Nonalkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı Şiddeti
Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), alkol tüketimiyle ilişkili olmayan, karaciğerde aşırı yağ birikimi ile karakterize yaygın bir kronik karaciğer rahatsızlığıdır. Basit hepatik steatozdan (yağlı karaciğer), inflamasyon ve karaciğer hücre hasarını içeren non-alkolik steatohepatite (NASH) kadar uzanan bir karaciğer patolojileri spektrumunu temsil eder. NASH, fibroz, siroz ve potansiyel olarak hepatosellüler karsinom dahil olmak üzere daha şiddetli sonuçlara ilerleyebilir ve son dönem karaciğer hastalığına yol açabilir.[1] Yaygın görülme sıklığı ve ciddi komplikasyonlara yol açma potansiyeli göz önüne alındığında, NAFLD’nin şiddetini anlamak ve doğru bir şekilde değerlendirmek, hasta yönetimi ve halk sağlığı için çok önemlidir.
Şiddetin Biyolojik Temeli
Section titled “Şiddetin Biyolojik Temeli”NAFLD’nin patogenezi ve ilerlemesi karmaşık ve çok faktörlü olup, önemli bir genetik bileşen içermektedir. NAFLD için kalıtılabilirlik tahminleri değişkenlik göstermekte ve genellikle %20 ila %70 arasında değişmektedir.[1]Çalışmalar, hepatik steatoz ve karaciğer fibrozisi gibi belirli hastalık şiddeti göstergeleri için kalıtılabilirliğin sırasıyla yaklaşık 0,52 ve 0,5 olduğunu göstermiştir.[2] Bu genetik yatkınlık, beden kitle indeksi (BMI) kalıtılabilirliğinden bağımsız olabilir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) yoluyla, NAFLD duyarlılığını ve ilerlemesini etkileyen çok sayıda genetik varyant tanımlanmıştır. PNPLA3 (patatin benzeri fosfolipaz alan adı içeren 3) genindeki rs738409 C>G varyantı ile sürekli olarak güçlü bir ilişki bulunmaktadır ve bu varyant I148M amino asit değişimine neden olmaktadır.[1], [3], [4] Bu varyant, steatoz ve steatohepatit riskinin artmasıyla bağlantılıdır ve NAFLD Aktivite Skorunu (NAS) yükseltebilir.[1] NAFLD şiddetiyle ilişkili diğer genler arasında TM6SF2, PPP1R3B, NCAN, GCKR ve LYPLAL1bulunmaktadır ve bunlar hepatik steatoz, lobüler inflamasyon ve fibrozis ile ilişkilendirilmiştir.[4], [5] IL17RA yakınındaki yeni varyantlar NAS skoruyla ve ZFP90-CDH1 lokusundaki varyantlar fibrozisle ilişkilendirilmiştir.[1] TRIB1, HSD17B13, SAMM50 ve PARVB gibi genler de karaciğer enzimi seviyeleri veya NAFLD şiddeti ile ilişkiler göstermiştir.[1]Bu genetik faktörlerin, çevresel ve yaşam tarzı etkileriyle birlikte etkileşimi, hastalığın değişken ilerlemesine katkıda bulunur.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”NAFLD şiddetinin doğru bir şekilde değerlendirilmesi, klinik kararlara rehberlik etmek, prognozu öngörmek ve tedavi etkinliğini izlemek için hayati öneme sahiptir. NAFLD şiddetini değerlendirmek için altın standart geleneksel olarak karaciğer biyopsisi olmuştur ve bu da steatoz (yağ birikimi), lobüler inflamasyon (bağışıklık hücresi infiltrasyonu) ve hepatoselüler balonlaşma (şişmiş karaciğer hücreleri) gibi temel özelliklerin histolojik olarak değerlendirilmesine olanak tanır.[6]Bu özellikler, hastalık aktivitesinin yarı kantitatif bir ölçüsünü sağlayan NAFLD Aktivite Skoru (NAS) gibi skorlama sistemlerine entegre edilmiştir.[7] Ayrı ancak kritik bir bileşen olan fibroz da histolojik olarak skorlanır.[1]Bununla birlikte, karaciğer biyopsisi potansiyel riskleri ve sınırlamaları olan invaziv bir işlemdir. Sonuç olarak, hastalık şiddetini ölçmek için non-invaziv yöntemlere yönelik önemli bir klinik ihtiyaç vardır. Aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT) gibi dolaşımdaki karaciğer enzimleri, karaciğer hasarının göstergesi olarak sıklıkla kullanılır, ancak bunlar NAFLD’ye özgü değildir.[1]Çoklu risk SNP’lerinden türetilen genetik risk skorları (GRS), hastalık riskini ve şiddetini öngörmek için umut verici bir yaklaşım olarak ortaya çıkmakta ve potansiyel olarak hasta stratifikasyonu için non-invaziv bir araç sunmaktadır.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”NAFLD, obezite, tip 2 diyabet ve metabolik sendrom salgınlarıyla yakından ilişkili, giderek büyüyen küresel bir sağlık sorununu temsil etmektedir. Prevalansı, pediatrik popülasyonlar da dahil olmak üzere tüm yaş gruplarında artmaktadır ve çarpıcı etnik değişkenlik göstermekte, bu da altta yatan genetik faktörlere işaret etmektedir.[4] NAFLD’nin ilerlemiş karaciğer hastalığına ilerlemesi, sağlık sistemleri üzerinde önemli bir yük oluşturmakta ve hasta yaşam kalitesini önemli ölçüde etkilemektedir.
NAFLD şiddetini, özellikle non-invaziv yöntemlerle doğru bir şekilde ölçme yeteneği, muazzam bir sosyal öneme sahiptir. Hastalığın ilerleme riski daha yüksek olan bireylerin erken tanımlanması, zamanında müdahaleleri, yaşam tarzı değişikliklerini ve hedefe yönelik tedavileri kolaylaştırabilir ve potansiyel olarak siroz ve komplikasyonlarının gelişimini önleyebilir. Bu proaktif yaklaşım, morbiditeyi, mortaliteyi ve ilerlemiş karaciğer hastalığı ile ilişkili önemli sağlık maliyetlerini azaltabilir ve sonuç olarak dünya çapında halk sağlığı sonuçlarını iyileştirebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) şiddeti ile genetik ilişkilerin yorumlanması, çeşitli metodolojik ve istatistiksel faktörlerle sınırlıdır. Örneğin, NAFLD Aktivite Skoru (NAS) içerenler gibi spesifik analizler, bir çalışmada 235 ve diğerinde 208 katılımcı olmak üzere nispeten küçük örneklem büyüklükleriyle gerçekleştirilmiştir.[1] Güç hesaplamaları, daha büyük etki büyüklüklerine ve yaygın minör allel frekanslarına sahip varyantlar için yeterli gücü gösterse de, bu küçük kohortlar daha zayıf etkilere veya daha nadir varyantlara sahip genleri tespit etme yeteneğini sınırlayabilir ve potansiyel olarak NAFLD şiddetinin genetik mimarisinin hafife alınmasına yol açabilir. Ayrıca, daha önce bildirilen bazı genetik ilişkiler, bağımsız kohortlarda genom çapında anlamlılığa ulaşmamıştır ve FDFT1 yakınındaki rs2645424 için yayınlanan bir etki, sonraki bir çalışmada doğrulanmamıştır; bu da bulguların güvenilirliğini ve genellenebilirliğini sağlamak için çeşitli popülasyonlarda sağlam bir şekilde tekrarlanması gerektiğinin altını çizmektedir.[1]
Fenotipik Heterojenite ve Yanlılık
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Yanlılık”NAFLD şiddetinin değerlendirilmesi, fenotipik tanımlama ile ilgili zorluklarla karşı karşıyadır. Karaciğer biyopsisi, NAS skoru ve fibrozis evresi gibi ölçümler için kesin histolojik veri sağlarken, invaziv bir işlemdir ve NAFLD tanısı için rutin olarak endike değildir.[1] Bu, biyopsi türevi kohortlarda bir seçim yanlılığına yol açabilir ve potansiyel olarak daha ileri hastalığı olan bireyleri aşırı temsil edebilir. Ek olarak, titiz kalite kontrol önlemlerine ve karıştırıcı tanıları dışlamak için doğal dil işlemeye rağmen, elektronik tıbbi kayıtlara dayanan çalışmalar, faturalandırma kodlarındaki, laboratuvar ölçümlerindeki ve klinik tanılardaki doğal hatalara karşı hassastır.[1]Hastalık aktivitesi için vekil biyobelirteçler olarak kullanılan dolaşımdaki karaciğer enzim seviyeleri (AST ve ALT) gibi kantitatif özellikler, çeşitli geçici fizyolojik faktörler nedeniyle dalgalanabilir ve kronik hastalık şiddetinin stabil göstergeleri olarak yorumlanmalarına başka bir karmaşıklık katmaktadır. Histolojik skorlama sisteminin kendisi, valide edilmiş olmasına rağmen, değişkenlik oluşturabilecek subjektif unsurlar içerir.[6]
Popülasyon Özgüllüğü ve Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Gen-Çevre Etkileşimleri”NAFLD şiddeti için tanımlanan genetik ilişkiler, tüm popülasyonlarda evrensel olarak genellenebilir olmayabilir. Örneğin, bir çalışma öncelikle Avrupa kökenli bireylere odaklanmış ve çeşitli ABD coğrafi bölgelerinden hem ergenleri hem de yetişkinleri içerirken, özellikle ayrıntılı alt fenotiplemeden sonra diğer soy gruplarının yeterince temsil edilmediğini açıkça belirtmiştir.[1] Benzer şekilde, başka bir araştırma, Hispanik erkek çocuklarının belirli bir kohortunda hepatik histolojiyi araştırmış ve bulgularının daha geniş popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlamıştır.[4]Bu, NAFLD üzerindeki genetik ve çevresel etkilerin tüm spektrumunu yakalamak için çeşitli kohortlara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır. Genetik yatkınlıklar ve obezite gibi çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim de önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Örneğin,FTO geninin (rs1421085 ) NAFLD şiddeti ile ilişkisinin, BMI’ın bir kovaryat olarak dahil edilip edilmemesine büyük ölçüde bağımlı olduğu bulunmuştur; bu da çevresel karıştırıcıların derin etkisini ve her zaman kolayca yakalanamayan veya tam olarak anlaşılamayan gen-çevre etkileşimleri potansiyelini vurgulamaktadır.[1] NAFLD, karmaşık, kantitatif bir özellik olarak kabul edilmektedir ve bu da çok faktörlü bir etiyolojiyi ima etmektedir ve bu konuda aydınlatılması gereken çok şey vardır.[8]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığına (NAFLD) yatkınlığının ve alkolik olmayan steatohepatit (NASH) ve siroz gibi daha şiddetli formlara ilerlemesinin belirlenmesinde çok önemli bir rol oynar. Bu varyantları anlamak, hastalık riskini ve şiddetini değerlendirmeye yardımcı olur.PNPLA3 geni ve yaygın varyantı rs738409 , NAFLD’nin en önemli genetik belirleyicileri arasındadır. PNPLA3, esas olarak karaciğer hücrelerinde lipid metabolizmasında, özellikle trigliseritlerin hidrolizinde yer alan patatin benzeri fosfolipaz domaini içeren 3’ü kodlar. I148M amino asit değişikliğine yol açanrs738409 C>G polimorfizmi, enzimin trigliseritleri parçalama yeteneğini bozarak hepatositlerde artan lipid birikimine neden olur. Bu varyant, NAFLD için güçlü bir genetik risk faktörüdür ve risk alleli, karaciğer hasarı ve hastalık aktivitesi için önemli bir biyobelirteç olan daha yüksek alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri ile ilişkilidir.[1]Bu risk allelinin varlığı ayrıca, daha büyük hastalık şiddetini yansıtan artan NAFLD Aktivite Skoru (NAS) ile aditif bir ilişki gösterir.[1] Ayrıca, rs738409 , ileri karaciğer hastalığındaki rolünü vurgulayarak, sağlıklı kontrollere kıyasla NAFLD ve sirozu olan bireylerde daha yüksek bir etki büyüklüğü sergiler.[1] İlginç bir şekilde, rs738409 ile gut arasında ters bir ilişki gözlenmiştir ve bu da karaciğer metabolizmasının ötesinde pleiotropik etkiler olduğunu düşündürmektedir.[1] Diğer varyantlar da NAFLD şiddetinin karmaşık genetik yapısına katkıda bulunur. rs5748926 varyantı, hastalık şiddetinin önemli bir ölçüsü olan NAFLD Aktivite Skoru (NAS) ile ilişkili yeni bir genetik biyobelirteç olarak tanımlanmıştır.[1] Bu SNP, HDHD5-AS1 ve ADA2’yi kapsayan bir bölgede bulunur. HDHD5-AS1, tipik olarak gen ekspresyonunu düzenlemede işlev gören uzun bir kodlayıcı olmayan RNA’dır, ADA2(Adenozin Deaminaz 2) ise bağışıklık sistemi düzenlenmesinde ve inflamatuar yanıtlarda önemli bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi genetik çalışmalar, NAFLD gibi karmaşık hastalık sonuçlarını etkileyen bu tür spesifik genomik bölgelerin belirlenmesinde etkilidir.[4] Benzer şekilde, C16orf95 genindeki rs4843577 ve ARHGAP8 ve PRR5-ARHGAP8 ile ilişkili rs3788621 gibi varyantlar, karaciğer sağlığı ile ilgili hücresel süreçleri etkileyebilir. ARHGAP8 (Rho GTPaz aktive edici protein 8), karaciğer hasarı ve onarımında değişebilen süreçler olan hücre iskeleti dinamiklerini, hücre göçünü ve proliferasyonu düzenleyen hücre sinyal yollarında yer alır.
Daha fazla genetik içgörü, NAFLD’de çeşitli hücresel yolların yer aldığına işaret etmektedir. LINC02789 ve RNU6-778P yakınındaki rs6689945 , SIAH2-AS1 ve CLRN1 ile ilişkili rs4680068 ve TRAP1 ve DNASE1 ile bağlantılı rs2074800 gibi varyantlar, geniş bir hücresel fonksiyon yelpazesini temsil etmektedir. LINC02789 ve SIAH2-AS1 uzun kodlayıcı olmayan RNA’lardır ve gen ekspresyonunda düzenleyici roller olduğunu düşündürmektedir, RNU6-778P ise RNA splaysinginde yer alan küçük bir nükleer RNA’dır. CLRN1 (Clarin 1) hücre zarı organizasyonu için önemlidir ve TRAP1 (TNF Reseptör İlişkili Protein 1), protein katlanması ve stres yanıtında yer alan bir mitokondriyal şaperon proteindir ve bu da metabolik stres karşısında hücresel dayanıklılığı etkileyebilir. DNASE1 (Deoksiribonükleaz I), apoptoz ve inflamatuar süreçler için çok önemli olan DNA degradasyonunda yer alır. Bu varyantların geniş ölçekli genomik analizler yoluyla tanımlanması, NAFLD’nin çok faktörlü doğasını ve gelişimine ve şiddetine katkıda bulunabilecek çeşitli biyolojik mekanizmaları vurgulamaktadır.[1] Ek varyantlar, PTPRD’deki rs7867164 , SORCS3’teki rs61861255 ve ARL2BPP6 ve DRD1 ile ilişkili rs265994 dahil olmak üzere NAFLD patogenezinin karmaşıklığının altını çizmektedir. PTPRD (Reseptör tipi protein tirozin fosfataz delta), hücre yapışmasında, nöronal gelişimde ve metabolik sinyallemede yer alır ve bu da karaciğer fonksiyonu ve insülin duyarlılığı için etkileri olabilir. SORCS3 (Sortilin ile ilişkili reseptör, CNS eksprese 3), endositoz ve metabolik düzenlemede de rol oynayan bir nöronal reseptördür. Öncelikle beyindeki rolü ile bilinen DRD1 (Dopamin Reseptörü D1) geni, ARL2BPP6 (ADP-ribosilasyon faktörü benzeri 2 bağlayıcı protein 6) ile birlikte, karaciğer de dahil olmak üzere periferik dokular üzerinde etkiler gösterebilir ve potansiyel olarak metabolik yolları veya inflamatuar yanıtları etkileyebilir. Bu genetik bulgular toplu olarak, NAFLD şiddetinin altında yatan mekanizmalar hakkında daha fazla araştırma için hedefler sağlamaktadır.[4]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs5748926 | HDHD5-AS1 - ADA2 | non-alcoholic fatty liver disease severity |
| rs738409 | PNPLA3 | non-alcoholic fatty liver disease serum alanine aminotransferase amount Red cell distribution width response to combination chemotherapy, serum alanine aminotransferase amount triacylglycerol 56:6 |
| rs3788621 | ARHGAP8, PRR5-ARHGAP8 | non-alcoholic fatty liver disease severity |
| rs6689945 | LINC02789 - RNU6-778P | non-alcoholic fatty liver disease severity |
| rs4680068 | SIAH2-AS1, CLRN1 | non-alcoholic fatty liver disease severity |
| rs2074800 | TRAP1, DNASE1 | non-alcoholic fatty liver disease severity |
| rs7867164 | PTPRD | non-alcoholic fatty liver disease severity |
| rs61861255 | SORCS3 | non-alcoholic fatty liver disease severity |
| rs4843577 | C16orf95 | non-alcoholic fatty liver disease severity |
| rs265994 | ARL2BPP6 - DRD1 | non-alcoholic fatty liver disease severity |
Başlangıç Klinik Değerlendirmesi ve Ayırıcı Tanı
Section titled “Başlangıç Klinik Değerlendirmesi ve Ayırıcı Tanı”Alkolsüz Yağlı Karaciğer Hastalığı (NAFLD) tanısı, özellikle metabolik bozukluklarla ve küresel obezite pandemisiyle olan güçlü ilişkisi göz önüne alındığında, kapsamlı bir klinik değerlendirme ile başlar. AYKH, karaciğerin ağırlıkça %5’inden fazla yağ asidi içeriği olarak tanımlanan hepatik steatoz ile karakterizedir ve bu durum yalnızca önemli alkol tüketimi yokluğunda kesin olarak teşhis edilebilir.[1]Bu kritik ayrım esastır, çünkü AYKH’nin patolojisi histolojik olarak alkolik yağlı karaciğer hastalığından ayırt edilemeyebilir. Bu nedenle, tanısal zorluklar, yanlış teşhisi önlemek ve uygun yönetimi sağlamak için bir hastanın alkol alımının dikkatlice değerlendirilmesini ve viral hepatit gibi diğer durumların dışlanmasını gerektirir.[1]AYKH sıklıkla obez bireylerde görülse de, genellikle merkezi adipozite, son zamanlarda kilo alımı, belirli diyet faktörleri veya altta yatan genetik yatkınlıklarla bağlantılı olarak obez olmayan popülasyonların %10-20’sinde de ortaya çıkabilir.[1] Başlangıç klinik değerlendirmesi, bu risk faktörlerinin değerlendirilmesini içerir, ancak fiziksel muayene bulguları tek başına karaciğer tutulumunun kesin şiddetini ölçmek için genellikle yetersizdir. Rutin karaciğer enzimi panelleri gibi fonksiyonel testler, karaciğer hastalığının ilk göstergeleri olarak hizmet eder, ancak AYKH şiddeti için özgüllükleri yoktur ve tanıyı doğrulamak ve karaciğer hasarının boyutunu değerlendirmek için daha fazla araştırma gerektirir.[1]
Risk ve Progresyon için Biyokimyasal ve Genetik Belirteçler
Section titled “Risk ve Progresyon için Biyokimyasal ve Genetik Belirteçler”Biyokimyasal testler, özellikle aspartat aminotransferaz (AST U/L) ve alanin aminotransferaz (ALT U/L) serum düzeyleri, yaygın olarak karaciğer hasarının göstergeleri olarak elde edilir. Bununla birlikte, bu dolaşımdaki karaciğer enzimleri NAFLD’ye özgü değildir ve hastalığın tüm şiddet veya progresyon spektrumunu güvenilir bir şekilde yansıtmaz.[1] Sonuç olarak, kesin şiddet için kullanımları sınırlıdır ve daha spesifik belirteçler gerektirir.
Genetik test, NAFLD için daha yüksek risk taşıyan bireyleri belirlemek ve hastalığın progresyonunu tahmin etmek için çok önemli bir araç olarak ortaya çıkmıştır. PNPLA3 (örn., rs738409 , rs3747207 , rs2294915 , rs2294918 ), GCKR (rs1260326 , rs780094 ), TM6SF2 (rs4808199 , rs58542926 ), HSD17B13 (rs1227756 ) ve TRIB1 (rs2954021 ) gibi genlerdeki varyantların NAFLD’ye yatkınlık sağladığı ve şiddetini etkilediği bilinmektedir.[1] Örneğin, PNPLA3’teki rs738409 için risk allelinin varlığı, artan NAFLD Aktivite Skoru (NAS) ile aditif bir ilişki göstererek daha yüksek bir hastalık şiddetine işaret etmektedir.[1] Ek olarak, IL17RA lokusu yakınındaki rs5748926 gibi yeni genetik belirteçler NAS skoruyla ilişkilendirilmiştir ve ZFP90-CDH1 lokusundaki varyantlar fibroz ile bağlantılı olup, NAFLD progresyonunun genetik temellerine dair daha fazla bilgi sağlamaktadır.[1]Bu tek nükleotid polimorfizmlerine (SNP’ler) dayalı genetik risk skorlarının (GRS) geliştirilmesi, hastalık tahmininin verimliliğini artırabilir ve çalışmalar, bu genetik bilgileri dahil ederken NAFLD şiddeti için gelişmiş tanısal doğruluk göstermektedir.[1]
Hastalık Şiddeti İçin Histopatolojik Değerlendirme
Section titled “Hastalık Şiddeti İçin Histopatolojik Değerlendirme”NAFLD şiddetini değerlendirmek için altın standart, özellikle basit steatozu daha agresif olan Non-alkolik Steatohepatit’ten (NASH) ayırmak için, karaciğer histopatolojisi olmaya devam etmektedir.[1]Non-alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı Aktivite Skoru (NAS), NAFLD hastalığı aktivitesini ve şiddetini ölçmek için yaygın olarak benimsenen ve valide edilmiş bir histolojik skorlama sistemidir.[1] NAS, üç temel histolojik özellik için skorların ağırlıksız bir toplamından elde edilir: karaciğer steatozu (0-3 arası skorlanır), lobüler inflamasyon (0-3 arası skorlanır) ve hepatoselüler balonlaşma (0-2 arası skorlanır) ve toplamda 0 ila 8 arasında bir skor elde edilir.[1] NAS’a ek olarak, birlikte bulunan karaciğer fibrozisi, fibrozun olmadığı durumdan siroza kadar olan yaygınlığı kategorize eden 0 ila 4 arasında bir aralıkta bağımsız olarak skorlanır.[1], [6] Bu ayrıntılı histopatolojik değerlendirme, hastalığın prognozu hakkında çok önemli bilgiler sağlar ve terapötik müdahaleler sırasında NAFLD şiddetindeki değişiklikleri izlemek için paha biçilmezdir. İnvaziv olmasına rağmen, karaciğer biyopsisi ve ardından histolojik skorlama, steatoz, inflamasyon, balonlaşma ve fibrozun kapsamının en kapsamlı ve doğru değerlendirmesini sunar; bunlar, hastalığın ileri karaciğer hastalığına ilerlemesinin kritik belirleyicileridir.[1]
Biyolojik Arka Plan: Alkolsüz Yağlı Karaciğer Hastalığı Şiddeti
Section titled “Biyolojik Arka Plan: Alkolsüz Yağlı Karaciğer Hastalığı Şiddeti”Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), alkol tüketiminden kaynaklanmayan, karaciğerde aşırı yağ birikimi ile karakterize yaygın bir kronik karaciğer rahatsızlığıdır. Basit steatozdan inflamasyon, hepatoselüler hasar ve fibroz dahil olmak üzere daha şiddetli formlara ilerlemesi, şiddetinin temelini oluşturur. Bu ilerleme, genetik yatkınlıkların, moleküler yolakların, hücresel işlev bozukluklarının ve organ düzeyindeki yanıtların karmaşık bir etkileşimi ile yönlendirilir. Bu biyolojik yönleri anlamak, AYKH şiddeti için doğru değerlendirme ve potansiyel terapötik müdahaleler için çok önemlidir.
NAFLD Şiddetinin Patogenezi ve Histolojik Belirteçleri
Section titled “NAFLD Şiddetinin Patogenezi ve Histolojik Belirteçleri”NAFLD, hepatik steatoz (basit yağlı karaciğer) ile başlayan ve inflamasyon ve hepatoselüler balonlaşma ile karakterize edilen nonalkolik steatohepatite (NASH) ilerleyebilen ve sonuçta ileri fibroz ve siroza yol açabilen bir durumlar spektrumunu kapsar. NAFLD’nin şiddeti, steatoz (0–3), lobüler inflamasyon (0–3) ve hepatoselüler balonlaşma (0–2) skorlarının ağırlıksız toplamı olan ve 0 ile 8 arasında bir skorla sonuçlanan NAFLD Aktivite Skoru (NAS) kullanılarak histolojik olarak değerlendirilir -evre karaciğer hastalığı ve hepatoselüler karsinom -evre karaciğer hastalığı. Aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT) gibi dolaşımdaki karaciğer enzimleri rutin olarak karaciğer hastalığının göstergesi olarak kullanılsa da, NAFLD’ye özgü değildirler ve çeşitli karaciğer hasarı türlerinde yükselebilirler. Bu steril inflamasyon, karaciğer inflamasyonunun, steatozun, fibrozun kritik bir tetikleyicisidir ve karaciğer kanseri gelişimine katkıda bulunabilir.[1] Bu proinflamatuvar IL-1 üyelerinin yüksek konsantrasyonları, şiddetli obezitesi olan bireylerde sıklıkla gözlemlenir ve sistemik inflamasyonu NAFLD ilerlemesine daha da bağlar.[1] Bir diğer önemli bileşen ise IL-17 eksenidir ve IL17RAlokusu, hastalık şiddetinin bir göstergesi olan NAFLD Aktivite Skoru (NAS) ile ilişki göstermektedir.[1] IL-17RA, karaciğer, bağırsak, akciğer ve yağ dokusu dahil olmak üzere çeşitli doku ve hücre tiplerinde yaygın olarak ifade edilir.[1] Araştırmalar, IL-17ekseninin NAFLD patogenezinde önemli bir rol oynadığını, inflamasyona ve genel hastalık ilerlemesine katkıda bulunduğunu göstermektedir.[1]
Lipid Metabolizması ve Homeostazı
Section titled “Lipid Metabolizması ve Homeostazı”Lipid metabolizmasının karmaşık dengesi, NAFLD ‘da temelden bozulmuştur ve belirli genetik varyantlar hastalık şiddetini derinden etkilemektedir.PNPLA3 (Patatin benzeri fosfolipaz alan adı içeren 3) geni, özellikle rs738409 varyantı, NAFLD ve şiddeti ile sürekli olarak ilişkilidir ve risk allelinin NAS’ı artırdığı ek bir ilişki göstermektedir.[1] PNPLA3, hepatositler içinde lipid damlacığı yeniden modellenmesi ve trigliserit hidrolizi süreçlerini etkileyen fosfolipid metabolizması ve lipaz aktivitesi için ayrılmaz bir parçadır.[1] Düzensizliği, hepatik yağ birikiminde ve NAFLD’nin daha şiddetli formlarına ilerlemesinde önemli bir faktördür.[1] PNPLA3’ün ötesinde, TRIB1(Tribbles psödokinaz 1) de önemli bir rol oynamaktadır; karaciğerde yüksek oranda ifade edilir ve hücresel proliferasyon, apoptoz ve sitokin üretimini etkileyenMAPK (Mitojenle aktive olan protein kinaz) kinazlarını düzenler.[1] TRIB1 ekspresyonunun modülasyonu, hepatik lipogenezi ve glikojenolizi karmaşık moleküler etkileşimler yoluyla etkiler ve serum lipid seviyeleri ve karaciğer enzimi aktivitesi dahil olmak üzere çeşitli metabolik özelliklerle ilişkilendirir.[1] SAMM50 gibi diğer genler mitokondriyal montaj yollarında yer alırken, PARVBkaraciğer kanseri ile ilgili yollarda zengindir ve toplu olarak NAFLD şiddetini etkileyen geniş metabolik ve hücresel etkileri vurgulamaktadır.[1]
Fibrozis ve Hücresel Yeniden Şekillenme Yolları
Section titled “Fibrozis ve Hücresel Yeniden Şekillenme Yolları”NAFLD’nin fibrozisi içeren daha ileri aşamalara ilerlemesi, hücresel yeniden şekillenmede rol oynayan spesifik sinyal yolları ve genler tarafından kritik olarak düzenlenir. TGFB(Dönüştürücü Büyüme Faktörü Beta) sinyal yolu, hem fibrozis hem de NAFLD Aktivite Skoru (NAS) için önemli zenginleşme gösterir.[1] TGFB sinyali, karaciğer fibrozisinin başlatılması ve ilerlemesinde önemli süreçler olan hücre dışı matriks üretiminin ve miyofibroblastların aktivasyonunun ana düzenleyicisidir.[1] Anormal TGFB yolu aktivitesi, ileri NAFLD ve alkolik olmayan steatohepatitin (NASH) belirleyici bir özelliği olan aşırı kollajen birikimine ve skar dokusu oluşumuna yol açar.[1] 16q22 kromozomundaki ZFP90 genine yakın genetik varyantlar, karaciğer fibrozisi için yeni ilişkiler olarak tanımlanmıştır ve NCAN lokusu da ilişkilidir.[1] Spesifik olarak, NCANlokusundaki genetik varyasyon, özellikle morbid obezitesi olan bireylerde, NAFLD’de inflamasyon ve fibrozis ile ilişkilidir.[9] Bu genetik içgörüler, fibrotik yanıtın altında yatan karmaşık moleküler yapının ve NAFLD ilerledikçe karaciğerde meydana gelen yapısal değişikliklerin altını çizmektedir.[1]
Genetik ve Epigenetik Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik ve Epigenetik Düzenleyici Mekanizmalar”NAFLD’nin şiddeti, gen ekspresyonunu ve protein fonksiyonunu kontrol eden genetik ve epigenetik düzenleyici mekanizmaların karmaşık etkileşimi ile derinden etkilenir. Çalışmalar, önemli cis-eQTL (ekspresyon kantitatif özellik lokusu) etkilerini ve temel genetik varyantlar için diğer düzenleyici fonksiyonları tanımlamıştır ve DNA dizisi varyasyonlarının yakındaki genlerin ekspresyon seviyelerini nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.[1] Bu düzenleyici elementler, karaciğer, kan ve yağ dokusu dahil olmak üzere çeşitli dokulardaki risk allellerinin varlığına bağlı olarak gen ekspresyonunun yönünü etkileyebilir.[1] Örneğin, NAFLD ile ilişkili belirli GWAS (genom çapında ilişkilendirme çalışması) lokusları, ağırlıklı olarak karaciğer ve yağ dokusunda bulunan güçlendirici düzenleyici elementlerle zenginleştirilmiştir ve yatkınlık ve ilerleme üzerinde dokuya özgü kontrol olduğunu düşündürmektedir.[1] Ayrıca, transkripsiyon faktörü zenginleştirme analizleri, NAFLD patofizyolojisinde kritik olarak rol oynayan spesifik düzenleyici ağları ortaya koymaktadır.[1] Gen ekspresyonunun ötesinde, TRIB1 tarafından MAPK kinazları üzerinde aracılık edilen protein modifikasyonları gibi translasyon sonrası düzenleme, metabolik stres ve enflamasyona karşı hücresel yanıtları ince ayarlar.[1]Transkripsiyonel kontrolden protein aktivitesine kadar uzanan bu çok katmanlı düzenleyici mekanizmalar, toplu olarak hücresel ortamı belirler ve NAFLD’li bireylerde gözlemlenen geniş hastalık şiddeti spektrumuna katkıda bulunur.[1]
Riskleri Tabakalara Ayırma ve Hastalık Progresyonunu Öngörme
Section titled “Riskleri Tabakalara Ayırma ve Hastalık Progresyonunu Öngörme”Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının (NAFLD) şiddetini değerlendirmek, olumsuz sonuçlar için daha yüksek risk taşıyan bireyleri belirlemek ve hastalık progresyonunu öngörmek açısından çok önemlidir. Steatoz, lobüler inflamasyon ve hepatosellüler balonlaşmanın histolojik değerlendirmesinden elde edilen NAFLD Aktivite Skoru (NAS), yalnızca hastalık aktivitesini ölçmek için değil, aynı zamanda prognostik değerlendirme ve terapötik denemeler sırasında meydana gelen değişiklikleri izlemek için de standart bir araç olarak hizmet etmektedir.[1]Çoklu tek nükleotid polimorfizmlerinden (SNP’ler) oluşan genetik risk skorları (GRS), risk sınıflandırmasında önemli fayda sağlamıştır; 10-SNP’li bir GRS, en yüksek ve en düşük GRS kantillerini karşılaştırırken şiddetli NAFLD riskinde (NAS skoru ≥5) 8 kattan fazla artış öngörmektedir.[1] Bu tür genetik içgörüler, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının önünü açarak, hedeflenmiş önleme stratejilerinden veya daha yoğun izlemeden fayda görebilecek yüksek riskli bireylerin erken tanımlanmasına olanak tanır.
Spesifik genetik varyantların prognostik değeri, PNPLA3 rs738409 alleli gibi bulgularla daha da vurgulanmaktadır; bu allel, özellikle siroza ilerleyen vakalarda daha yüksek bir etki büyüklüğü ve artan hastalık şiddeti ile aditif bir ilişki göstermektedir.[1] Bu varyant, hem NAFLD hem de şiddeti ile tutarlı bir şekilde ilişkilidir ve son dönem karaciğer hastalığının gelişimi de dahil olmak üzere uzun vadeli etkileri öngörmede doğrulanmış bir biyobelirteç olarak rolünün altını çizmektedir.[1]Bu yüksek riskli genotiplere sahip bireyleri belirlemek, klinisyenlerin potansiyel hastalık gidişatlarını tahmin etmelerini ve siroz ve hepatosellüler karsinom gibi şiddetli karaciğer hasarına doğru ilerlemeyi hafifletmek için müdahaleleri uyarlamalarını sağlayabilir.
Tanıya ve Tedavi Stratejilerine Yön Verme
Section titled “Tanıya ve Tedavi Stratejilerine Yön Verme”NAFLD şiddetinin doğru değerlendirilmesi, klinik uygulamada tanısal faydayı iyileştirmek ve tedavi seçimini bilgilendirmek için hayati öneme sahiptir. AST ve ALT gibi dolaşımdaki karaciğer enzimleri yaygın olarak karaciğer hastalığının göstergeleri olarak kullanılsa da, özgüllüklerinin olmaması NAFLD için daha kesin tanı araçları gerektirmektedir.[1] 10-SNP GRS gibi genetik risk skorları, genel NAFLD tanısı için alıcı işletim karakteristiği eğrisi (AUC) altında %60’lık bir alan ve şiddetli hastalığı (NAS skoru ≥5) öngörmede önemli ölçüde iyileştirilmiş %72’lik bir AUC ile tanısal bir yardımcı olarak umut vaat etmektedir.[1] IL17RA lokusu yakınındaki rs5748926 varyantı gibi yeni genetik bulguların entegrasyonu, NAS skoru tahmini için AUC’yi %76’ya çıkararak tanısal doğruluğu daha da artırabilir.[1] Bu genetik biyobelirteçler, NAFLD patogenezinde yer alan belirli yolları belirleyerek terapötik stratejilere rehberlik etmede önemli etkilere sahiptir. TRIB1 rs2980888 gibi lipoid metabolizması bozukluklarıyla ilişkili veya HSD17B13 gibi anormal karaciğer fonksiyon testleriyle bağlantılı varyantlar da dahil olmak üzere genetik arka planın daha derinlemesine anlaşılması, yeni, hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine katkıda bulunabilir.[1] Örneğin, IL17RA lokusu yakınında, öncelikle steatoz kaynaklı NAS skoruyla ilişkili bir etkinin tanımlanması, hepatik yağ birikimini ve inflamasyonu azaltmak için IL-17 eksenini modüle eden potansiyel terapötik yollar önermektedir.[1] Genetik içgörüleri kullanan bu hassas tıp yaklaşımı, bireysel hastalar için tedavi seçimini optimize edebilir ve geniş müdahalelerden daha etkili, kişiselleştirilmiş tedavilere geçiş sağlayabilir.
Patojenez ve Komorbiditeleri Anlama
Section titled “Patojenez ve Komorbiditeleri Anlama”NAFLD şiddetini ölçmek, hastalığın karmaşık patojenezi ve çeşitli komorbiditelerle olan ilişkileri hakkında önemli bilgiler sağlar; bu komorbiditeler örtüşen fenotipler ve sendromik belirtiler olarak ortaya çıkabilir. NAFLD Aktivite Skoru (NAS), steatoz, inflamasyon ve balonlaşma gibi belirli bileşenleri altta yatan genetik ve çevresel faktörlere bağlayarak ayrıntılı bir histolojik döküm sağlar.[1] Örneğin, NAS skoruyla, özellikle steatozla ilişkili olan IL17RA rs5748926 varyantının, NAFLD patojenezinin fare modellerinde rol oynadığı ve IL-17 aksının karaciğer inflamasyonu ve steatozdaki rolünü düşündürdüğü gösterilmiştir.[1] Bu bağlantı, genetik yatkınlık ve temel NAFLD özelliklerinin gelişimi arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.
Ayrıca, şiddet değerlendirmesi NAFLD ile daha geniş metabolik veya inflamatuvar durumlar arasındaki bağlantıyı aydınlatmaya yardımcı olur. Hücre ölümü sırasında salınan IL-1 ailesi üyeleri, karaciğer inflamasyonu, steatoz, fibroz ve kanser gelişiminde kritik öneme sahip bir proinflamatuvar sitokinler zincirini tetikler ve konsantrasyonları şiddetli obezitesi olan hastalarda yükselir.[1]Bu bağlantı, NAFLD’nin inflamasyonun merkezi bir rol oynadığı metabolik sendrom ve obezite ile güçlü ilişkisinin altını çizmektedir.ZFP90-CDH1 lokusundaki gibi fibrozla ilişkili genetik varyantlar, siroz gibi daha ciddi komplikasyonlara ilerlemeyi anlamak ve potansiyel olarak azaltmak için hedefler sağlar.[1] Klinisyenler, NAFLD şiddetinin genetik temellerini inceleyerek, sendromik belirtilerini daha iyi anlayabilir ve bu kronik karaciğer hastalığına sıklıkla eşlik eden ilgili durumları yönetebilir.
Alkolsüz Yağlı Karaciğer Hastalığı Şiddeti Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Alkolsüz Yağlı Karaciğer Hastalığı Şiddeti Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı şiddetinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde karaciğer yağlanması var; bende de kötü bir şekilde olacak mı?
Section titled “1. Ailemde karaciğer yağlanması var; bende de kötü bir şekilde olacak mı?”Kesinlikle kötü bir şekilde olacağınız anlamına gelmez, ancak aile öykünüz riskinizi artırır. NAFLD’nin önemli bir genetik bileşeni vardır ve kalıtılabilirliğin %20 ile %70 arasında olduğu tahmin edilmektedir. Bu, karaciğer yağlanmasının daha şiddetli formlarını geliştirme riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde bağlantılı olan PNPLA3genindeki varyantlar gibi belirli genetik yatkınlıkları miras alabileceğiniz anlamına gelir. Bununla birlikte, yaşam tarzı seçimleri hastalığın nasıl ortaya çıktığında hala kritik bir rol oynamaktadır.
2. Fazla kilolu değilim; neden karaciğerimde yağlanma var?
Section titled “2. Fazla kilolu değilim; neden karaciğerimde yağlanma var?”Sadece fazla kilolu bireylerin NAFLD (alkolik olmayan karaciğer yağlanması) hastalığına yakalandığı yaygın bir yanılgıdır. Genetik yapınız, obez olmasanız bile sizi yatkın hale getirebilir. NAFLD’nin kalıtılabilirliği, BMI kalıtılabilirliğinden bağımsız olabilir; bu da PNPLA3 veya TM6SF2 genlerindeki gibi spesifik genetik varyantların, genel vücut ağırlığınızdan bağımsız olarak karaciğerinizin yağ biriktirmesine yatkın hale getirebileceği anlamına gelir.
3. Etnik kökenim karaciğer yağlanması riskimi etkiler mi?
Section titled “3. Etnik kökenim karaciğer yağlanması riskimi etkiler mi?”Evet, etkileyebilir. NAFLD’nin yaygınlığı ve şiddeti, altta yatan genetik faktörlere işaret eden çarpıcı etnik farklılıklar göstermektedir. Bazı popülasyonlarda, hastalığın daha şiddetli formlarının riskini artıran PNPLA3 varyantı gibi belirli genetik varyantların sıklığı daha yüksek olabilir. Soyunuzu anlamak, potansiyel genetik riskiniz hakkında ipuçları sağlayabilir.
4. Sağlıklı bir yaşam tarzı genetik karaciğer yağlanması riskimin üstesinden gelebilir mi?
Section titled “4. Sağlıklı bir yaşam tarzı genetik karaciğer yağlanması riskimin üstesinden gelebilir mi?”Genetik yatkınlığınız ve NAFLD’nin nasıl ilerlediği üzerinde önemli bir etkiye sahip olsa da, sağlıklı bir yaşam tarzı inanılmaz derecede güçlüdür. Riskini artıranPNPLA3gibi genetik varyantlar taşısanız bile, tutarlı bir diyet ve egzersiz bu etkileri önemli ölçüde azaltabilir. Proaktif yaşam tarzı değişiklikleri genellikle hastalığın ilerlemesini önleyebilir veya yavaşlatabilir.
5. Karaciğer yağlanmam neden diğerlerinden daha hızlı kötüleşiyor?
Section titled “5. Karaciğer yağlanmam neden diğerlerinden daha hızlı kötüleşiyor?”NAFLD’nin ilerleme hızı genellikle bireysel genetik profilinize bağlıdır. Bazı insanlar, örneğin PNPLA3 veya TM6SF2 gibi genlerde, onları inflamasyona, karaciğer hücresi hasarına ve fibrozise daha yatkın hale getiren belirli genetik varyantlar taşır. Bu genetik faktörler, benzer çevresel maruziyetlere sahip olsa bile, farklı bir genetik yapıya sahip birine kıyasla hastalığın ilerlemesini hızlandırabilir.
6. Ciddi karaciğer yağlanması riskimi öğrenmek için basit bir test yaptırabilir miyim?
Section titled “6. Ciddi karaciğer yağlanması riskimi öğrenmek için basit bir test yaptırabilir miyim?”Riskinizi değerlendirmek için umut vadeden non-invaziv yöntemler ortaya çıkmaktadır. Karaciğer biyopsisi geleneksel “altın standart” olsa da, genetik risk skorları (GRS) geliştirilmektedir. Bu skorlar, daha ciddi NAFLD gelişme riskinizi tahmin etmek için DNA’nızdaki birden fazla genetik varyantı analiz ederek, prognozunuzu anlamak için daha basit ve daha az invaziv bir yol sunabilir.
7. Çocuklarım Benim Şiddetli Yağlı Karaciğer Riskimi Alacak mı?
Section titled “7. Çocuklarım Benim Şiddetli Yağlı Karaciğer Riskimi Alacak mı?”Çocuklarınızın genetik bir yatkınlığı miras alma olasılığı yüksektir. NAFLD kalıtım tahminleri %20 ila %70 arasında değiştiğinden, eğer PNPLA3genindeki I148M sübstitüsyonu gibi NAFLD şiddetiyle bağlantılı belirli genetik varyantları taşıyorsanız, çocuklarınızın aynı risk faktörlerini miras alma olasılığı daha yüksektir. Erken farkındalık, onların bilinçli yaşam tarzı seçimleri yapmalarına yardımcı olabilir.
8. Ağrılı bir biyopsi olmadan karaciğer yağlanmamı nasıl takip edebilirim?
Section titled “8. Ağrılı bir biyopsi olmadan karaciğer yağlanmamı nasıl takip edebilirim?”Her zaman spesifik olmayan karaciğer enzim seviyeleri (AST ve ALT) gibi geleneksel belirteçlerin ötesinde, genetik bilgiler yardımcı olmaktadır. Genetik risk skorları, DNA’nızı steatoz, inflamasyon ve fibroz gibi daha ileri hastalık özellikleriyle ilişkili olanPNPLA3 gibi genlerdeki veya ZFP90-CDH1 yakınındaki belirli varyantlar için analiz edebilir. Bu araçlar, ilerlemeyi tahmin etmeye ve izleme stratejilerine rehberlik etmeye yardımcı olabilir.
9. Neden bazı yağlı karaciğerler siroza dönüşürken, benimki dönüşmüyor?
Section titled “9. Neden bazı yağlı karaciğerler siroza dönüşürken, benimki dönüşmüyor?”Basit yağlı karaciğerden siroz gibi ciddi sonuçlara ilerleme oldukça değişkendir ve genetikten önemli ölçüde etkilenir. PNPLA3genindeki I148M sübstitüsyonu gibi belirli genetik varyantlara sahip bireyler, steatohepatit ve ardından siroza yol açabilen fibrozis geliştirme açısından çok daha yüksek risk altındadır.TM6SF2 gibi diğer genler de bu farklı ilerlemeye katkıda bulunur.
10. Genlerimi bilmek, şiddetli karaciğer yağlanmasını önlememe yardımcı olabilir mi?
Section titled “10. Genlerimi bilmek, şiddetli karaciğer yağlanmasını önlememe yardımcı olabilir mi?”Kesinlikle. Genetik risk skorları gibi araçlar aracılığıyla genetik yatkınlığınızı anlamak inanılmaz derecede güçlendirici olabilir. Şiddetli NAFLD riskinizi artıran PNPLA3 veya TM6SF2gibi genlerde varyantlar taşıdığınızı biliyorsanız, proaktif olarak hedeflenmiş yaşam tarzı değişiklikleri uygulayabilir ve daha ileri karaciğer hastalığına ilerlemeyi potansiyel olarak önlemek veya önemli ölçüde geciktirmek için doktorunuzla erken müdahaleler üzerinde çalışabilirsiniz.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Feragatname: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Namjou, B. et al. “GWAS and enrichment analyses of non-alcoholic fatty liver disease identify new trait-associated genes and pathways across eMERGE Network.”BMC Med, 2019.
[2] Loomba, Rohit, et al. “Heritability of Hepatic Fibrosis and Steatosis Based on a Prospective Twin Study.”Gastroenterology, vol. 149, no. 7, 2015, pp. 1784–93.
[3] Romeo, S. et al. “Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1461–5.
[4] Wattacheril, J. “Genome-Wide Associations Related to Hepatic Histology in Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Hispanic Boys.”J Pediatr, vol. 189, 2017, pp. 133–139.e2.
[5] Speliotes, E. K., et al. “Genome-wide association analysis identifies variants associated with nonalcoholic fatty liver disease that have distinct effects on metabolic traits.”PLoS Genet, vol. 7, no. 3, 2011, p. e1001324.
[6] Kleiner, D. E. et al. “Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease.”Hepatology, vol. 41, no. 6, 2005, pp. 1313–21.
[7] Brunt, E.M., et al. “Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score and the histopathologic diagnosis in NAFLD: distinct clinicopathologic meanings.”Hepatology, vol. 53, no. 3, 2011, pp. 810–20.
[8] Plomin, R., et al. “Common disorders are quantitative traits.” Nat Rev Genet, vol. 10, no. 12, 2009, pp. 872–8.
[9] Gorden, A. et al. “Genetic variation at NCAN locus is associated with inflammation and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease in morbid obesity.”Hum Hered, vol. 75, no. 1, 2013, pp. 34–43.