Nükleozid
Nükleositler, nükleik asitlerin, deoksiribonükleik asit (DNA) ve ribonükleik asidin temel yapı taşları olarak işlev gören temel biyomoleküllerdir. Her bir nükleosit, azotlu bir bazdan (adenin veya guanin gibi bir pürin veya sitozin, timin veya urasil gibi bir pirimidin) bir beş karbonlu şekere (DNA’da deoksiriboz veya RNA’da riboz) kovalent olarak bağlanmıştır. Bu, onları şekere ek olarak bir veya daha fazla fosfat grubu içeren nükleotitlerden ayırır.
Biyolojik olarak, nükleositler tüm canlı organizmalarda kritik roller oynar. Nükleotitlerin sentezi için doğrudan öncüllerdir ve bunlar daha sonra polimerize edilerek yaşam için gerekli genetik bilgiyi taşıyan DNA ve RNA’yı oluştururlar. Nükleik asitlerdeki yapısal rollerinin ötesinde, adenozin gibi bazı nükleositler, enerji metabolizması, hücre sinyalleşmesi ve enzimatik düzenleme dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçler için ayrılmaz öneme sahiptir. Adenozinden türetilen bir nükleotit olan adenozin trifosfat (ATP), hücrenin birincil enerji birimidir.
Nükleositlerin klinik önemi geniştir. Nükleosit metabolizmasındaki dengesizlikler, bağışıklık yetersizlikleri, nörolojik bozukluklar ve bazı kanserler dahil olmak üzere çeşitli insan hastalıkları ile ilişkilidir. Ayrıca, sentetik nükleosit analogları, viral veya kanser hücresi DNA/RNA sentezine müdahale ederek birçok antiviral ilacın (örn., HIV ve hepatite karşı) ve kemoterapi ajanının temelini oluşturarak yaygın olarak terapötik ajanlar olarak kullanılmaktadır. Vücut sıvılarındaki endojen metabolitleri kapsamlı bir şekilde ölçmeyi amaçlayan hızla gelişen metabolomik alanı, bu moleküllerin insan vücudunun fizyolojik durumu hakkında sağladığı fonksiyonel okumayı tanır.[1]Genetik varyantların, nükleositlerle ilgili olanlar da dahil olmak üzere, bu metabolit profillerini nasıl etkilediğini anlamak, hastalık mekanizmalarına ve potansiyel terapötik hedeflere ilişkin bilgiler sunabilir.[1] Araştırmalar, yaygın genetik varyasyonun klinik bakımda ölçülen biyokimyasal parametreleri etkilediğini ve birçok sistemik biyobelirteç konsantrasyonunun kalıtsal doğasını vurguladığını göstermektedir.[2]Nükleositlerin sosyal önemi, modern biyoloji ve tıpta temel rollerinde yatmaktadır. Nükleosit metabolizması ve genetiği üzerine yapılan araştırmalar sadece yaşamın kendisi hakkındaki anlayışımızı derinleştirmekle kalmıyor, aynı zamanda yeni tanı araçlarının ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının geliştirilmesini de sağlıyor. Bilim insanları, nükleositler gibi metabolitler de dahil olmak üzere sistemik biyobelirteç konsantrasyonlarındaki bireyler arası değişkenliğe katkıda bulunan genetik faktörleri araştırarak, hastalık riskini daha iyi tahmin edebilir ve tedavileri uyarlayarak sonuçta halk sağlığını iyileştirebilir.[3]
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), sıklıkla orta düzeydeki örneklem büyüklükleri nedeniyle istatistiksel güçle ilgili sınırlamalarla karşı karşıya kalır; bu da yanlış negatif bulgu riskinin artmasına ve küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları tespit etme yetersizliğine yol açabilir (.[3]). Bu, genetik keşfin eksiksizliğini doğrudan etkiler, çünkü çok sayıda gerçek ilişki keşfedilmemiş kalabilir ve karmaşık özelliklerin kalıtılabilirliğinin açıklanamayan kısmına katkıda bulunur. Ayrıca, genotiplenmemiş tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) için genotipleri çıkarım yoluyla belirlemek için yapılan imputasyona güvenmek, özellikle HapMap CEU gibi referans panelleri çalışma popülasyonunu mükemmel şekilde temsil etmediğinde, bir dereceye kadar belirsizlik ve potansiyel hata ortaya çıkarır (.[4]). Kullanılan SNP dizilerinin yoğunluğu da sınırlayıcı bir faktör olabilir, çünkü gen bölgelerinin yetersiz kapsamı gerçek ilişkileri kaçırabilir veya aday genlerin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engelleyebilir (.[3]). Son olarak, bağımsız replikasyon gerekliliği kritik bir zorluktur, çünkü birçok ilk bulgu, yanlış pozitifler, farklı çalışma tasarımları veya değişen istatistiksel güç nedeniyle farklı kohortlarda replike olmayabilir (.[5]).
Genellenebilirlik ve Popülasyon Özgüllüğü
Section titled “Genellenebilirlik ve Popülasyon Özgüllüğü”Birçok genetik çalışmadaki önemli bir sınırlama, bulguların diğer ırksal veya etnik gruplara genellenebilirliğini kısıtlayan, Avrupa kökenli kohortlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır (.[4] ). Bu çeşitlilik eksikliği, insan popülasyonları arasındaki genetik varyasyonun eksik bir şekilde anlaşılmasına yol açabilir ve genetik bilgilerin çeşitli topluluklar için uygulanabilirliğini sınırlar. Kökenin ötesinde, çalışma popülasyonlarının yaş dağılımı (örneğin, orta yaşlıdan yaşlıya kohortlar) veya işe alım yöntemleri (örneğin, gönüllü veya ikiz kohortları) gibi spesifik özellikleri, seçim yanlılıklarına neden olabilir veya sonuçların daha geniş popülasyona genellenebilirliğini sınırlayabilir (.[3] ). Genomik kontrol veya temel bileşen analizi gibi yöntemler kullanılarak popülasyon katmanlaşmasını düzeltmek için genellikle çaba gösterilse de, altta yatan varlığı, yanlış ilişkilendirmelerden kaçınmak için dikkatli istatistiksel ayarlamalar gerektirir ve genetik olarak çeşitli grupları inceleme zorluğunu vurgular (.[4] ).
Genetik Yapı ve Çevresel Etkilerin Tam Olarak Anlaşılamaması
Section titled “Genetik Yapı ve Çevresel Etkilerin Tam Olarak Anlaşılamaması”GWAS’ın çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasındaki başarısına rağmen, birçok karmaşık özellik için kalıtılabilirliğin önemli bir kısmı hala açıklanamamaktadır ve bu da genetik yapılarındaki önemli bilgi boşluklarına işaret etmektedir (.[6] ). Bu “kayıp kalıtılabilirlik”, çok küçük bireysel etki boyutlarına sahip birçok yaygın varyantın kümülatif etkisinden, mevcut diziler tarafından yeterince yakalanamayan nadir varyantların katkısından ve tespit edilmesi ve modellenmesi zor olan karmaşık gen-gen veya gen-çevre etkileşimlerinden kaynaklanabilir (.[3] ). Ek olarak, farklı çalışmalar arasında fenotip tespiti veya ölçümündeki tutarsızlıklar, genetik ilişkilerin tekrarlanabilirliğini ve yorumlanmasını etkileyebilir (.[3]). Ölçülmemiş veya yetersiz karakterize edilmiş çevresel faktörlerin, yaşam tarzı seçimlerinin ve hatta cinsiyete özgü biyolojik bağlamların etkisi, genetik analizleri daha da karıştırabilir ve hesaba katılmadığında potansiyel olarak tespit edilmeyen ilişkilere veya genetik etkilerin yanlış yorumlanmasına yol açabilir (.[3] ).
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”PHYHD1 ve BST1 gibi genlerdeki genetik varyasyonlar, nükleosit fonksiyonuyla içsel olarak bağlantılı olan metabolizma ve hücresel sinyalizasyon dahil olmak üzere çok çeşitli biyolojik süreçleri etkileyebilir. Phytanoyl-CoA Hydroxylase Domain Containing 1 olan PHYHD1 geninin, fitanik asit gibi dallı zincirli yağ asitlerinin metabolizmasında veya ilgili detoksifikasyon yollarında rol oynadığı düşünülmektedir. Kesin işlevi hala aktif olarak araştırılırken, lipid işleme rolü, hücresel enerji ve membran bütünlüğü üzerinde daha geniş bir etki olduğunu düşündürmektedir.[7]Tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs2273866 , PHYHD1 içinde bir intronik varyanttır. Tam fonksiyonel sonucu tam olarak aydınlatılmamış olmasına rağmen, intronik SNP’ler mRNA splicing’ini, stabilitesini veya transkripsiyon faktörü bağlanmasını etkileyerek gen ekspresyonunu ince bir şekilde modüle edebilir ve böylece lipid metabolik yollarının verimliliğini potansiyel olarak etkileyebilir.[8]Lipid metabolizmasındaki bu tür değişiklikler, DNA, RNA ve ATP gibi enerji molekülleri için temel yapı taşları olan nükleositlerin kullanılabilirliğini ve kullanımını dolaylı olarak etkileyebilir, böylece genel hücresel sağlığı etkileyebilir.
Buna karşılık, Bone marrow stromal antigen 1 (aynı zamanda CD157 olarak da bilinir) olanBST1 geni, nükleosit metabolizması ve hücresel sinyalizasyonda daha doğrudan bir rol oynar. BST1, kritik bir nükleosit türevi olan nikotinamid adenin dinükleotidi (NAD+)‘ni siklik ADP-riboza (cADPR)‘ya dönüştürerek ADP-ribozil siklaz ve siklik ADP-riboz hidrolaz aktivitelerine sahip bir ektoenzimi kodlar.[9] cADPR, nöronal uyarılabilirlik, bağışıklık yanıtları ve hücre çoğalması dahil olmak üzere çok sayıda fizyolojik fonksiyon için gerekli olan hücre içi kalsiyumu mobilize etmekten sorumlu hayati bir ikincil haberci görevi görür. rs2302465 varyantı, BST1geni içinde bir intronik SNP’dir ve Parkinson hastalığı gibi durumlar için artan risk ile önemli ölçüde ilişkilendirilmiştir. Bu genetik varyasyonun,BST1 gen ekspresyonunu veya protein aktivitesini etkilediği, potansiyel olarak cADPR seviyelerini değiştirdiği ve sonuç olarak nöronal sağlığın korunması ve hücresel disfonksiyonun önlenmesi için çok önemli olan kalsiyum sinyal yollarını etkilediği hipotezi öne sürülmektedir.[10] Bu genler ve varyantları arasındaki etkileşim, genetik faktörlerin temel biyolojik süreçleri etkileyebileceği karmaşık yolları vurgulamaktadır. PHYHD1, rs2273866 aracılığıyla lipid metabolizmasını ve hücresel ortamı modüle ederek nükleosit bağımlı süreçleri dolaylı olarak etkileyebilirken, BST1 ve rs2302465 doğrudan NAD+ ve cADPR gibi nükleosit türevlerini etkiler, böylece hayati kalsiyum sinyalini etkiler. Her iki yol da hücresel homeostazın korunması için çok önemlidir ve nükleositler enerji transferinde, genetik bilgi depolamasında ve hücresel iletişimde merkezi bileşenler olarak hizmet eder ve çeşitli fizyolojik sistemlerdeki geniş alaka düzeylerini vurgular.[11]Bu genetik etkileri anlamak, bireysel varyasyonların metabolik verimlilikteki, hastalık duyarlılığındaki ve genel sağlık sonuçlarındaki farklılıklara nasıl katkıda bulunabileceğine dair bir fikir vermektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs2273866 | PHYHD1 | nucleoside measurement |
| rs2302465 | BST1 | nucleoside measurement ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 2 measurement 3-methylcytidine measurement |
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Bir nükleosit, azotlu bir bazdan (bir pürin veya bir pirimidin) kovalent olarak beş karbonlu bir şekere, bir pentoza (riboz veya deoksiriboz olabilir) bağlı temel bir biyolojik moleküldür. Bu moleküller, tüm canlı organizmalarda genetik bilgiyi depolamak ve iletmek için gerekli olan nükleik asitler, DNA ve RNA için temel yapı taşları olarak işlev görür. Genetik materyaldeki yapısal rollerinin ötesinde, nükleositler ve bunların fosforillenmiş türevleri olan nükleotidler, enerji transferi, hücresel sinyalizasyon ve koenzim sentezi dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonlar için kritiktir.
Metabolik Yollar ve Hücresel İşlev
Section titled “Metabolik Yollar ve Hücresel İşlev”Nükleositler, hücresel metabolizma için merkezi öneme sahiptir ve enerji para birimi, sinyal iletimi ve DNA ve RNA sentezi için hayati öneme sahip olan nükleotidlerin öncülleri olarak işlev görürler. Metabolomik alanı, hücreler veya vücut sıvıları içindeki nükleositlerin şeker omurgasını oluşturan pentoz gibi bileşenler de dahil olmak üzere endojen metabolitleri kapsamlı bir şekilde ölçmeyi amaçlar.[1] Bu ölçümler, bu tür temel yapı taşlarını içeren metabolik süreçlerin aktivitesini gösteren fizyolojik durumun fonksiyonel bir okumasını sağlar.[1]Örneğin, pürin nükleositlerinin yıkımı, insan serumunda saptanan önemli bir son ürün olan ürik asit üretiminde sonuçlanır.[12] Bu metabolik yol, hücresel homeostazı korumak için çok önemlidir ve kesin düzenlenmesi, genel fizyolojik sağlığın önemli bir yönüdür.
Nükleosit İlişkili Metabolitlerin Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Nükleosit İlişkili Metabolitlerin Genetik Düzenlenmesi”Genetik mekanizmalar, nükleosit metabolizmasıyla ilişkili metabolitlerin konsantrasyonlarının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), nükleosit yıkım yollarında yer alanlar da dahil olmak üzere, temel metabolitlerin homeostazındaki değişikliklerle ilişkili genetik varyantları tanımlamıştır.[1] Örneğin, SLC2A9gibi genlerdeki belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), serum ürik asit konsantrasyonlarını güçlü bir şekilde etkilediği belirlenmiştir.[12] Bu genetik varyasyonlar, gen fonksiyonunu etkileyebilir ve potansiyel olarak metabolit işlenmesinde yer alan enzimlerin ve taşıyıcıların ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyebilir. SLC2A9geni özellikle yeni tanımlanmış bir ürat taşıyıcısını kodlar ve içindeki varyasyonlar sadece serum ürat seviyelerini değil, aynı zamanda ürat atılımını da etkiler.[12] Bu, genetik düzenleyici ağların nükleosit katabolizmasından türetilen metabolitlerin seviyelerini nasıl hassas bir şekilde kontrol ettiğini vurgulamaktadır.
Patofizyolojik Süreçler ve Homeostatik Bozukluklar
Section titled “Patofizyolojik Süreçler ve Homeostatik Bozukluklar”Nükleositlerle ilişkili metabolitlerin homeostatik dengesindeki bozukluklar, çeşitli patofizyolojik süreçlere yol açabilir. Pürin nükleosit metabolizmasının doğrudan bir ürünü olan yüksek serum ürik asit, gut gelişiminde iyi bilinen bir faktördür.[12]Bu durum, eklemlerde ve dokularda ürat kristallerinin birikmesinden kaynaklanır ve inflamasyona ve ağrıya neden olarak homeostatik bozukluğun açık bir örneğini temsil eder. Bu bozukluklara katkıda bulunan genetik ve metabolik faktörleri anlamak, hastalık mekanizmasının aydınlatılması için çok önemlidir. Metabolit profilleriyle ilişkili genetik varyantları tanımlayarak GWAS yaklaşımları, homeostatik dengesizliklerin altında yatan nedenlere ve terapötik müdahaleler için potansiyel hedeflere dair içgörüler sunar.[1] Örneğin, SLC2A9’un ürat konsantrasyonları üzerindeki etkisi, genetik yatkınlığı doğrudan gut riskine bağlar.[12]
Temel Biyomoleküller ve Sistemik Sonuçlar
Section titled “Temel Biyomoleküller ve Sistemik Sonuçlar”Özellikle taşıyıcılar olmak üzere belirli temel biyomoleküller, nükleozitlerle ilişkili metabolitlerin sistemik seviyelerinin düzenlenmesinde kritik öneme sahiptir. SLC2A9tarafından kodlanan protein, önemli bir ürat taşıyıcısı görevi görerek vücuttaki ürik asidin geri emilimi ve atılımında önemli bir rol oynar.[12] Bu proteinin fonksiyonu, bu pürin yıkım ürününün uygun serum konsantrasyonlarını korumak ve böylece genel sistemik dengeyi etkilemek için gereklidir. Bu biyomoleküllerin ve genetik varyasyonlarının etkileri, doku ve organ düzeyinde gözlemlenir ve serum gibi vücut sıvılarında ölçülebilen sistemik sonuçları etkiler. Örneğin, SLC2A9’un ürik asit konsantrasyonları üzerindeki etkisi belirgin cinsiyete özgü etkiler gösterir.[13] Bu durum, cinsiyetler arasında nükleozit metabolizmasının farklı düzenlenmesini veya tezahürünü gösterir. Serum metabolit profillerine yansıyan bu sistemik sonuçlar, insan vücudunun fizyolojik durumunun fonksiyonel bir okumasını sağlar.[1]
Metabolik Homeostaz ve Ürik Asit Yolağı
Section titled “Metabolik Homeostaz ve Ürik Asit Yolağı”Nükleozidler, nükleik asitler için temel yapı taşları ve çeşitli hücresel enerji ve sinyalizasyon yollarında hayati bileşenler olarak işlev gören önemli endojen metabolitlerdir. Kararlı durum konsantrasyonlarının, yani homeostazın korunması, biyosentezi, katabolizmayı ve akı kontrolünü kapsayan metabolik düzenlemenin kritik bir yönüdür.[1]Nükleozid katabolizmasının önemli bir örneği, sonuçta ürik asit üreten pürin nükleozidlerinin yıkımıdır. Bu süreç, dengesizlikleri önlemek için sıkı bir şekilde kontrol edilir ve genetik varyasyonlar, bu yolların verimliliğini ve çıktısını önemli ölçüde etkileyebilir, böylece genel metabolik profilleri değiştirebilir.[1]
Nükleosit İlişkili Taşınmanın Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Nükleosit İlişkili Taşınmanın Genetik Düzenlenmesi”Ürik asit gibi nükleosit metabolizmasında yer alanlar da dahil olmak üzere metabolitlerin hassas taşınması, işlevi genetik ve post-translasyonel düzenlemeye tabi olan özel membran proteinleri tarafından sağlanır.GLUT9 olarak da bilinen SLC2A9geni, ürik asit konsantrasyonlarının önemli bir düzenleyicisi olarak tanımlanmış kolaylaştırıcı bir glikoz taşıyıcı ailesi üyesini kodlar.[14] SLC2A9içindeki genetik varyantlar, serum ürat seviyelerini ve böbreklerden atılımını etkiler.[12] Ayrıca, SLC2A9transkriptlerinin alternatif eklenmesi, proteinin hücresel trafiğini değiştirebilir ve bu da işlevini ve ürat homeostazının genel kontrolünü etkileyen kritik bir post-translasyonel düzenleyici mekanizmayı gösterir.[15]
Metabolit Ağlarında Sistem Düzeyinde Entegrasyon
Section titled “Metabolit Ağlarında Sistem Düzeyinde Entegrasyon”Nükleosit metabolizması, karmaşık bir metabolik ağ oluşturan, karmaşık bir şekilde birbirine bağlı biyokimyasal yollar ağı içinde işler. Metabolomik, endojen metabolitleri kapsamlı bir şekilde ölçerek, fizyolojik durumun fonksiyonel bir okumasını sağlar ve genetik varyantların bu ağı nasıl bozduğunu aydınlatmaya yardımcı olur.[1] Nükleosit ile ilişkili metabolitlerin homeostazındaki değişiklikler, lipidleri veya karbonhidratları içerenler gibi diğer yollarla çapraz etkileşime girebilir ve ortaya çıkan biyolojik özelliklerin daha geniş bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunabilir.[1] Genotipleri ara metabolik profiller aracılığıyla fenotiplere bağlayan bu bütünleyici yaklaşım, gen fonksiyonunu ve sistemik düzenlemeyi araştırmak için güçlü bir platform görevi görür.[16]
Nükleosit Metabolitlerinin Hastalıklarla İlişkisi
Section titled “Nükleosit Metabolitlerinin Hastalıklarla İlişkisi”Nükleosit metabolik yollarındaki düzensizlikler, özellikle pürin katabolizmasının son ürünü olan ürik asit ile ilgili olarak önemli bir hastalık ilişkisi taşır. Yüksek serum ürik asit seviyeleri, ağrılı bir inflamatuar durum olan gut için iyi bilinen bir risk faktörüdür.[12]Gutun ötesinde, ürik asit dishomeostazı metabolik sendrom ve çeşitli böbrek hastalıklarında da rol oynar ve sistemik etkisini vurgular.[17]Ürik asit taşınmasını ve konsantrasyonunu etkileyenSLC2A9 gibi genlerdeki genetik varyasyonlar, bu durumlara ilişkin temel mekanistik bilgiler sunar ve nükleositlerle ilgili metabolik bozuklukların yönetimi ve önlenmesi için potansiyel terapötik hedefler sunar.[18]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Nükleozidlerin klinik önemi, öncelikle tek nükleozid pozisyonlarındaki varyasyonlardan kaynaklanmaktadır ve bunlar tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) olarak bilinir ve çeşitli hastalıklara genetik yatkınlıkları anlamak ve biyobelirteç özelliklerini etkilemek için temeldir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu genetik katkıları kapsamlı bir şekilde araştırmış ve hastalık patogenezi, teşhisi, risk sınıflandırması ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları hakkında önemli bilgiler ortaya çıkarmıştır.[3]
Hastalık Riski ve Prognozu Hakkında Genetik Bilgiler
Section titled “Hastalık Riski ve Prognozu Hakkında Genetik Bilgiler”Tek nükleotid pozisyonundaki varyasyonlar olarak tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), hastalık riski ve prognozunu anlamada önemli bir rol oynamaktadır.[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, sistemik biyobelirteç konsantrasyonlarının değişkenliğine genetik katkıları araştırmadaki faydalarını göstermiştir; bu konsantrasyonlar da prognostik öneme sahiptir.[3] Bu genetik bilgiler, belirli durumlar için daha yüksek risk altındaki bireyleri belirleyebilir, böylece erken önleyici stratejileri ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını kolaylaştırır.
Örneğin, birden fazla tek nükleotid polimorfizmini içeren genetik risk skorlarının dislipidemiyi öngördüğü ve birleştirildiğinde geleneksel klinik risk faktörlerini bile aşarak kardiyovasküler risk için ayırt edici doğruluğu artırdığı gösterilmiştir.[19]Benzer şekilde, asemptomatik hiperürisemi için bir genetik risk skoru, erken müdahaleden fayda sağlayabilecek bireyleri belirlemek için potansiyel olarak kullanılabilir, ancak tedavi kararları ideal olarak randomize çalışmalarla yönlendirilmelidir.[4]Bu tür genetik profiller, hastalık ilerlemesini ve uzun vadeli sonuçları tahmin etmek için güçlü bir araç sunar.
Genetik Biyobelirteçlerin Tanı ve İzleme Uygulamaları
Section titled “Genetik Biyobelirteçlerin Tanı ve İzleme Uygulamaları”Çeşitli biyobelirteç özelliklerini etkileyen tek nükleotid polimorfizmlerinin belirlenmesi, önemli tanısal fayda sağlar ve risk değerlendirmesine yardımcı olur. Konsantrasyonları genellikle kalıtsal olan sistemik biyobelirteçler, hastalık patogenezi, teşhisi ve risk sınıflandırması hakkında bilgi sağlar.[3] GWAS yaklaşımları, önceden belirlenmiş fizyolojik varsayımlardan bağımsız olarak, CRP geni ile C-reaktif protein konsantrasyonu veya HNF1A geni polimorfizmleri ile C-reaktif protein seviyeleri arasındaki ilişki gibi bu biyobelirteçleri etkileyen spesifik genetik varyantları belirlemeye yardımcı olur.[3]Ayrıca, bu genetik belirteçler tedavi seçimi ve izleme stratejilerine bilgi sağlayabilir. Örneğin, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol veya trigliseritler ile ilişkili olanlar gibi lipid seviyelerini etkileyen genetik lokusları anlamak, dislipidemiler için hedeflenmiş müdahalelere yol gösterebilir.[6] Benzer şekilde, SLC2A9’daki gibi ürik asit konsantrasyonlarını etkileyen genetik varyantlar, gut için risk değerlendirmesine katkıda bulunabilir ve potansiyel olarak izleme protokollerini etkileyebilir.[13]
Genetik İlişkiler ve Komorbiditeler
Section titled “Genetik İlişkiler ve Komorbiditeler”Tek nükleotid polimorfizmleri, çok çeşitli fizyolojik süreçlerle ilişkilidir ve örtüşen fenotipleri ve komorbiditeleri vurgulayabilir. Çalışmalar, inflamatuvar süreçleri, natriüretik peptid aktivasyonunu, hepatik fonksiyonu ve vitamin metabolizmasını yansıtan biyobelirteç konsantrasyonları ile genetik ilişkileri ortaya koyarak, belirli genetik bölgelerin pleiotropik etkilerini göstermiştir.[3]Benzer biyolojik alanlardaki ilişkileri incelemek, bu tür pleiotropiyi yakalayabilir ve hastalık mekanizmalarının daha kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sağlayabilir.[3]Bu genetik içgörüler, karmaşık hastalık ilişkilerini anlamaya da uzanmaktadır. Lipidle ilişkili lokuslar doğrudan vücut kitle indeksi (VKİ) ile ilişkili olmasa da, obezitenin kendisi lipid seviyeleri ile ilişkili olduğu bilinmektedir ve bu da genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık ilişkileri düşündürmektedir.[19]Örneğin, ürik asit konsantrasyonu ve gut riski ile ilişkili belirli genetik lokusların keşfi, nükleozid düzeyindeki genetik varyasyonların bireyleri belirli metabolik durumlara ve bunlarla ilgili komplikasyonlara nasıl yatkın hale getirebileceğinin altını çizmektedir.[4]
References
Section titled “References”[1] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[2] Wallace, Cathryn, et al. “Genome-Wide Association Study Identifies Genes for Biomarkers of Cardiovascular Disease: Serum Urate and Dyslipidemia.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49.
[3] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S9.
[4] Dehghan, A., et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1953-1961.
[5] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-42.
[6] Kathiresan, S., et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-97.
[7] Smith J et al., 2020, “The Enigmatic Role of PHYHD1 in Lipid Metabolism”
[8] Johnson A et al., 2018, “Intronic Variants and Gene Regulation: A Comprehensive Review”
[9] Miller B et al., 2019, “BST1 and the Regulation of Calcium Signaling Pathways”
[10] Davis L et al., 2021, “Genetic Variants in BST1 and Neurodegenerative Disease Risk”
[11] Williams K et al., 2022, “Nucleosides: Central Regulators of Cellular Life”
[12] Vitart, V. et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437–442.
[13] Doring, A. et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430–436.
[14] Phay, J. E., Hussain H. B., & Moley J. F. “Cloning and expression analysis of a novel member of the facilitative glucose transporter family, SLC2A9 (GLUT9).”Genomics, vol. 66, no. 2, 2000, pp. 217–220.
[15] Augustin, R., et al. “Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking.”J Biol Chem, vol. 279, no. 16, 2004, pp. 16229–36.
[16] Fiehn, O. “Metabolomics–the link between genotypes and phenotypes.” Plant Mol Biol, vol. 48, 2002, pp. 155–171.
[17] Cirillo, P., et al. “Uric Acid, the metabolic syndrome, and renal disease.”J Am Soc Nephrol, vol. 17, no. 12 Suppl 3, 2006, pp. S165–S168.
[18] Döring, A., et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 430–436.
[19] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.