Nikotinamid Fosforiboziltransferaz
Nikotinamid fosforiboziltransferaz (NAMPT), visfatin olarak da bilinen, nikotinamid adenin dinükleotid (NAD+) biyosentezinde rol alan kritik bir enzimdir. NAD+, enerji metabolizması, DNA onarımı, gen ekspresyonu ve hücre içi sinyalizasyon dahil olmak üzere sayısız hücresel süreç için elzem olan temel bir koenzimdir. Bu nedenle,NAMPT hücresel sağlığın ve fonksiyonun sürdürülmesinde hayati bir rol oynar.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”NAMPT, NAD+ kurtarma yolundaki hız sınırlayıcı adımı katalize ederek, bir B3 vitamini formu olan nikotinamidi nikotinamid mononükleotide (NMN) dönüştürür. NMN daha sonra nikotinamid mononükleotid adenililtransferazlar (NMNAT’lar) tarafından NAD+‘a dönüştürülür. Bu yolak, NAD+‘ı yıkım ürünlerinden geri dönüştürmek ve bu temel molekülün hücresel aktiviteler için sürekli tedarikini sağlamak açısından kritiktir.NAMPTiki ana formda bulunur: hücre içinde bulunan bir hücre içi form (iNAMPT) ve visfatin olarak da bilinen, kan dolaşımına salgılanan bir hücre dışı form (eNAMPT). Her iki form da farklı mekanizmalar ve yerleşimler aracılığıyla olsa da NAD+ homeostazına katkıda bulunur. Endojen metabolitleri kapsamlı bir şekilde ölçmeyi amaçlayan metabolomik alanı, fizyolojik durumun fonksiyonel bir çıktısını sunar ve genetik varyantların NAD+ gibi anahtar moleküllerin homeostazı üzerindeki etkisini ortaya çıkarabilir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”NAD+ metabolizmasındaki merkezi rolü göz önüne alındığında, NAMPT ve enzimatik aktivitesi geniş bir fizyolojik ve patolojik süreç yelpazesiyle ilişkilendirilmiştir. NAMPTaktivitesinin veya NAD+ seviyelerinin düzensizliği, tip 2 diyabet, obezite ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı dahil olmak üzere çeşitli metabolik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir. Ayrıca inflamatuar yanıtlar, kardiyovasküler sağlık ve yaşlanma sürecinde de rol oynamaktadır. Metabolik parametreleri ve biyobelirteçleri etkileyen genetik varyasyonlar, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) için önemli bir odak noktasıdır.[1]Örneğin, GWAS, lipid konsantrasyonlarını, karaciğer enzim seviyelerini ve ürik asit konsantrasyonlarını etkileyen genetik lokuslar tanımlamıştır; bunların hepsi metabolik ve kardiyovasküler sağlıkla ilgilidir.[2]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”NAMPT’nin hücresel enerji ve onarım yollarının sürdürülmesindeki geniş katılımı, önemli sosyal öneminin altını çizmektedir. NAMPTve NAD+ metabolizması üzerine yapılan araştırmalar, metabolik sendrom, kardiyovasküler hastalık ve yaşa bağlı durumlar gibi modern toplumlarda yaygın olan kronik hastalıkların daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır. Bu anlayış,NAMPT aktivitesini modüle eden veya NAD+ seviyelerini artıran bileşikler de dahil olmak üzere, halk sağlığı sonuçlarını iyileştirme ve sağlıklı yaşlanmayı teşvik etme potansiyeli taşıyan yeni terapötik stratejilerin geliştirilmesine yol açabilir.
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Sunulan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, güçlü olmalarına rağmen, doğaları gereği bulgularının güvenilirliğini ve yorumunu etkileyen çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşılaşmaktadır. Yaygın bir zorluk, bireysel kohortların orta düzeydeki örneklem büyüklüğüdür; bu durum, mütevazı etki büyüklüklerine sahip genetik ilişkilendirmeleri saptamak için yetersiz istatistiksel güce yol açabilir ve yanlış negatif sonuç olasılığını artırabilir.[3] Tersine, genom çapında taramalarda doğal olarak bulunan kapsamlı çoklu testler, yanlış pozitif bulgu riskini artırır ve doğrulama için sıkı istatistiksel eşikler ile bağımsız replikasyonu gerektirir.[3] Ayrıca, genomik kapsamı artırmak için kritik öneme sahip olan imputasyon yöntemleri, belirli referans panellerine (örn. HapMap CEU) dayanır ve hatalara yol açabilir; impute edilmiş genotipler için bildirilen hata oranları allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişmekte olup, ilişkilendirmelerin doğruluğunu potansiyel olarak etkileyebilir.[4] İlk keşif kohortlarında gözlemlenen etki büyüklükleri, “kazananın laneti” nedeniyle de şişirilmiş olabilir; bu durumda en istatistiksel olarak anlamlı bulgular (örn. rs2305198 ve rs7072268 için), sonraki replikasyon çalışmalarında gözlemlenenlerden daha büyük etki tahminlerine sahip olma eğilimindedir.[5]
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi”Bulguların genellenebilirliği, sıklıkla çalışma popülasyonlarının demografik özellikleri ve fenotip değerlendirmesi için kullanılan yöntemler tarafından kısıtlanır. Birçok kohort esas olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşur ve bu durum, bu genetik ilişkilendirmelerin diğer etnik gruplarda nasıl uygulanacağı veya farklılık göstereceği konusunda belirsizlik yaratmaktadır.[6] Ek olarak, belirli ilaçları (örn. lipid düşürücü tedaviler) kullanan bireylerin dışlanması gibi spesifik kohort seçim kriterleri, sonuçların daha geniş popülasyona, özellikle klinik ortamlarda uygulanabilirliğini sınırlayabilir.[4] Belirli fenotipler için vekil ölçümlere güvenilmesi – tiroid fonksiyonunun doğrudan serbest tiroksin gibi ölçümleri yerine TSH’nin bir gösterge olarak kullanılması veya GFR tahmini için dönüştürücü denklemler olmadan sistatin C kullanılması gibi – potansiyel hassasiyetsizlik yaratır ve altta yatan biyolojik özelliği tam olarak yakalayamayabilir.[7] Ayrıca, çoklu test yükünü yönetmek için yalnızca cinsiyetleri birleştirilmiş analizler yapma kararları, özellik değişkenliği için ilgili olabilecek anlamlı cinsiyete özgü genetik etkilerin kaçırılmasına yol açabilir.[8]
Genetik Keşif ve Yorumlamadaki Zorluklar
Section titled “Genetik Keşif ve Yorumlamadaki Zorluklar”GWAS bulgularını genetik etkilerin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına dönüştürmek, ilişkilendirmeleri replike etme ve genetik mimariyi tam olarak karakterize etme konularındaki doğasında var olan zorluklar nedeniyle karmaşıktır. İlk keşifleri doğrulamak için replikasyon kritiktir, ancak çalışma tasarımındaki, istatistiksel güçteki ve çalışmalar arasında analiz edilen spesifik tek nükleotid polimorfizmlerindeki (SNP’ler) farklılıklar nedeniyle karmaşıklaşabilir.[3] SNP düzeyindeki replike olmama durumu, gerçek bir ilişkiyi mutlaka geçersiz kılmaz; zira bilinmeyen bir nedensel varyantla güçlü bağlantı dengesizliğinde (LD) olan farklı SNP’ler çalışmalar arasında tanımlanabilir veya aynı gen bölgesinde birden fazla nedensel varyant bulunabilir.[9] Dahası, mevcut GWAS dizileri tarafından tüm genetik varyantların eksik kapsanması, bazı nedensel genlerin veya düzenleyici elementlerin gözden kaçırılabileceği anlamına gelir ve GWAS verilerinin çözünürlüğü, aday genleri kapsamlı bir şekilde incelemek için genellikle yetersizdir.[8] Sonuç olarak, GWAS ilişkili lokusları tanımlasa da, bu bulguları fonksiyonel takip için önceliklendirmek ve kesin nedensel mekanizmaları ile potansiyel gen-çevre etkileşimlerini aydınlatmak önemli bir bilgi boşluğu olmaya devam etmektedir.[3]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”NLRP12 geni, vücudun doğuştan gelen bağışıklık sisteminde önemli bir rol oynar; çeşitli patojenler ve hücresel stres sinyalleri için hücre içi sensör olarak işlev gören bir proteini kodlar. Bu protein, spesifik bağışıklık yollarını aktive ederek inflamatuar yanıtları başlatan çoklu protein kompleksleri olan inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar inflamatuar `
inflatuar yanıtların başlatılmasında anahtar bir bileşendir. rs4632248 tek nükleotid polimorfizmi (SNP),NLRP12 geni içerisinde yer almaktadır ve bu bölgedeki varyasyonlar, genin nasıl ifade edildiğini veya ortaya çıkan proteinin nasıl işlev gördüğünü etkileyerek, vücudun inflamatuar yanıtının hassasiyetini potansiyel olarak değiştirebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bağışıklık ve inflamatuar belirteçler de dahil olmak üzere çok çeşitli insan özellikleri ile ilişkili bu tür genetik varyasyonları sıkça tanımlamaktadır.[6] rs4632248 ’in etkisini anlamak, bağışıklık düzenlemesindeki bireysel farklılıkları ve inflamasyonla ilişkili durumlara yatkınlığı çözmek için çok önemlidir.[10]
NLRP12 proteini, inflamasyonu modüle etmedeki ikili rolüyle bilinir; NF-κB ve MAPK gibi yolları baskılayarak negatif bir regülatör olarak hareket edebilirken, belirli koşullar altında inflamatuar aktivasyonunu başlatma yeteneğine de sahiptir. rs4632248 gibi bir genetik varyant, bu hassas dengeyi bozarak aşırı aktif veya yetersiz bir inflamatuar yanıta yol açabilir. Örneğin, spesifik genetik varyasyonlara bağlı NLRP12 fonksiyonundaki değişiklikler, kronik inflamasyon veya bozulmuş bağışıklık sistemi yanıtları ile karakterize durumlarla ilişkilendirilebilir. Bu varyasyonlar, proteinin diğer bağışıklık bileşenleriyle etkileşime girme yeteneğini veya stabilitesini etkileyebilir, böylece genel inflamatuar kaskadı etkileyebilir.[3] Araştırmalar, genetik varyasyonların çeşitli protein seviyelerindeki varyansı önemli ölçüde açıklayabildiğini ve rs4632248 gibi SNP’lerin fizyolojik süreçlerdeki önemini vurguladığını göstermektedir.[6]
NLRP12’nin inflamatuar rolü, nikotinamid fosforiboziltransferaz (NAMPT) tarafından düzenlenenler de dahil olmak üzere metabolik süreçler için önemli çıkarımlara sahiptir. NAMPT, nikotinamidden NAD+ biyosentezinde hız sınırlayıcı adımı katalize eden, hücresel enerji metabolizması ve redoks dengesinin korunması için kritik bir yol olan temel bir enzimdir. Enzimatik işlevinin ötesinde, hücre dışı NAMPT (eNAMPT) pro-inflamatuar bir sitokin olarak hareket ederek diğer inflamatuar mediyatörlerin salınımını uyarır. Sonuç olarak, inflamatuar yolları modüle edenrs4632248 gibi NLRP12’deki varyasyonlar, NAMPT’nin ekspresyonunu veya aktivitesini, özellikle de pro-inflamatuar işlevlerini dolaylı olarak etkileyebilir. Bu karmaşık etkileşim, NLRP12’yi etkileyen genetik yatkınlıkların, NAMPT’nin önemli bir rol oynadığı durumları potansiyel olarak etkileyerek daha geniş metabolik ve inflamatuar ortamı etkileyebileceğini düşündürmektedir.[9]Genetik varyasyonlar ve metabolit profilleri arasındaki ilişkiler, genetik, inflamasyon ve metabolizma arasındaki karmaşık ilişkiyi vurgulamaktadır.[1]Nikotinamid fosforiboziltransferazın klinik önemi ile ilgili mevcut araştırma bağlamında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs4632248 | NLRP12 | DnaJ homolog subfamily B member 14 measurement plastin-2 measurement polyUbiquitin K48-linked measurement probable ATP-dependent RNA helicase DDX58 measurement alpha-N-acetylgalactosaminide alpha-2,6-sialyltransferase 3 measurement |
References
Section titled “References”[1] Gieger C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.
[2] Doring, A et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet 2008.
[3] Benjamin EJ, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.
[4] Willer, CJ et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet 2008.
[5] Pare, G., et al. “Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 12, 2008, e1000312.
[6] Melzer D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.
[7] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S9.
[8] Yang, Q et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet 2007.
[9] Sabatti C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2009.
[10] Reiner AP, et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, 2008.