Genetik Yavru Ölümü

Giriş

Yavru ölümlülüğü, tipik olarak yetişkinliğe veya üreme çağına ulaşmadan önce genç bireylerin ölümünü ifade eder. Bu geniş terim, ölü doğumlar, neonatal mortalite (yaşamın ilk 28 günü içindeki ölümler), bebek mortalitesi (ilk yıl içindeki ölümler) ve çocuk mortalitesi (beş yaşından önceki ölümler) dahil olmak üzere erken yaşamın çeşitli aşamalarını kapsar. Tarihsel olarak, yavru ölümlülük oranları son derece yüksekti ve dünya çapında insan popülasyonları için önemli bir zorluk oluşturuyordu. Yüzyıllar boyunca, halk sağlığı, sanitasyon, beslenme ve tıbbi bakım alanlarındaki gelişmeler, özellikle gelişmiş ülkelerde bu oranlarda önemli düşüşlere yol açmıştır. Bu gelişmelere rağmen, yavru ölümlülüğü dünya çapında halk sağlığının ve toplumsal refahın kritik bir göstergesi olmaya devam etmekte olup, bölgeler ve sosyoekonomik gruplar arasında kalıcı eşitsizlikler bulunmaktadır.

Biyolojik Temel

Yavru ölümünün biyolojik temeli karmaşık ve çok faktörlüdür ve genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve stokastik olaylar arasında hassas bir etkileşim içerir. Genetik faktörler önemli bir rol oynar ve çok sayıda kalıtsal durum erken ölüme katkıda bulunur. Bunlar, şiddetli kromozomal anormallikler ve monogenik bozukluklardan (tek bir gendeki bir mutasyonun neden olduğu) poligenik özelliklere kadar değişebilir; burada birden fazla gen, konjenital kalp defektleri, metabolik bozukluklar veya nörolojik durumlar gibi hastalıklara duyarlılığı artırmak için çevresel etkilerle etkileşime girer. Ebeveynlerden kalıtılmayan yeni genetik değişiklikler olan de novo mutasyonlar, erken yaşamda ölümcül olan şiddetli gelişimsel anormalliklere veya sendromlara da yol açabilir. Maternal beslenme, toksinlere maruz kalma, enfeksiyonlar ve sağlık hizmetlerine erişim gibi çevresel faktörler, genetik riskleri önemli ölçüde modüle ederek, yavru hayatta kalımını belirleyen karmaşık gen-çevre etkileşimlerini vurgular.

Klinik Önemi

Yavru mortalitesi, çeşitli tıp disiplinlerinde büyük klinik öneme sahiptir. Pediatri alanında, bebek ve çocuk ölümlerinin nedenlerini anlamak, çok çeşitli durumlar için önleyici stratejilere, erken tanı çabalarına ve tedavi protokollerine rehberlik eder. Örneğin, yenidoğanlar için genetik tarama programları, tedavi edilebilir durumları erken tespit ederek ciddi sonuçları önleyebilir. Üreme tıbbı ve genetik danışmanlıkta, yavru mortalitesi ile ilişkili genetik riskleri belirlemek, müstakbel ebeveynlerin bilinçli kararlar almasına, doğum öncesi tanı seçeneklerini araştırmasına veya potansiyel zorluklara hazırlanmasına olanak tanır. Halk sağlığı girişimleri, aşılama programları, iyileştirilmiş anne ve çocuk sağlığı hizmetleri ve beslenme desteği yoluyla mortalite oranlarını düşürmeye odaklanarak, doğrudan toplum sağlığı sonuçlarını etkiler.

Sosyal Önemi

Yavru ölümlülüğünün sosyal önemi derindir ve bireysel ailelerin ötesine geçerek tüm toplulukları ve toplumları etkiler. Yüksek yavru ölümlülüğü oranları, aileler üzerinde önemli duygusal, psikolojik ve ekonomik yükler oluşturur. Toplumsal olarak, bu oranlar genellikle yoksulluk, eğitim seviyeleri ve kaynaklara erişim gibi faktörlerle ilişkili olarak bir ülkenin genel sağlığını ve gelişimini yansıtır. Yavru ölümlülüğü ile mücadele, küresel sağlık gündemlerinin temel bir bileşenidir ve eşitsizlikleri azaltmayı ve sağlık hizmetlerine eşit erişimi sağlamayı amaçlayan çabaları içerir. Ayrıca, yavru ölümlülüğünün genetik ve çevresel belirleyicilerine yönelik araştırmalar, insan gelişimi, hastalık etiyolojisi ve genetik müdahaleler ve üreme seçimleriyle ilgili etik hususların daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunur.

Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Döl mortalitesi üzerine yapılan araştırmalar, bulgularının sağlamlığını ve genellenebilirliğini etkileyen çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Bazı kohortlardaki orta düzeydeki örneklem büyüklükleri, istatistiksel güç eksikliğine katkıda bulunarak, yanlış negatif bulgulara duyarlılığı artırmış ve mütevazı büyüklükteki genetik etkileri tespit etme yeteneğini sınırlamıştır.^[1] Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) mevcut SNP’lerin bir alt kümesine güvenilmesi, bazı nedensel genlerin eksik genomik kapsama nedeniyle kaçırılmış olabileceği anlamına gelir ve bu da genetik etkilerin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engeller.^[2] Bulguların farklı kohortlarda tekrarlanması önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir ve çalışmalar genellikle ilişkilerin yalnızca bir kısmının tutarlı bir şekilde tekrarlandığını göstermektedir.^[1] Bu tekrarlanmama, ilk raporlardaki yanlış pozitif bulgular olasılığı, çalışma kohortları arasındaki temel değiştirici faktörlerdeki farklılıklar veya gerçek ilişkileri tespit etmek için yetersiz istatistiksel güç dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir.^[1]Ek olarak, tek nükleotid polimorfizmi (SNP) düzeyinde tekrarlanmama, farklı çalışmaların bilinmeyen bir nedensel varyantla güçlü bağlantı dengesizliğinde olan ancak birbirleriyle olmayan SNP’leri tanımlaması veya aynı gen içinde birden fazla nedensel varyantın bulunması durumunda ortaya çıkabilir ve bu da tutarlı genetik sinyallerin tanımlanmasını zorlaştırır.^[3]

Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik

Çalışma popülasyonlarının demografik özellikleri, bulguların genellenebilirliği ile ilgili sınırlamalar getirmektedir. Birçok kohort, öncelikle beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşuyordu ve büyük ölçüde orta yaşlıdan yaşlıya kadar olan bireylerdi.^[1] Bu demografik homojenlik, sonuçların doğrudan daha genç popülasyonlara veya diğer etnik veya ırksal kökenlerden bireylere uygulanamayabileceği veya aktarılamayabileceği anlamına gelir, çünkü genetik ilişkiler farklı soylarda değişiklik gösterebilir.^[1] Bazı çalışmalarda DNA örneklerinin daha sonraki inceleme döngülerinde toplanması, hayatta kalma yanlılığı potansiyelini de artırmaktadır, çünkü bu sonraki aşamalara kadar hayatta kalan katılımcılar daha geniş popülasyonu temsil etmeyebilir ve gözlemlenen genetik ilişkileri potansiyel olarak çarpıtabilir.^[1] Dahası, bazı analizler popülasyon katmanlaşmasını hesaba katmak için aile temelli ilişkilendirme testlerini kullanırken, gözlemlenen tüm genotipleri dikkate alan diğer yaklaşımlar, yeterince kontrol edilmezse test istatistiklerini şişirebilecek popülasyon yapısı ve gizli akrabalık etkilerine karşı hala hassas olabilir.^[4]

Fenotip Ölçümü ve Çevresel Etkiler

Fenotip ölçümündeki zorluklar ve ele alınmamış çevresel veya gen-çevre etkileşimleri potansiyeli, bulguların kapsamını ve yorumlanmasını da sınırlar. Bazı çalışmalar, bazen onlarca yıla yayılan ve farklı ekipmanlar kullanan, uzun süreler boyunca toplanan fenotipik özellikleri ortalamıştır.^[5] Bu yaklaşım, fenotipi zaman içinde daha iyi karakterize etmeyi amaçlarken, benzer genlerin ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında özellikleri etkilediğini varsaydığından, yanlış sınıflandırmaya yol açabilir ve yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir.^[5] Ayrıca, genetik varyantların fenotipler üzerindeki etkisi oldukça bağlam-özgül olabilir, yani çeşitli çevresel faktörler tarafından modüle edilebilirler.^[5]Birçok çalışmada gen-çevre etkileşimlerine ilişkin kapsamlı araştırmaların olmaması, diyet faktörlerinin genetik ilişkilendirmeler üzerindeki etkisi gibi önemli modülatör etkilerin keşfedilmeden kalması anlamına gelir ve bu da yavru ölümlülüğünün genetik yapısının eksik anlaşılmasına yol açabilir.^[5] Ek olarak, cinsiyete özgü olmaktan ziyade cinsiyet-havuzlu analizler, yalnızca erkeklerde veya kadınlarda bulunan genetik ilişkilendirmeleri kaçırabilir ve bu da genetik etkilerin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını daha da sınırlar.^[2]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, temel biyolojik süreçleri önemli ölçüde etkileyebilir ve yaşamın en erken evrelerinden itibaren sağlığı ve gelişimi potansiyel olarak etkileyebilir. Bu tür varyantlardan ikisi, rs1459385 ve rs9392394 , fonksiyonel genlere benzeyen kodlama yapmayan DNA dizileri olan psödogenler içinde veya yakınında bulunur. rs1459385 varyantı, aktif genler olan sırasıyla MRPS21 (Mitochondrial Ribosomal Protein S21) ve RPS27 (Ribosomal Protein S27) ile ilişkili olan MRPS21P6 ve RPS27P18 psödogenleri ile ilişkilidir. MRPS21, mitokondriyal ribozomun önemli bir bileşenidir ve hücrenin enerji santralleri olan mitokondri içindeki protein sentezi için gereklidir; RPS27 ise genel hücresel protein üretiminde yer alan sitoplazmik ribozomun bir parçasıdır.^[1] Psödogenler genellikle işlevsiz olarak kabul edilse de, bazıları düzenleyici roller oynayabilir ve fonksiyonel karşılıklarının ifadesini veya kararlılığını etkileyebilir. Bu nedenle, rs1459385 gibi bir varyant, MRPS21P6 veya RPS27P18’in düzenleyici aktivitesini potansiyel olarak değiştirebilir ve mitokondriyal fonksiyon veya genel protein sentezi gibi kritik hücresel süreçleri dolaylı olarak etkileyebilir. Genetik varyasyonlar nedeniyle bu temel süreçlerdeki ciddi aksamalar, çeşitli gelişimsel sorunlara veya metabolik bozukluklara yol açabilir ve bu da artan yavru ölümüne katkıda bulunabilir.^[1] Bir diğer önemli varyant olan rs9392394 , GMDS geni (GDP-mannose 4,6-dehydratase) ile bağlantılı ıraksak bir transkript olan GMDS-DT ile ilişkilidir. GMDS geni, hücreden hücreye iletişim, bağışıklık tepkileri ve uygun embriyonik gelişim dahil olmak üzere birçok hücresel fonksiyon için kritik olan bir post-translasyonel modifikasyon türü olan fukosillenme için gerekli bir şeker nükleotidi olan GDP-fukoz sentezinde önemli bir rol oynar.^[4] GMDS-DT gibi ıraksak transkriptlerdeki varyantlar, ana GMDSgeninin ifadesini veya kararlılığını etkileyebilir, böylece GDP-fukozun ve sonraki fukosillenme süreçlerinin kullanılabilirliğini etkileyebilir. Fukosillenmenin düzensizliği, genellikle bebeklik ve erken çocukluk döneminde önemli gelişimsel gecikmeler, nörolojik bozukluklar ve yüksek mortalite riski ile karakterize edilen şiddetli, çoklu sistemik durumlar olan konjenital glikosilasyon bozukluklarına (CDG) neden olabilir.^[6] Bu nedenle, rs9392394 , GMDS gen fonksiyonunu potansiyel olarak etkileyerek, bu tür ciddi gelişimsel sonuçlar ve yavru ölümü riskine dolaylı olarak katkıda bulunabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs1459385	MRPS21P6 - RPS27P18	offspring mortality measurement
rs9392394	GMDS-DT	offspring mortality measurement

Genetik Yatkınlık ve Etkileşimler

Döl mortalitesi, bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenebilir; bu yapı, kalıtsal varyantları, poligenik riski ve spesifik Mendel formlarını kapsar. Genom çapında ilişkilendirme analizlerini kullanan çalışmalar, çeşitli sağlık özelliklerine katkıda bulunan tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) ve diğer genetik belirteçleri tanımlamaktadır. Örneğin,MYB/HBS1L lokusundaki rs4895441 ve 11. kromozomdaki rs1391619 gibi spesifik SNP’lerin etkileşime girdiği ve fetal hemoglobin seviyeleri gibi özellikleri etkilediği gözlemlenmiştir.^[4] Ayrıca, araştırmalar 2q kromozomundaki UGT1A1 gibi genlerin serum bilirubini etkilediğini ve kalıtsal yatkınlıkların rolünü vurguladığını göstermektedir.^[7] Toplamsal genetik etkiler ve potansiyel gen-gen etkileşimleri dahil olmak üzere genel genetik mimari, bir bireyin yaşam boyunca olumsuz sağlık sonuçlarına yatkınlığını belirlemede çok önemli bir rol oynamaktadır.^{[1], [4]} Genetik etkinin karmaşıklığı, tek gen etkilerinin ötesine geçerek poligenik riski ve çoklu lokuslar arasındaki etkileşimi de içerir. Bazı ilişkiler toplamsal bir genetik modeli izleyebilse de, farklı genetik varyantlar arasındaki etkileşim daha karmaşık sonuçlara yol açabilir.^[4] Çalışma kohortları içindeki popülasyon yapısının ve gizli akrabalığın varlığı, genetik faktörlerin çeşitli özellikler üzerindeki etkisini doğru bir şekilde değerlendirmede önemli hususlardır.^{[3], [4]} Bu genetik temeller, fenotip-genotip ilişkilerini değiştirebilir, sağlık sonuçlarında gözlemlenen değişkenliğe katkıda bulunabilir ve potansiyel olarak döl mortalitesini etkileyebilir.^[1]

Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri

Çok çeşitli çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, çeşitli fizyolojik sistemleri etkileyerek yavru ölüm riski riskine katkıda bulunur. Sigara içmek, beslenme düzenleri ve fiziksel aktivite düzeyleri gibi yaşam tarzı seçimleri kritik öneme sahiptir ve vücut kitle indeksi (VKİ), toplam kolesterol, HDL kolesterol ve trigliserit düzeyleri gibi faktörler sağlık analizlerinde önemli kovaryatlardır.^[8] Sosyoekonomik ve coğrafi etkilerin yanı sıra çevresel stres faktörlerine maruz kalma, sağlık gidişatını değiştirebilir. Örneğin, çalışmalar biyobelirteç özelliklerini analiz ederken yaş, cinsiyet ve sigara içme durumu gibi faktörleri düzeltmiştir ve bu durum bunların sağlık sonuçları üzerindeki yaygın etkisini göstermektedir.^[1] Cinsiyet, oral kontraseptif kullanımı, fazla kilolu olma durumu (VKİ > 25), gebelik yaşı (pre-term veya term), doğum VKİ ve erken büyüme örüntüleri gibi belirli epidemiyolojik kovaryatlar, önemli çevresel değiştiriciler olarak kabul edilmektedir.^[3]Bu faktörler, erken yaşamdan yetişkinliğe kadar koşulların riski nasıl artırabileceğini vurgulamaktadır. Örneğin, doğum VKİ ve erken büyümenin kan basıncı ve serum lipidleri gibi yetişkinlik sağlığı özellikleri üzerindeki etkisi, çevresel maruziyetlerin ve yaşam tarzı seçimlerinin uzun vadeli sonuçlarının altını çizmektedir.^{[9], [10], [11]} Coğrafi konum ve popülasyon yapısı da bu faktörlerin yaygınlığını ve etkisini etkileyebilecek farklı çevresel bağlamlar sunmaktadır.^{[3], [12]}

Erken Yaşam ve Gen-Çevre Dinamikleri

Gelişimsel faktörler, özellikle erken yaşamda deneyimlenenler, sağlık gidişatlarının önemli belirleyicileridir ve yavruların mortalitesini etkilemek için genetik yatkınlıklarla etkileşime girebilir. Gestasyonel yaş (preterm veya full-term olup olmadığı), doğum BMI’ı ve erken büyüme örüntüleri gibi değişkenler, bir bireyin sağlık profilini önemli ölçüde şekillendiren “erken yaşam kovaryatları” olarak kabul edilir.^[3] Bu erken etkiler, daha sonraki yaşamdaki sağlık komplikasyonları için zemin hazırlayabilir; örneğin, iki yaşından önceki büyüme ile on yıllar sonraki serum lipid seviyeleri arasındaki bağlantıyı gösteren çalışmalar bunu kanıtlamaktadır.^[11] Kritik olarak, gen-çevre etkileşimleri, bir bireyin genetik duyarlılığının çevresel tetikleyiciler tarafından nasıl değiştirilebileceğini ve olumsuz sonuçlar için riski nasıl değiştirebileceğini açıklar. Araştırmalar, genotiplerin cinsiyet, oral kontraseptif kullanımı, fazla kilolu olma durumu, gestasyonel yaş, doğum BMI’ı ve erken büyüme gibi değişkenlerle nasıl etkileşime girdiğini açıkça araştırmaktadır.^[3] Örneğin, belirli genetik lokusların etki büyüklüğü, farklı çevresel gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir ve bu da genetik yatkınlıkların statik olmadığını, çevresel bağlama bağlı olarak farklı şekilde ifade edildiğini gösterir.^[3] Bu dinamik etkileşim, yavruların mortalitesi de dahil olmak üzere sağlık sonuçlarının, hem kalıtsal faktörlerin hem de gelişim boyunca karşılaşılan ortamların karmaşık bir ürünü olduğunun altını çizmektedir.

Komorbiditeler ve Yaşa Bağlı Etkiler

Komorbiditelerin varlığı ve yaşa bağlı fizyolojik değişiklikler, yavru ölümlülüğü riskine önemli katkıda bulunur. Diyabet, hipertansiyon ve belirli metabolik risk faktörleri gibi çeşitli sağlık durumları, sağlık sonuçlarını değerlendiren çalışmalarda sıklıkla düzeltilir.^{[1], [8]} Bu durumlar, glukoz toleransı spektrumunda sürekli olarak kötüleşebilir ve riskin aşamalı olarak biriktiğini gösterir.^[13]İnsülin direnci ve diğer faktörlerle karakterize edilen metabolik sendrom da, komorbiditelerin sistemik etkisini vurgulayarak, insidental kardiyovasküler olaylarla bağlantılıdır.^[14]Ayrıca, anti-hipertansif tedavi, lipid tedavisi, oral kontraseptifler ve hormon tedavisi kullanımı dahil olmak üzere ilaçların etkileri, sağlık sonuçlarını değiştirebilen kritik faktörlerdir.^{[3], [8]} Bu müdahaleler riski azaltabilir veya bazı durumlarda yeni riskler ortaya çıkarabilir. Yaşın kendisi güçlü bir kovaryattır ve çalışmalardaki katılımcılar muayene döngülerinde ortalama yaşta bir artış göstermektedir.^[1]Yaşlanma süreci, hastalığa ve mortaliteye duyarlılığı artırabilen çeşitli fizyolojik değişikliklerle ilişkilidir ve yaşa bağlı değişiklikleri, yavru ölümlülüğünün nedenlerini anlamada temel bir husus haline getirir.^[4]

Hastalık Riskinin Genetik ve Moleküler Temelleri

Genetik faktörler, bir bireyin yaşam süresini etkileyebilecek çeşitli sağlık koşullarına yatkınlığını etkilemede önemli bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), karmaşık özelliklerle ilişkili olan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi belirli genetik varyasyonları tanımlamak için kullanılır. Bu bulgular, dislipideminin poligenik yapısını vurgulamaktadır; burada birden fazla lokustaki yaygın varyantlar, özelliğe toplu olarak katkıda bulunur.^[15] Bu tür genetik yatkınlıklar, metabolik homeostaz için gerekli olan hassas dengeyi bozabilir ve potansiyel olarak olumsuz fizyolojik durumlara yol açabilir.

Bu metabolik yolların düzenlenmesi, belirli genetik varyasyonlarla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Örneğin, kolesterol biyosentezinde hızı sınırlayan enzimi kodlayan HMGCRgenindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler), ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek LDL-C düzeylerini etkilediği gösterilmiştir.^[16] Benzer şekilde, APOC3 genindeki bir null mutasyonun, olumlu bir plazma lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağladığı gözlemlenmiştir ve bu, belirli genetik değişikliklerin metabolik sonuçları nasıl derinden değiştirebileceğini göstermektedir.^[17] Bu genetik etkiler, metabolik enzimleri veya düzenleyici proteinleri kodlayan genlerdeki varyasyonların, yol aktivitesini nasıl modüle edebileceğini ve böylece bireylerin genel metabolik durumunu nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.

Lipid ve Enerji Metabolizmasının Moleküler Mekanizmaları

Hücre içi metabolik akışın hassas kontrolü, hücresel enerji dengesini ve biyosentezi korumak için kritiktir; bu süreçler hayatta kalmak için temeldir. Metabolomik çalışmaları, endojen metabolitleri kapsamlı bir şekilde ölçmeyi amaçlar ve fizyolojik durumun fonksiyonel bir okumasını sağlayarak, genetik varyantların temel lipidlerin, karbonhidratların veya amino asitlerin homeostazındaki değişikliklerle nasıl ilişkili olduğunu ortaya koyar.^[6] Örneğin, yağ asidi metabolizmasındaki genetik varyasyon, bu yolların kritik rolünü vurgulayarak, belirli sonuçlarla ilişkilendirilmiştir.^[18] Yağ asidi katabolizmasında yer alanlar gibi spesifik metabolik yollar, moleküler düzeyde sıkı bir şekilde düzenlenir. Orta zincirli açil-CoA dehidrojenazı kodlayan ACADM gibi genlerdeki varyantlar, yenidoğan taramasında biyokimyasal fenotiplerle korelasyon gösterir ve genetik değişikliklerin enzim fonksiyonunu ve dolayısıyla katabolik yollar boyunca metabolitlerin akışını nasıl etkileyebileceğini gösterir.^[19] Ayrıca, GLUT9geni serum ürik asit seviyeleri ile ilişkilidir ve genetik faktörlerin hücresel ve sistemik dengeyi korumak için kritik olan spesifik metabolitlerin düzenlenmesini nasıl etkileyebileceğini gösterir.^[20] Bu örnekler, genetik varyasyonların enerji metabolizmasının verimliliğini ve temel moleküllerin biyosentezini ve katabolizmasını nasıl etkileyebileceğini ve böylece bir bireyin metabolik sağlığını nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.

Gen İfadesinin ve Protein Fonksiyonunun Regülatör Kontrolü

Gen regülasyonu ve protein modifikasyonu dahil olmak üzere regülatör mekanizmalar, sağlığın korunması için gerekli olan hücresel yanıtları düzenlemede merkezi bir öneme sahiptir. Genetik varyantlar, transkripsiyon faktörü regülasyonunu etkileyerek, temel metabolik genlerin ifade seviyelerini değiştirerek veya yolak aktivitesini ince ayar yapan geri bildirim döngülerini etkileyerek etkilerini gösterebilir. Örneğin, HMGCR’deki SNP’lerin ekzon 13’ün alternatif uçbirleştirmesi üzerindeki etkisi, genin kodlama potansiyelini doğrudan değiştirerek kolesterol sentezini etkileyebilecek değişmiş protein ürünlerine yol açar.^[16] Bu tür transkripsiyon sonrası regülasyon, genetik varyasyonun protein fonksiyonunu ve dolayısıyla metabolik yolları modüle edebileceği güçlü bir mekanizmadır.

Transkripsiyonel ve uçbirleştirme regülasyonunun ötesinde, genetik varyasyonlar ayrıca protein stabilitesini, lokalizasyonunu veya fosforilasyon veya glikosilasyon gibi translasyon sonrası modifikasyonlara duyarlılığı da etkileyebilir; bu modifikasyonlar enzim aktivitesi ve allosterik kontrol için çok önemlidir. Bu modifikasyonlar, proteinlerin fonksiyonel durumunu hızla değiştirebilir ve hücrelerin değişen metabolik taleplere uyum sağlamasını sağlar. Bu nedenle, bu karmaşık regülatör katmanları bozan genetik yatkınlıklar, yolak düzensizliğine yol açabilir ve bu da yavru kohortlarında gözlemlenen değişmiş metabolit profilleri veya metabolik durumlara karşı artan duyarlılık olarak kendini gösterir.^[6] Bu moleküler değişikliklerin kümülatif etkisi, bir bireyin uzun vadeli sağlık gidişatını önemli ölçüde etkileyebilir.

Entegre Metabolik Ağlar ve Sistemik Etki

Metabolik yollar yalıtılmış bir şekilde çalışmazlar, ancak farklı sistemler arasında önemli çapraz konuşma ve genel fizyolojik stabiliteyi sağlayan hiyerarşik düzenleme ile karmaşık ağlarda birbirine bağlıdırlar. Dislipidemiler gibi durumların poligenik yapısı, çeşitli lipidlerin dolaşımdaki seviyelerini etkilemek için birden fazla genetik lokusun nasıl etkileşime girdiğini gösterir ve karmaşık ağ etkileşimlerini yansıtır.^[15] Bir metabolik yol içindeki düzensizlik, diğer görünüşte ilgisiz yolları etkileyen ve daha geniş bir metabolik risk faktörü yelpazesine katkıda bulunan ortaya çıkan özelliklere sahip olabilir.

Bu yolların sistemik entegrasyonu, diyabetle ilişkili özelliklerde veya dislipidemide görülenler gibi düzensizliklerin, glukoz toleransı spektrumunda metabolik risk faktörlerinin sürekli kötüleşmesine yol açabileceği anlamına gelir.^[13]Bu karmaşık etkileşimleri anlamak, yol düzensizliğini ve potansiyel kompansatuar mekanizmaları belirlemek için çok önemlidir. Framingham Offspring Study gibi kohortlarda belirli biyobelirteç özelliklerinin incelenmesi, bu karmaşık ağların çözümlenmesine daha da yardımcı olur ve genetik varyantların sağlık ve hastalık üzerindeki sistemik etkisine dair içgörüler sağlar.^[1] Sonuç olarak, bu birbirine bağlı yolların ve bunların genetik belirleyicilerinin tanımlanması, karmaşık metabolik durumları yönetmek için terapötik hedefleri vurgulayabilir.

References

[1] Benjamin, E. J. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S11.

[2] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.

[3] Sabatti, C. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1395-403.

[4] Uda, M., et al. “Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia.”Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 105, no. 5, 2008, pp. 1620-1625.

[5] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.

[6] Gieger, C. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.

[7] Lin, J. P., et al. “Evidence for a gene influencing serum bilirubin on chromosome 2q telomere: a genomewide scan in the Framingham study.” American Journal of Human Genetics, vol. 72, 2003, pp. 1029–1034.

[8] O’Donnell, C. J. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S4.

[9] Jarvelin, M. R., et al. “Early life factors and blood pressure at age 31 years in the 1966 northern Finland birth cohort.”Hypertension, vol. 44, 2004, pp. 838–846.

[10] Tzoulaki, I., et al. “Size at birth, weight gain over the life course, and low-grade inflammation in young adulthood: northern Finland 1966 Birth Cohort study.”Eur Heart J, vol. 29, 2008, pp. 1049–1056.

[11] Kajantie, E., et al. “Growth before 2 years of age and serum lipids 60 years later: the Helsinki Birth Cohort study.”International Journal of Epidemiology, vol. 37, 2008, pp. 280–289.

[12] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 60-68.

[13] Meigs, J. B. “Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S10.

[14] Rutter, M. K., et al. “Insulin Resistance, the Metabolic Syndrome, and Incident Cardiovascular Events in The Framingham Offspring Study.”Diabetes, vol. 54, 2005, pp. 3252–3257.

[15] Kathiresan, S., et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-197.

[16] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 29, no. 1, 2009, pp. 111-17.

[17] Pollin, Toni I. et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5908, 2008, pp. 1702-05.

[18] Caspi, Avshalom et al. “Moderation of breastfeeding effects on the IQ by genetic variation in fatty acid metabolism.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 47, 2007, pp. 18860-18865.

[19] Maier, E. M. et al. “Population spectrum of ACADM genotypes correlated to biochemical phenotypes in newborn screening for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency.” Human Mutation, vol. 25, no. 5, 2005, pp. 443-52.

[20] Li, S. et al. “The GLUT9gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genetics, vol. 3, no. 11, 2007, p. e194.