürekli bir tedarikini sağlar.

Klinik Önemi

Orotidin metabolizmasındaki bozukluklar önemli sağlık etkilerine sahip olabilir. Örneğin,UMPSenzimindeki eksiklikler, vücut sıvılarında orotik asit ve orotidin birikimi ile karakterize olan, genellikle megaloblastik anemi, gelişimsel gerilik ve immün yetmezliğe neden olan herediter orotik asidüri olarak bilinen nadir bir kalıtsal metabolik bozukluğa yol açar. Nadir genetik bozuklukların ötesinde, modern metabolomik araştırmalar daha geniş bir yelpazede durumu inceler. İnsan serumunda kapsamlı metabolit profillemesine odaklanan çalışmalar, genetik varyantların çeşitli biyolojik moleküllerin homeostazını nasıl etkilediğini belirlemeyi amaçlamaktadır.^[1]Bu tür araştırmalar, metabolit düzeyleri ile karmaşık özellikler arasındaki ilişkileri inceler; bunlar arasında lipid düzeyleri ve koroner kalp hastalığı riski^[2]yanı sıra gut ve kardiyovasküler hastalık gibi durumlarla ilişkilendirilen serum ürik asit düzeyleri de bulunmaktadır.^[3] Orotidinin bu yaygın durumlardaki spesifik rolü hala aktif bir araştırma alanı olsa da, temel bir metabolik yoldaki konumu, gelecekteki araştırmalarda değerli bir gösterge veya hedef olabileceğini düşündürmektedir.

Sosyal Önem

Orotidin gibi metabolitlerin incelenmesi, insan metabolizması ve hastalık mekanizmaları hakkında daha derin bir anlayışa katkıda bulunarak önemli sosyal öneme sahiptir. Genetik faktörlerin metabolit seviyelerini nasıl etkilediğini açıklayarak, araştırmacılar erken hastalık teşhisi için potansiyel biyobelirteçleri tanımlayabilir, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları için bireyleri sınıflandırabilir ve yeni terapötik hedefleri ortaya çıkarabilir. Örneğin, metabolit profillerinin genetik belirleyicilerini anlamak, dislipidemi ve kardiyovasküler rahatsızlıklar gibi kompleks hastalıklarla ilişkili yolakların incelenmesine olanak tanır ve nihayetinde daha etkili önleme ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesine yardımcı olur.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Orotidin üzerine yapılan çalışmalar, dönemin birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) gibi, çoğunlukla orta düzey örneklem büyüklükleriyle kısıtlanmıştır; bu da onların mütevazı büyüklükteki genetik etkileri saptamak için istatistiksel gücünü sınırlamıştır.^[4]Bu sınırlama, orotidin seviyelerine katkıda bulunan gerçek genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmış olabileceği ve bunun da yanlış negatif bulguların artan olasılığına yol açtığı anlamına gelir. GWAS’ta doğal olarak bulunan kapsamlı çoklu testi düzeltmek için katı istatistiksel eşiklerin gerekliliği, ince ancak potansiyel olarak önemli genetik etkileri tanımlama yeteneğini daha da azaltmıştır.^[4]Ayrıca, daha düşük imputasyon kalitesine sahip tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) (örn. RSQR < 0.3) meta-analizlerden dışlanması, veri güvenilirliğini artırsa da, istemeden diğer ilgili genetik varyantları dışlamış olabilir.^[5]Başka önemli bir metodolojik endişe, eksik genetik kapsama alanından kaynaklanmaktadır; zira GWAS platformları bilinen tüm SNP’lerin yalnızca bir alt kümesini kullanmış ve genetik haritadaki boşluklar nedeniyle orotidin seviyelerini etkileyen genleri potansiyel olarak gözden kaçırmış olabilir.^[6] İlişkili bireyleri içeren çalışmalarda, poligenik etkilerin veya ailesel ilişkiselliğin yetersiz modellenmesi, bazı araştırmalar bunu hesaba katmaya çalışsa da, şişirilmiş p-değerlerine ve artan yanlış pozitif oranına yol açabilir.^[7]Cinsiyete özgü analizler yerine sadece cinsiyet havuzlu analizler yapma tercihi, erkeklere veya kadınlara özgü olan belirli genetik ilişkilendirmeleri maskelemiş olabilir ve böylece orotidin seviyelerinin altında yatan genetik mimarinin eksik bir resmini sunmuştur.^[6]

Fenotip Değerlendirmesi ve Genellenebilirlik

Bazı çalışmalardaki fenotipleme yöntemi, özellikle uzun süreler boyunca—bazen on yıllarca süren ve farklı ekipmanlar içeren—alınan ölçümlerin ortalamasının alınması, yanlış sınıflandırma potansiyeli taşımaktadır.^[4]Bu yaklaşım, orotidin seviyelerini etkileyen genetik ve çevresel faktörlerin geniş yaş aralıkları boyunca sabit kaldığını varsayar; bu varsayım doğru olmayabilir ve yaşa bağlı genetik etkileri gizleyebilir.^[4] Bu tür ortalama alma stratejileri, fenotipi daha iyi karakterize etmeyi amaçlasa da, temel biyolojik süreçler zamanla önemli ölçüde değişirse, gerçek ilişkilendirmeleri istenmeden zayıflatabilir veya yanlılık oluşturabilir.

Orotidinle ilgili bulguların genellenebilirliği için kritik bir sınırlama, beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşan kohortların ağırlıklı olarak dahil edilmesidir.^[8] Bazı çalışmalar, bu homojen gruplar içinde popülasyon stratifikasyonunu ele almak için dikkatli önlemler uygulamış olsa da,^[9] bu sonuçların diğer etnik popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliği büyük ölçüde bilinmemektedir. Genetik varyantlar ve etki büyüklükleri; allel frekanslarındaki, bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) modellerindeki ve çeşitli çevresel maruziyetlerdeki farklılıklar nedeniyle farklı soy grupları arasında önemli ölçüde değişebilir, böylece etnik olarak kısıtlı kohortlarda keşfedilen ilişkilendirmelerin evrensel geçerliliğini sınırlamaktadır.^[4]

Hesaba Katılmayan Çevresel Faktörler ve Bilgi Eksiklikleri

Birçok çalışmada dikkat çekici bir eksiklik, orotidin seviyeleri gibi kompleks özelliklerin anlaşılması için temel olan gen-çevre etkileşimlerinin araştırılmasıdır.^[4]Genetik varyantlar genellikle etkilerini bağlama özgü bir şekilde gösterir; etkileri diyet alımı veya yaşam tarzı gibi çeşitli çevresel faktörler tarafından modüle edilir. Bu tür analizlerin yokluğu, genetik yatkınlıkların çevresel koşullar tarafından ya artırıldığı ya da bastırıldığı kritik etkileşimlerin belirlenemediği anlamına gelir; bu da orotidin seviyelerinin genetik temellerine ilişkin potansiyel olarak aşırı basitleştirilmiş bir bakış açısına yol açar.^[4] Ayrıca, birden fazla genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, orotidinin kapsamlı genetik mimarisine ilişkin önemli bilgi eksiklikleri devam etmektedir. Bildirilen bulguların nihai doğrulaması, bağımsız kohortlarda replikasyon ve ilişkili genetik varyantların kapsamlı fonksiyonel karakterizasyonunu gerektirmektedir.^[10] Bazı ilişkilendirmelerin, özellikle de mütevazı istatistiksel desteğe sahip olanların, yanlış pozitif bulguları temsil edebileceği kabul edilmektedir; bu da bağımsız doğrulama için kritik ihtiyacın altını çizmektedir.^[4]Keşfedilen genetik varyantlar tarafından açıklanan toplam fenotipik varyasyon, tahmini kalıtımın yalnızca bir kısmını oluşturur; bu da orotidin seviyelerine genetik katkının önemli bir bölümünün, potansiyel olarak nadir varyantlar veya daha kompleks genetik etkileşimler dahil olmak üzere, henüz keşfedilmemiş kaldığını düşündürmektedir.

Varyantlar

SLC2A9 (aynı zamanda GLUT9olarak da bilinir) kolaylaştırılmış heksoz taşıyıcı ailesine ait, esas olarak serum ürik asit seviyelerinin düzenlenmesinden sorumlu, kritik bir taşıyıcı proteindir.^[11]Bu gen, ağırlıklı olarak karaciğer, böbrek ve plasentada ifade edilen 540 amino asitlik bir proteini kodlar; renal ürik asit düzenlemesinin ana yeri olan böbrek proksimal tübül epitelyal hücrelerinde spesifik olarak bulunan bir ekleme varyantı olan GLUT9ΔN ile birlikte.^[12] SLC2A9 içindeki rs13125209 gibi varyantlar, ürik asidin ne kadar verimli taşındığını etkileyebilir, kandaki konsantrasyonunu ve atılımını etkileyerek gut gibi durumlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir.^[3]Ürat taşınmasında doğrudan rol oynarken, pürin yıkımının bir son ürünü olan ürat metabolizmasındaki değişiklikler, nükleotid biyosentezi ve yıkımının birbirine bağlılığı göz önüne alındığında, orotidin yollarını dolaylı olarak etkileyebilecek daha geniş metabolik dengesizlikleri yansıtabilir.

UMPS geni, de novopirimidin biyosentez yolu için gerekli bifonksiyonel bir enzim olan UMP sentazı kodlar; orotatı orotidin monofosfata (OMP) ve ardından OMP’yi üridin monofosfata (UMP) dönüştürür.UMPS genindeki varyantlar, bitişik ITGB5 genindeki rs2055983 ve rs557189622 gibi varyantlarla birlikte, bu kritik adımı potansiyel olarak bozarak, orotik asidürinin karakteristiği olan orotidin ve öncüsü orotatın birikmesine yol açabilir.NT5C(sitozolik 5’-nükleotidaz), nükleozid monofosfatları defosforile ederek, bunların kurtarılabilen veya atılabilen nükleozidlere dönüştürülmesi yoluyla nükleotid metabolizmasında rol oynar.NT5C içindeki rs11541956 gibi bir varyant, nükleozid havuzlarının dengesini değiştirebilir, pirimidin sentezindeki substratların mevcudiyetini veya ürünlerin uzaklaştırılmasını dolaylı olarak etkileyerek, potansiyel olarak orotidin seviyelerini etkileyebilir. Bir diğer önemli gen olanABCG2(ATP bağlayıcı kaset süperailesi G üyesi 2), öncelikli olarak ürik asit atılımında rol oynayan yüksek kapasiteli bir ürat taşıyıcısı olarak işlev görür.^[11] ABCG2 içindeki rs2231142 varyantı, taşıma aktivitesini azaltabilen, daha yüksek serum ürik asit seviyelerine ve artan gut riskine yol açan, nükleotid metabolizmasının yönleri ile örtüşen metabolik bir özelliği yansıtan iyi bilinen bir polimorfizmdir.

Güncel araştırmalarda orotidin ile doğrudan bağlantılı olmasalar da, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarıyla incelenen daha geniş metabolik ve düzenleyici ortamın bir parçası olan diğer birçok gen ve varyantları, çeşitli hücresel fonksiyonlara katkıda bulunur.^[6] JPT1 (Jupiter Mikrotübül İlişkili Protein 1) hücre içindeki sitoskeletal organizasyon ve taşınmada rol oynar; rs77950538 , rs141237548 ve rs78625720 gibi varyantlar, metabolik enzimlerin veya substratların hücresel trafiğini potansiyel olarak etkileyebilir. NUP85, nükleositoplazmik transport için gerekli olan nükleer por kompleksinin bir bileşenini kodlar; rs78800630 gibi bir varyant, nükleotitlerin veya düzenleyici moleküllerin çekirdeğe girip çıkmasını ince bir şekilde etkileyebilir, potansiyel olarak metabolik yollarla ilişkili gen ifadesini etkileyebilir. RASAL2 (RAS Protein Aktivatör Benzeri 2), anahtar bir sinyal molekülü olan RAS için bir GTPaz-aktive edici protein olarak işlev görür ve rs569990662 , büyüme ve metabolizmayı düzenleyen hücre sinyal yollarını modüle edebilir. Uzun intergenik kodlamayan RNA LINC02356, rs10774624 varyantı ile ve RBFOX1 (RNA Bağlayıcı Fox-1 Homolog 1), rs546243495 varyantı ile sırasıyla gen düzenlemesi ve RNA eklenmesinde rol oynar; buradaki değişiklikler, kapsamlı genetik analizlerde sıklıkla ortaya çıktığı gibi, metabolik enzimlerin veya taşıyıcıların ifadesini geniş ölçüde etkileyebilir.^[8] Son olarak, rs777824167 varyantını barındıran POLR2DP2 (RNA Polimeraz II Alt Birim D Psödojeni 2) ve SNORA25B (Küçük Nükleolar RNA, H/ACA Kutusu 25B) içeren bölge, RNA işlenmesinde veya transkripsiyonel düzenlemede rol oynayarak, pirimidin sentezi veya diğer metabolik süreçler için hücresel kapasiteyi dolaylı olarak etkileyebilir.

Sağlanan araştırma materyali ‘orotidin’ hakkında bilgi içermemektedir. Bu nedenle, verilen bağlama dayanarak bir Sınıflandırma, Tanımlama ve Terminoloji bölümü oluşturulamaz.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs77950538 rs141237548 rs78625720	JPT1	orotidine measurement
rs2055983 rs557189622	UMPS - ITGB5	orotidine measurement cerebrospinal fluid composition attribute, orotate measurement orotate measurement
rs11541956	NT5C	protein measurement orotidine measurement
rs78800630	NUP85	orotidine measurement
rs569990662	RASAL2	orotidine measurement
rs2231142	ABCG2	urate measurement uric acid measurement trait in response to allopurinol, uric acid measurement gout gout, hyperuricemia
rs10774624	LINC02356	rheumatoid arthritis monokine induced by gamma interferon measurement C-X-C motif chemokine 10 measurement Vitiligo systolic blood pressure
rs546243495	RBFOX1	orotidine measurement
rs777824167	POLR2DP2 - SNORA25B	orotidine measurement
rs13125209	SLC2A9	orotidine measurement

Metabolik Yollar ve Homeostatik Kontrol

Genetik varyasyonlar, çeşitli metabolik süreçleri düzenlemede ve fizyolojik homeostazı sürdürmede hayati bir rol oynamaktadır. Lipid metabolizmasında, MLXIPL gibi genlerdeki genetik varyantlar plazma trigliserit seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir^[13], bu da genin yağların sentezi veya yıkımında rol oynadığını düşündürmektedir. Benzer şekilde, insan APOC3’teki bir null mutasyonun faydalı bir plazma lipid profili sağladığı ve belirgin kardiyoproteksiyon sunduğu gösterilmiştir^[14], bu da söz konusu apolipoproteinin lipid taşınması ve kardiyovasküler sağlık açısından önemini vurgulamaktadır. Ayrıca, kolesterol sentezinde anahtar bir enzim olanHMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), LDL-kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir ve ekson13’ünün alternatif eklenmesini (splicing) etkiler.^[15]Bu bulgular, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol için lokusları tanımlayan diğer çalışmalar^[1] ve poligenik dislipidemiye ilişkin olanlar da dahil olmak üzere^[16], lipid profillerinin altında yatan karmaşık genetik mimariyi topluca vurgulamaktadır.

Lipidlerin ötesinde, diğer hayati metabolik yollar genetik etkinin altındadır. GLUT9 olarak da bilinen SLC2A9geni, serum ürik asit konsantrasyonlarını ve ürat atılımını önemli ölçüde etkileyen yeni tanımlanmış bir ürat taşıyıcısıdır.^[3] SLC2A9’daki varyantlar gut hastalığı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve ürik asit seviyeleri üzerinde belirgin cinsiyete özgü etkiler gösterir.^[17] Ürik asidin kendisi insanlarda önemli bir antioksidan olarak kabul edilmektedir.^[3] Demir homeostazında, TF(transferrin) veHFE(hemokromatozis proteini) genlerindeki genetik varyasyonlar önemli katkıda bulunanlardır ve serum-transferrin seviyelerinde gözlenen genetik varyasyonun yaklaşık %40’ını açıklamaktadırlar^[18], bu da onların sistemik demir taşınması ve düzenlenmesindeki kritik rollerini göstermektedir.

Hücresel Fonksiyonlar ve Koagülasyon Yolları

Hücresel fonksiyonlar, özellikle hemostazda yer alanlar, genetik modülasyona tabidir. Kanamayı önlemek ve kan pıhtıları oluşturmak için temel bir süreç olan trombosit agregasyonu, farklı uyaranlara verdiği yanıtı etkileyen genetik varyantlardan etkilenen karmaşık bir özelliktir. Çalışmalar, ADP ile indüklenen, kollajen ile indüklenen ve epinefrin ile indüklenen trombosit agregasyonu ile genetik ilişkilendirmeler tanımlamıştır.^[6] İlişkili genler arasında, özellikle OR5AP2, OR5AR1, OR9G1 ve OR9G4 olmak üzere, trombosit agregasyon fenotipleriyle ilişkili çeşitli olfaktör reseptörler bulunmaktadır.^[6] Ek olarak, dihidropirimidin dehidrogenazı kodlayan DPYD geni de ADP ile indüklenen trombosit agregasyonu ile ilişkilendirilmiştir.^[6] Bu bulgular, potansiyel olarak olfaktör reseptörleri içeren yeni sinyal kaskadlarını da kapsayan çeşitli moleküler yolların, trombosit aktivitesini ve genel hemostatik dengeyi yöneten karmaşık düzenleyici ağlara katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Fizyolojik Özelliklerin Genetik Modülatörleri

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), başlıca tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) genetik varyasyonlarının geniş bir yelpazedeki fizyolojik özellikleri nasıl modüle ettiğine dair anlayışımızı ilerletmiştir. Bu çalışmalar, metabolik ve hücresel süreçleri yöneten gen fonksiyonları ve düzenleyici ağlar hakkında bilgi sağlamaktadır. Örneğin, plazma trigliseritleri^[13], serum ürik asit seviyeleri^[3] ve trombosit agregasyonunun çeşitli yönleri^[6] gibi parametreleri etkilediği belirlenmiş spesifik genetik varyantlar bulunmaktadır. Genetik mekanizmaların etkisi, HMGCR genindeki yaygın SNP’lerin, exon13’ün alternatif eklenmesini (splicing) etkilemesiyle post-transkripsiyonel düzenlemeye kadar uzanır; bu durum daha sonra LDL-kolesterol seviyelerini etkiler.^[15] Bu tür düzenleyici elementler, genetik bilginin fizyolojik sonuçları etkilemek üzere ifade edilme ve modifiye edilme çok yönlü yollarının altını çizmektedir.

Endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümünü içeren metabolomik, yeni ortaya çıkan bir alan olarak, fizyolojik durumun fonksiyonel bir çıktısını sağlamak üzere genetik araştırmalarla entegre edilmektedir.^[1] SLC2A9ile görüldüğü gibi, ürik asit gibi anahtar metabolitlerin homeostazındaki değişikliklerle ilişkilendirilen genetik varyantlar, bu yaklaşımın metabolik fenotiplerin genetik belirleyicilerini tanımlamadaki gücünü vurgulamaktadır.^[1] Bu genetik-metabolomik bağlantılar, sağlık ve hastalığın moleküler temeli hakkında daha derin bir anlayış sunarak, spesifik genlerin dolaşımdaki metabolitlerin kantitatif seviyelerini nasıl etkilediğini ve dolayısıyla fizyolojik fonksiyonu nasıl etkilediğini göstermektedir.

Sistemik Sağlık ve Hastalık Riski

Genetik faktörler, çeşitli sistemik sağlık durumlarının, özellikle kardiyovasküler hastalıkların ve metabolik bozuklukların yatkınlığına ve ilerlemesine önemli ölçüde katkıda bulunur. Büyük arter bölgelerindeki subklinik ateroskleroz için genetik ilişkilendirmeler tanımlanmıştır^[19], bu da kalp hastalığının bu yaygın öncülüne genetik bir yatkınlığı işaret etmektedir. Dahası, APOC3’teki null mutasyonların sağladığı gibi plazma lipid profillerindeki olumlu değişiklikler, belirgin kardiyoproteksiyon ve koroner kalp hastalığı riskinde azalma ile ilişkilidir.^[14] Birden fazla genetik lokusun lipid konsantrasyonlarını etkilediği ve topluca koroner arter hastalığının genel riskini etkilediği bilinmektedir.^[2]Doğrudan hastalık mekanizmalarının ötesinde, genetik etkiler kardiyovasküler fonksiyon ve fiziksel performansın çeşitli belirteçlerine kadar uzanır. Genetik varyantlar, ekokardiyografik boyutlar, brakiyal arter endotel fonksiyonu ve koşu bandı egzersiz yanıtları ile ilişkilendirilmiştir^[4], bu da genetiğin kardiyak yapıyı, vasküler sağlığı ve sistemik fizyolojik kapasiteyi belirlemedeki ayrılmaz rolünü yansıtmaktadır. Ürik asit taşıyıcıSLC2A9’daki varyantlar nedeniyle yükselmiş serum ürik asit seviyeleri gibi metabolik homeostazdaki bozulmalar, gut gibi patofizyolojik durumlara yol açabilir ve genetik varyasyonun hastalık gelişimi ve genel sağlık üzerindeki sistemik ve organa özgü sonuçlarını sergilemektedir.^[3]

References

[1] Gieger, C et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.

[2] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.

[3] Li, S et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, vol. 3, no. 11, 2007, p. e194.

[4] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S2.

[5] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 547-554.

[6] Yang, Q, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet. 8.Suppl 1 (2007): S10.

[7] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.

[8] Melzer, D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet. 4.4 (2008): e1000049.

[9] Pare, G., et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.

[10] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S10.

[11] Vitart, V et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432-6.

[12] McArdle, PF, et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum. 58.9 (2008): 2774-81.

[13] Kooner, JS. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-51.

[14] Pollin, TI et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5906, 2008, pp. 1492-5.

[15] Burkhardt, R et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 12, 2008, pp. 2071-7.

[16] Kathiresan, S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-9.

[17] Doring, A et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437-42.

[18] Benyamin, B et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-5.

[19] O’Donnell, CJ. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S4.