Orotik Asit

Orotik asit, diğer adıyla orotat, DNA ve RNA’nın temel yapı taşları olan pirimidinlerin (sitozin, timin ve urasil)de novo sentez yolunda temel bir rol oynayan bir pirimidin öncüsüdür. İnsan vücudunda ve bazı gıdalarda, özellikle süt ürünlerinde bulunan doğal olarak oluşan bir bileşiktir.

Biyolojik Temel

Biyolojik olarak, orotik asit, pirimidin nükleotidlerini oluşturan metabolik yolda bir ara üründür. Bu süreç tüm hücreler için hayati öneme sahiptir, çünkü pirimidinler nükleik asit sentezi, hücresel büyüme, bölünme ve çeşitli diğer metabolik fonksiyonlar için gereklidir. Dihidroorotat dehidrogenaz enzimi, dihidroorotatı orotata dönüştürür; orotat ise daha sonraki adımlar aracılığıyla ilerleyerek temel bir pirimidin nükleotidi olan üridin monofosfatı (UMP) oluşturur.

Klinik Önemi

Klinik olarak, anormal orotik asit seviyeleri altta yatan metabolik bozuklukların göstergesi olabilir. İdrarda yüksek orotik asit (orotik asidüri), pirimidin sentezinde yer alan belirli enzimlerdeki eksikliklerle karakterize olan, başta kalıtsal orotik asidüri (tip I ve II) olmak üzere, birkaç nadir genetik durumun tipik bir bulgusudur. Bu eksiklikler, şiddetli anemiye, büyüme geriliğine ve nörolojik sorunlara yol açabilir. Orotik asidüri, amonyak birikiminin pirimidin metabolizmasına müdahale ettiği bazı üre döngüsü bozukluklarına ikincil olarak da ortaya çıkabilir. Ayrıca, hiperürisemi ve gut tedavisinde kullanılan allopurinol gibi bazı ilaçlar, bir yan etki olarak orotik asit atılımını etkileyebilir.

Sosyal Önem

Orotik asit metabolizmasını ve ilişkili bozukluklarını anlamak, özellikle hızlı tedavinin hasta sonuçlarını önemli ölçüde iyileştirebildiği pediatride, erken tanı ve müdahale için kritik öneme sahiptir. Orotik asit yolları üzerine yapılan araştırmalar, metabolik sağlık, genetik hastalıklar ve potansiyel tedavi hedefleri hakkında daha geniş bir anlayışa katkıda bulunarak, insan sağlığı için gerekli olan biyokimyasal süreçlerin karmaşık dengesini vurgulamaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar

Genetik ilişkilendirmelerin yorumlanması, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS)‘na özgü çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Önemli bir zorluk, bulguların tekrarlanmasında yatmaktadır, zira çalışmalar daha önce bildirilen ilişkilendirmeler için bile sıklıkla tekrarlanamama durumu gözlemler. Bu durum, ilk raporlardaki yanlış pozitif bulgular, çalışma gücündeki farklılıklar veya kohortlar arası çalışma tasarımındaki varyasyonlar gibi istatistiksel sorunlardan kaynaklanabilir.^[1]Ayrıca, tek nükleotid polimorfizmi (SNP) düzeyinde tekrarlanamama, her zaman bir ilişkilendirme eksikliği anlamına gelmez, çünkü aynı gen içindeki farklı SNP’ler, gözlemlenmemiş bir nedensel varyantla güçlü bağlantı dengesizliği içinde olabilir veya bir gen içinde birden fazla nedensel varyant bulunabilir.^[2] Birçok çalışma, özellikle fenotipik varyasyonun mütevazı bir oranını açıklayan genetik etkileri tespit etmede istatistiksel güç sınırlamalarıyla karşılaşır. Orta büyüklükteki kohort boyutları, GWAS’ta gerekli olan kapsamlı çoklu test ile birleştiğinde, yanlış negatif bulgulara karşı duyarlılığı artırır, bu da gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçırılabileceği anlamına gelir.^[1] Bazı çalışmaların varyasyonun daha büyük bir yüzdesini açıklayan SNP’leri tespit etmek için yüksek gücü varken, daha küçük, daha yaygın etkileri tespit etmek bir zorluk olmaya devam etmektedir ve orta derecede güçlü ilişkilendirmeler, biyolojik olasılığa rağmen hala yanlış pozitifleri temsil edebilir.^[3] Bu durum, ilk bulguları doğrulamak ve daha ileri fonksiyonel araştırma için SNP’leri önceliklendirmek üzere diğer kohortlarda bağımsız replikasyon için kritik ihtiyacın altını çizmektedir.^[1]

Fenotip Tanımı ve Ölçümü

Fenotip değerlendirmesinin doğruluğu ve tutarlılığı ek sınırlamalar getirmektedir. Özellikler, bazı uzunlamasına çalışmalarda olduğu gibi, birden fazla incelemedeki ölçümlerin ortalaması alınarak karakterize edildiğinde, bu yaklaşım istemeden yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir veya zamanla ölçüm ekipmanlarındaki değişiklikler nedeniyle yanlış sınıflandırmaya yol açabilir.^[3] Bu tür bir ortalama alma, aynı zamanda, aynı genetik ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında özellikleri etkilediğini dolaylı olarak varsayar ki bu, doğru olmayabilecek bir varsayımdır.^[3] Tekrarlanan ölçümler regresyon seyreltme yanlılığını hafifletmeye yardımcı olsa da, incelemeler arasındaki uzun zaman dilimi, ortalaması alınmış fenotiple genetik ilişkilendirmelerin yorumlanmasını etkileyen yeni karmaşıklıklar ortaya çıkarabilir.^[3]

Genellenebilirlik ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler

Birçok genetik çalışmanın önemli bir sınırlaması, kohortlarının kısıtlı soyu, yani çoğunlukla ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşmasıdır.^[1] Bu demografik homojenlik, genetik mimari ve allel frekansları farklı soylarda önemli ölçüde değişiklik gösterebildiğinden, bulguların daha genç bireylere veya diğer etnik ve ırksal kökenlere sahip popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlar.^[1]Ek olarak, DNA toplama yaşamın ilerleyen dönemlerinde gerçekleşirse, bazı kohortlar sağkalım yanlılığına maruz kalabilir ve bu durum uzun ömürlülüğü veya hastalık ilerlemesini etkileyen genetik varyantların temsilini potansiyel olarak bozabilir.^[1]Ayrıca, çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin etkisi genellikle keşfedilmemiş kalır ve bu durum kritik bir bilgi boşluğunu temsil eder. Genetik varyantlar, etkilerini bağlama özgü bir şekilde gösterebilir; zira ilişkilendirmeler diyet gibi çevresel etkilerle modüle edilebilir.^[3] Bu karmaşık etkileşimler araştırılmadan, özellikler üzerindeki genetik etkinin tam spektrumu hafife alınabilir veya yanlış yorumlanabilir. Mevcut GWAS yaklaşımı, yeni lokusları tanımlamak için güçlü olsa da, genotipleme dizilerindeki genetik varyasyonun eksik kapsamı nedeniyle bazı genleri de gözden kaçırabilir ve ek hedeflenmiş dizileme veya fonksiyonel analizler olmaksızın aday genleri genellikle kapsamlı bir şekilde incelemez.^[4]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, orotik asit içerenler de dahil olmak üzere metabolik yolları etkilemede kritik bir rol oynamaktadır.UMPS(Uridine Monophosphate Synthetase) enzimi,de novopirimidin biyosentez yolunun merkezindedir ve üridin monofosfatın oluşumundaki son iki adımı katalize eder.UMPS geni içindeki rs77082052 , rs9844948 ve rs9870260 gibi mutasyonlar veya tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), enzim verimliliğini etkileyerek substratı olan orotik asidin birikmesine yol açabilir. Yüksek orotik asit seviyeleri, pirimidin sentezi veya geri kazanım yollarındaki bir bozulmayı yansıtan belirli metabolik bozuklukların bir göstergesidir ve genetik varyasyonların çeşitli metabolik biyobelirteçleri etkilediği bilinmektedir.^[5] Bu UMPSvaryantları bu nedenle pirimidin metabolizmasındaki bireysel farklılıklara katkıda bulunabilir ve potansiyel olarak orotik asit dengesizliği ile ilişkili durumların riskini etkileyebilir.^[6]Nükleotid metabolizması ve gen regülasyonunda rol alanlar da dahil olmak üzere diğer genetik faktörler de metabolik homeostaziye katkıda bulunur.rs4316067 ve rs17170180 varyantları, nükleozid monofosfatları defosforile eden bir enzim olanNT5C3A(Cytosolic 5’-Nucleotidase 3A) içinde yer almaktadır ve böylece hücre içi nükleotid havuzlarının dengesini etkiler. Bu varyantlar nedeniyleNT5C3Aaktivitesindeki değişiklikler, pirimidin öncüllerinin veya yıkım ürünlerinin bulunabilirliğini değiştirebilir ve orotik asit metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilir.MIR544B ve MIR3681HG gibi MikroRNA’lar, gen ekspresyonunu düzenleyen küçük kodlama yapmayan RNA’lardır. MIR544B ve UMPS’yi etkileyen bir bölgede yer alan rs10934682 varyantı, UMPS ekspresyonu üzerindeki düzenleyici kontrolü etkileyebilir ve pirimidin sentezini daha da modüle edebilir. Benzer şekilde, MIR3681HG’deki rs11900351 ve MIR514A3-SLIRPP1 bölgesindeki rs597767 , hedef genlerin ekspresyonunu değiştirerek daha geniş metabolik süreçleri etkileyebilir ve böylece nükleotid ve orotik asit yolları üzerinde dolaylı bir etkiye sahip olabilir.^[6] Bu tür genetik polimorfizmler, çeşitli fizyolojik özelliklerle olan ilişkileri açısından yaygın olarak incelenmektedir.

Çeşitli hücresel fonksiyonlara sahip genlerdeki varyasyonlar, metabolik özelliklerin karmaşık etkileşimine de katkıda bulunabilir. rs11974306 varyantı SP4-DNAH11 bölgesinde bulunur; SP4 bir transkripsiyon faktörü iken, DNAH11 siliyer fonksiyonda rol alır, bu da genel hücresel metabolizmayı dolaylı olarak etkileyebilecek gen regülasyonu veya hücresel taşımada potansiyel rollere işaret eder. Benzer şekilde, rs1408783 varyantı, uzun bir intergenik kodlama yapmayan RNA ve bir psödojen içeren LINC00269-CYCSP43 bölgesinde yer alır ve epigenetik mekanizmalar veya RNA tabanlı regülasyon yoluyla gen ekspresyonunu etkileyebilir. rs8122498 ile ilişkili TPD52L2 (Tumor Protein D52-Like 2), hücre proliferasyonu ve vezikül trafiğinde rol oynar. MIR548A1HG-RPL21P61 bölgesini ve rs9396917 varyantını kapsayan bölge, protein sentezi için kritik olan mikroRNA işlenmesini veya ribozomal protein fonksiyonunu etkileyebilir. Son olarak, ABTB2 (Ankyrin Repeat And BTB/POZ Domain Containing 2)‘deki rs7935569 , protein yıkım yollarında rol alır. Bu genler çeşitli birincil fonksiyonlara sahip olsa da, genetik varyasyonları hücresel sağlığı, besin işlemeyi ve metabolik verimliliği ince bir şekilde etkileyebilir; bunların hepsi pirimidin ve orotik asit metabolizmasını içeren daha geniş sistemin bir parçasıdır.^[4]Genetik polimorfizmler, biyolojik yollar ve hastalık yatkınlığı üzerindeki yaygın etkileriyle tanınır.^[7]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs77082052 rs9844948 rs9870260	UMPS	orotic acid measurement
rs4316067 rs17170180	NT5C3A	Red cell distribution width orotate measurement orotic acid measurement erythrocyte volume mean reticulocyte volume
rs10934682	MIR544B, UMPS	orotic acid measurement
rs11900351	MIR3681HG	orotic acid measurement
rs11974306	SP4 - DNAH11	orotic acid measurement
rs1408783	LINC00269 - CYCSP43	orotic acid measurement
rs8122498	TPD52L2	orotic acid measurement
rs9396917	MIR548A1HG - RPL21P61	orotic acid measurement
rs597767	MIR514A3 - SLIRPP1	orotic acid measurement
rs7935569	ABTB2	orotic acid measurement

Yolaklar ve Mekanizmalar

Sağlanan araştırma bağlamı, SLC2A9(GLUT9) gibi ürik asit metabolizması ve genetik belirleyicilerine, ayrıca bunların çeşitli sağlık durumlarıyla ilişkilerine öncelikli olarak odaklanmaktadır. Orotik asit, metabolomik çalışmaların daha geniş kapsamı içinde bir metabolit olarak tanımlanmış olsa da,^[8] orotik asidi içeren belirli yolaklar ve mekanizmalar sağlanan bilgide detaylandırılmamıştır. Bağlam, orotik asitle ilişkili bir MeSH terimi olarak “Oocytes / metabolism” ifadesini içermekte olup, bu da orotik asidin oositler içindeki hücresel metabolik süreçlerdeki varlığını veya rolünü göstermektedir.^[6] Ancak, orotik asidin sentezi, yıkımı, düzenleyici kontrolü veya sinyal kaskadlarında, sistem düzeyinde entegrasyonda ya da hastalıkla ilişkili mekanizmalardaki rolüne ilişkin daha fazla mekanistik detay, verilen çalışmalarda ayrıntılı olarak açıklanmamıştır. Bu nedenle, orotik asidin yolakları ve mekanizmaları üzerine kapsamlı bir bölüm sağlanan bağlamdan oluşturulamaz.

References

[1] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.

[2] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35–46.

[3] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, S2.

[4] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S8.

[5] Wallace, Chris, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139–49.

[6] Vitart, Veronique, et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430-6.

[7] McArdle, Patrick F., et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum, vol. 58, no. 10, 2008, pp. 3232-40.

[8] Gieger, Christian, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.” PLoS Genet 4.11 (2008): e1000282.