Nf Kappa B Esansiyel Modülatörü

Giriş

NF-κB esansiyel modülatörü (NEMO), gen sembolü IKBKG veya IKKγ (NF-κB kinaz gama inhibitörü) olarak da bilinen, IκB kinaz (IKK) kompleksinin kritik bir düzenleyici alt birimidir. Bu kompleks, aktive B hücrelerinin nükleer faktör kappa-hafif zincir güçlendiricisi (NF-κB) sinyal yolunun aktivasyonunda merkezi bir merkez görevi görür; bu, çok çeşitli hücresel süreçleri yöneten temel bir biyolojik sistemdir.

Biyolojik Temel

NF-κB sinyal yolu, ökaryotlarda yaygın ve temel bir yoldur; immün yanıtlar, inflamasyon, hücre sağkalımı, proliferasyon ve farklılaşmada çok önemli bir rol oynar. NEMO, iki katalitik alt birim olan IKKα ve IKKβ ile düzenleyici alt birim NEMO’dan oluşan IKK kompleksinin uygun şekilde aktivasyonu için vazgeçilmezdir. Sitokinler (örn. TNFα, IL-1), patojenle ilişkili moleküler paternler (PAMP’ler) veya stres uyaranları gibi çeşitli hücre dışı ve hücre içi sinyallerle uyarılma üzerine, NEMObir iskele görevi görerek yukarı akış sinyal moleküllerini toplar ve IKKα ile IKKβ’nin aktivasyonunu kolaylaştırır. Aktive olmuş IKK kompleksi daha sonra IκB inhibitör proteinleri üzerindeki spesifik serin kalıntılarını fosforile eder, onları ubikitinasyon ve ardından proteazom tarafından yıkım için işaretler. IκB proteinlerinin yıkımı,NF-κB transkripsiyon faktörlerini serbest bırakarak çekirdeğe transloke olmalarını sağlar. Çekirdeğe girdikten sonra, NF-κB hedef genlerin promotorlarındaki spesifik DNA dizilerine bağlanır, böylece bunların ekspresyonunu aktive eder veya baskılar; bu da immünite, inflamasyon ve hücre kaderiyle ilişkili hücresel yanıtları düzenler.

Klinik Önemi

NEMO ve NF-κB sinyal yolunun düzensizliği, geniş bir yelpazedeki insan hastalıklarının patogenezinde rol oynamaktadır. NEMO’yu kodlayan IKBKG genindeki kalıtsal mutasyonlar, nadir ancak şiddetli primer immün yetmezlik bozukluklarına, özellikle de X’e bağlı anhidrotik ektodermal displazi ve immün yetmezliğe (EDA-ID) yol açabilir. Bu durum, ektodermal yapıları (deri, saç, dişler ve ter bezleri dahil) etkileyen gelişimsel kusurlar ve ciddi immün yetmezlik ile karakterizedir; bu da tekrarlayan bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlara karşı artan duyarlılığa neden olur.

Nadir genetik durumların ötesinde, sıklıkla NEMO’yu içeren NF-κBsinyal yolunun anormal ve kronik aktivasyonu, pek çok yaygın hastalığın gelişimine ve ilerlemesine önemli ölçüde katkıda bulunur. Bunlar arasında romatoid artrit, inflamatuar bağırsak hastalığı ve sedef hastalığı gibi kronik inflamatuar ve otoimmün bozukluklar yer almaktadır. Ayrıca,NF-κB’nin konstitütif aktivasyonu, birçok kanserin temel bir özelliğidir; burada tümör hücresi proliferasyonunu, sağkalımını, metastazını, anjiyogenezi ve geleneksel tedavilere karşı direnci destekler. Sonuç olarak, NEMO ve NF-κB sinyal yolunun diğer bileşenleri, bu zayıflatıcı durumlarda ilaç geliştirme için umut vadeden terapötik hedefler olarak aktif olarak araştırılmaktadır.

Sosyal Önem

NEMO’nun hem fizyolojik hem de patolojik bağlamlardaki çok yönlü rollerini anlamak, önemli sosyal öneme sahiptir. NEMOüzerine yapılan araştırmalar, sağlığın korunması ve hastalıklarla mücadele için kritik öneme sahip olan immün regülasyonunu ve inflamasyonu yöneten karmaşık mekanizmalara dair temel bilgiler sunmaktadır. EDA-ID gibi nadir genetik hastalıklardan etkilenen bireyler için bu araştırma, geliştirilmiş tanı araçları, daha iyi hastalık yönetimi stratejileri ve yeni gen tabanlı veya hedefe yönelik tedaviler potansiyeli için umut sunmaktadır. Daha geniş halk sağlığı bağlamında,NEMO’yu incelemekten elde edilen bilgiler, kanser ve kronik inflamatuar hastalıklar gibi yaygın durumlar için yeni tedavilerin geliştirilmesine katkıda bulunmaktadır.NF-κByolundaki spesifik moleküler hedefleri belirleyerek, bilim insanları daha etkili ve daha az toksik terapötik müdahaleler yaratmayı amaçlamakta, böylece dünya çapında milyonlarca insanın yaşam kalitesini ve sağlık sonuçlarını iyileştirmektedir. Bu anlayış aynı zamanda kişiselleştirilmiş tıbbın ilerlemesini destekleyerek, bireyin özel genetik varyasyonlarına ve hastalık özelliklerine dayalı özel tedavilere olanak tanımaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler

Genetik ilişkilendirmelerin yorumlanması, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) doğasında bulunan çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara tabidir. Birçok çalışma, kapsamlarına rağmen, küçük etki büyüklüklerine sahip genetik ilişkilendirmeleri güçlü bir şekilde tespit etmek veya genetik varyantlar ile diğer faktörler arasındaki karmaşık etkileşimleri tam olarak keşfetmek için sınırlı bir güce sahip olabilir.^[1]Bu sınırlama, mütevazı etkilere sahip bazı gerçek genetik ilişkilendirmelerin keşfedilmemiş kalabileceğini ve tersine, tespit edilen varyantlar için gözlemlenen etki büyüklüklerinin, başlangıç keşif aşamalarında yaygın bir olgu olan şişmeye maruz kalabileceğini düşündürmektedir. Dahası, bilinen tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) yalnızca bir alt kümesini analiz eden genotipleme platformlarına güvenmek, genomun eksik kapsanmasına yol açabilir, potansiyel olarak ilgili genetik varyantları gözden kaçırabilir veya belirli genomik bölgelerin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engelleyebilir.^[2] Genetik bulguları doğrulamak genellikle bağımsız popülasyonlarda replikasyon gerektirir; bu, çalışmaların gerçek pozitif ilişkilendirmeleri doğrulamak için temel olarak sıklıkla kabul ettiği bir süreçtir.^[3] Replikasyon sonuçlarındaki tutarsızlıklar, istatistiksel güçteki farklılıklardan, çalışma tasarımındaki varyasyonlardan (örn. kohort ve vaka-kontrol çalışmaları) veya fenotiplerin nasıl hassas bir şekilde tanımlandığından ve kovaryatlar için nasıl ayarlandığından kaynaklanabilir.^[1] Örneğin, bireysel SNP düzeyinde replikasyon olmaması, farklı çalışmaların altta yatan nedensel bir varyanta ayrı ama güçlü bir şekilde bağlantılı SNP’ler tanımlaması durumunda veya aynı gen bölgesinde birden fazla nedensel varyantın bulunması durumunda meydana gelebilir.^[1] Ek olarak, cinsiyetleri birleştiren analizler, belirli fenotipler üzerindeki cinsiyete özgü genetik etkileri gözden kaçırabilir, bu da erkekler ve kadınlar arasında farklı şekilde ortaya çıkan önemli ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmasına neden olabilir.^[2]

Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik

Birçok genetik çalışmada önemli bir sınırlama, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanılmasıdır; bu durum, bulguların diğer soy gruplarına genellenebilirliğini kısıtlayabilir.^[4] Bu gruplar içinde popülasyon tabakalaşmasını genomik kontrol veya temel bileşen analizi gibi yöntemlerle kontrol etmek için sıklıkla titiz çabalar gösterilse de, ana çalışma popülasyonuyla kümelenmeyen bireylerin dışlanması, diğer soy geçmişleri için genetik mimarinin büyük ölçüde keşfedilmemiş kaldığı anlamına gelmektedir.^[4] Kuzey Finlandiya Doğum Kohortu (NFBC1966) gibi kurucu popülasyonlarda yapılan çalışmalar, azalmış genetik heterojenite nedeniyle değerli bilgiler sunmaktadır. Ancak, bu tür izolatların benzersiz genetik yapısı, daha geniş gen havuzuna sahip, çeşitli popülasyonların genetik manzarasını tam olarak yansıtmayabilir; bu durum, tanımlanan yaygın varyantlar farklı Avrupa grupları arasında benzer etki büyüklüklerine sahip olsa bile, bulgularının küresel popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini potansiyel olarak sınırlamaktadır.^[1]

Fenotipik Karmaşıklık ve Dikkate Alınmamış Faktörler

Karmaşık biyolojik özelliklerin doğru ölçümü ve uygun istatistiksel ayarlanması, genetik araştırmalarda önemli zorluklar teşkil etmektedir. Genetik etkileri izole etmek amacıyla fenotipler sıklıkla dönüştürülür (örn. doğal logaritma ile dönüştürülmüş) ve yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi ve ilaç kullanımı dahil olmak üzere çok sayıda kovaryant için ayarlanır.^[1] Bazı biyobelirteçler için, test tespit limitlerinin altında kalan değerler, analize belirli varsayımlar getiren Tobit modelleri gibi özel istatistiksel modellerin kullanılmasını gerektirmektedir.^[3] Fenotipler, bir birey içindeki tekrarlanan ölçümler veya monozigotik ikizlerden elde edilen veriler gibi ortalama gözlemlerden türetildiğinde, etki büyüklüklerini ve daha geniş popülasyonda açıklanan varyansın oranını doğru bir şekilde tahmin etmek için dikkatli ölçeklendirme gerekmektedir; bu da genetik katkıların yorumlanmasına karmaşıklık katmanları eklemektedir.^[5] Genetik ilişkiler, mevcut çalışma tasarımları dahilinde tam olarak yakalanması ve modellenmesi zor olan çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık bir etkileşimi tarafından sıklıkla etkilenir. Mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), öncelikle yaygın genetik varyantları tespit etmek üzere tasarlanmıştır ve topluca özellik varyansının önemli bir kısmını açıklayabilecek nadir varyantların kümülatif katkısını yeterince dikkate almayabilir.^[1]Dahası, genetik yatkınlıklar ile yaşam tarzı faktörleri veya erken yaşam maruziyetleri gibi çevresel değişkenler arasındaki karmaşık ilişki önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir. Bazı çalışmalar bu etkileşimleri keşfetmeye çalışsa da, güç kısıtlamaları genellikle bu tür analizleri keşifsel hale getirerek, mevcut durumda tanımlanan yaygın varyantlar veya basit genetik modellerle tam olarak açıklanamayan kalan “eksik kalıtım”ı vurgulamaktadır.^[1]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, hücresel sinyalizasyondan metabolik regülasyona ve protein taşınmasına kadar geniş bir biyolojik süreç yelpazesini etkileyebilir, sıklıkla NF-kappa B essential modulator (NEMO) tarafından yönetilenler gibi bağışıklık yanıtları ve inflamatuar yollar için etkileriyle birlikte.ARHGEF3 genindeki rs1354034 varyantı ve STK3 genindeki rs190361203 varyantı, hücre sinyalizasyonunda yer alan genlerdeki değişikliklerin daha geniş fizyolojik etkilere nasıl sahip olabileceğinin örnekleridir. ARHGEF3, sitoskeletonun, hücre göçünün ve adezyonun anahtar düzenleyicileri olan Rho GTPazları aktive eden bir protein olan bir Rho guanin nükleotid değişim faktörünü kodlar.^[6] rs1354034 tarafından potansiyel olarak etkilenen Rho GTPaz sinyalizasyonundaki değişiklikler, NEMO tarafından aracılık edilenler de dahil olmak üzere bağışıklık ve inflamatuar yanıtlarda merkezi bir rol oynayan NF-κB gibi transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonunu modüle edebilir. Benzer şekilde, STK3(Serin/Treonin Kinaz 3), organ boyutu, hücre proliferasyonu ve apoptozun kritik bir düzenleyicisi olan Hippo sinyal yolunun temel bir bileşenidir.^[7] rs190361203 varyantı, STK3’ün aktivitesini etkileyebilir, böylece hücresel büyüme kontrolünü etkileyebilir ve hücresel homeostazi ile inflamatuar kaskatlar arasındaki kapsamlı çapraz konuşma göz önüne alındığında, NF-κB sinyalizasyonunda birleşen stres yanıt yollarıyla potansiyel olarak etkileşime girebilir.

rs274555 varyantını içeren SLC22A5geni, organik katyon/karnitin taşıyıcı 2 (OCTN2) kodlayarak hücresel metabolizmada çok önemli bir rol oynar. Bu taşıyıcı, karnitinin hücrelere alımından birincil olarak sorumludur; bu süreç, enerji üretimi için uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondrilere taşınması için esastır.^[8] rs274555 gibi varyasyonlar, karnitin taşıma verimliliğini etkileyebilir, böylece hücresel enerji metabolizmasını etkileyebilir ve potansiyel olarak metabolik strese yol açabilir. Bu tür metabolik bozukluklar, hücresel savunma mekanizmalarını ve inflamatuar yanıtları tetikleyebilir; bunlar genellikle NF-κB yolu tarafından düzenlenir ve NEMO, yolun aktivasyonu için temel bir bileşendir.^[9] Bu nedenle, SLC22A5’deki bir varyant, metabolik sonuçları aracılığıyla inflamatuar durumu ve NEMO’ya bağımlı NF-κB kaskadının aktivitesini dolaylı olarak etkileyebilir.

Diğer varyantlar, örneğin VPS13B genindeki rs143024324 ve VPS36 genindeki rs188285518 , protein sıralaması ve membran trafiği ile ilgili süreçlerle ilişkilidir. VPS13B, hücre içi taşıma ve organel iletişimi için kritik olan membran temas noktalarında lipid transfer proteinlerinin oluşumunda rol oynar.^[10] rs143024324 varyantı, bu karmaşık trafiği değiştirebilir, potansiyel olarak bağışıklık reseptörlerinin ve sinyal moleküllerinin doğru lokalizasyonunu veya degradasyonunu etkileyebilir. Benzer şekilde, VPS36, ubikitinlenmiş membran proteinlerini lizozomal degradasyon için multivesiküler cisimciklere sıralamak için hayati önem taşıyan ESCRT-II kompleksinin bir bileşenidir. rs188285518 varyantı, bu degradasyon yolunu etkileyerek değişmiş hücre yüzeyi reseptör ekspresyonuna veya yanlış katlanmış proteinlerin birikmesine yol açabilir. Hem VPS13B hem de VPS36 varyasyonları, çeşitli uyaranlara yanıt olarak NF-κB essential modulatorünün ve NF-κB yolunun hassas aktivasyonu ve kontrolü için hücre yüzeyi reseptörlerinin ve hücre içi sinyal merkezlerinin doğru regülasyonu kritik olduğundan, bağışıklık hücre fonksiyonunu ve inflamatuar sinyalizasyonu dolaylı olarak etkileyebilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs1354034	ARHGEF3	platelet count platelet crit reticulocyte count platelet volume lymphocyte count
rs274555	SLC22A5	lean body mass lymphocyte count level of tudor and KH domain-containing protein in blood alpha-taxilin measurement amount of arylsulfatase B (human) in blood
rs190361203	STK3	NF-kappa-B essential modulator measurement
rs143024324	VPS13B	NF-kappa-B essential modulator measurement
rs188285518	VPS36	level of 2,4-dienoyl-CoA reductase [(3E)-enoyl-CoA-producing], mitochondrial in blood NF-kappa-B essential modulator measurement level of STAM-binding protein in blood level of integrin beta-5 in blood

Moleküler Sinyalleşme ve Hücresel Düzenleme

Hücresel işlevler, çeşitli iç ve dış uyaranlara yanıt veren karmaşık moleküler sinyal yolları tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. Örneğin, mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu, hücre büyümesi, çoğalması, farklılaşması ve stres yanıtları gibi süreçlerde yer alan temel bir sinyal kaskadıdır; aktivasyonunun insan iskelet kasında yaş ve akut egzersiz gibi faktörlerden etkilendiği gözlemlenmiştir.^[11] Başka bir kritik yol, nöregülin-2 (NRG2) dahil olmak üzere epidermal büyüme faktörü (EGF) ailesinin üyeleri tarafından aktive edilen ErbB reseptörlerini içerir. Bu ErbB sinyalleşmesi, anjiyogenezde (yeni kan damarlarının oluşumu) ve endotel hücrelerinin çoğalmasında önemli bir rol oynar.^[12]Ayrıca, siklik adenozin monofosfat (cAMP) ve siklik guanozin monofosfat (cGMP) içeren siklik nükleotid sinyalleşmesi, çeşitli hücresel aktiviteler için, özellikle vasküler fizyolojide kritik öneme sahiptir.CFTR(kistik fibrozis transmembran iletkenlik düzenleyicisi) klor kanalı, düz kas hücrelerinde cAMP’ye bağımlı klor taşınımını ve vazorelaksasyonu düzenlediği bilinmektedir^[13] ve ayrıca endotel hücrelerinde de eksprese edilir ve burada siklik nükleotidle düzenlenen bir klor kanalı olarak işlev görür.^[14] Fosfodiesteraz 5 (PDE5), hem cGMP hem de cAMP’yi hidrolize eden, böylece sinyal etkilerini modüle eden bir enzimdir ve izoformu PDE5A’nın ekspresyonu Anjiyotensin II tarafından artırılarak vasküler düz kas hücrelerinde cGMP sinyalleşmesinin antagonizmine yol açabilir.^[15]

İnflamatuar ve İmmün Yollar

Enflamasyon, vücut dokularının zararlı uyaranlara verdiği karmaşık bir biyolojik yanıttır ve düzenlenmesi çok sayıda biyomolekül ve yolu kapsar. Örneğin, Karboksipeptidaz N, immün yanıtın çeşitli yönlerini etkileyen, enflamasyonun pleiotropik bir düzenleyicisi olarak kabul edilmektedir.^[16]C-reaktif protein (CRP), interlökin-6, monosit kemoatraktan protein-1 (MCP1), miyeloperoksidaz, CD40 ligandı, osteoprotegerin ve P-selektin dahil olmak üzere, immün durumu ve hastalık ilerlemesini izlemek için rutin olarak çeşitli önemli enflamatuar belirteçler değerlendirilir.^[3] Genetik varyantlar, bu enflamatuar medyatörlerin düzenlenmesini önemli ölçüde etkileyebilir. Hepatosit nükleer faktör-1 alfayı kodlayan HNF1A geni içindeki polimorfizmlerin, dolaşımdaki C-reaktif protein düzeyleri ile ilişkili olduğu bulunmuştur.^[17] Ek olarak, ABO geni içindeki rs8176746 ve rs505922 gibi spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), tümör nekroz faktör-alfa (TNF-alfa) düzeylerindeki varyasyonlarla bağlantılıdır.^[4] O kan grubu polimorfizmi (rs8176719 ), erken bir sonlandırma kodonuna neden olan bir delesyon ile karakterizedir ve genetik değişikliklerin immünite ile ilişkili protein ekspresyonunu nasıl etkileyebileceğini vurgular.^[4]

Vasküler ve Kardiyak Sistem Biyolojisi

Vasküler ve kardiyak sistemlerin düzgün işleyişi, koordineli hücresel ve moleküler süreçleri içererek genel sağlık için esastır. Endotel hücreleri ve vasküler düz kas hücreleri, kan damarı tonusu ve yapısının düzenlenmesinde kritik roller oynar. Hem vasküler düz kas hücrelerinde hem de endotel hücrelerinde eksprese edilenCFTR klorür kanalı, vazorelaksasyon için çok önemlidir; bozulması, deneysel koşullarda cAMP’ye bağımlı vazorelaksasyonu engelleyebilir.^{[13], [14]} Vaskülatürde yaygın olarak eksprese edilen Fosfodiesteraz 5 (PDE5), cGMP’yi parçalar, böylece kan damarlarının kasılmış durumuna katkıda bulunur ve inhibisyonu bilinen bir terapötik hedeftir.^[12] Anjiyogenez ve endotel hücre proliferasyonu, vasküler gelişim ve onarım için hayati öneme sahiptir; NRG2 ve ErbB reseptör sinyalizasyonunun rol oynadığı süreçlerdir.^[12] Tersine, NRG2 izoformlarının belirli N-terminal bölgelerinin anjiyogenez üzerinde inhibitör aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir.^[18] Trombosit kaynaklı büyüme faktörü-C (PDGFC), vasküler düz kas hücrelerinde ve renal mezangiyal hücrelerde yüksek oranda eksprese edilir ve trombosit biyolojisinde rol oynadığı düşünülerek vasküler sağlıkta oynadığı rolü daha da vurgulamaktadır.^[2] Kardiyak düzeyde, MEF2C gibi transkripsiyon faktörleri kardiyak morfogenez ve miyogenezi kontrol etmede etkilidir.^[19] ancak MEF2A ve MEF2Cgibi faktörlerin aşırı ekspresyonu paradoksal olarak dilate kardiyomiyopati gibi durumlara yol açabilir.^[20]

Genetik Mekanizmalar ve Metabolik Homeostazi

Genetik mekanizmalar, çok çeşitli fizyolojik süreçlerin ve metabolik özelliklerin temelini oluşturur; tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ise sıklıkla genetik etki için belirteç olarak görev yapar. Örneğin, HMG-CoA redüktazı kodlayanHMGCR genindeki yaygın SNP’ler, ekson 13’ün alternatif splaysingi ile ilişkilidir.^[21] Alternatif splaysing, tek bir genin birden fazla protein izoformu üretmesine olanak tanıyan önemli bir düzenleyici mekanizmadır ve bozulmasının insan hastalıklarında rol oynadığı bilinmektedir.^[22] Protein kantitatif özellik lokuslarının (pQTL’ler) tanımlanması, genetik varyasyonların belirli proteinlerin plazma seviyelerini doğrudan etkileyebileceğini ayrıca göstermektedir.^[4] Protein seviyelerinin ötesinde, genetik faktörler metabolik homeostazın sürdürülmesi için hayati öneme sahiptir. Pantohenat kinaz geni (PANK1), örneğin, glikoz metabolizmasıyla fonksiyonel olarak bağlantılıdır; çalışmalar, kimyasal nakavtının hipoglisemik bir fenotipe yol açabileceğini göstermektedir.^[1] Benzer şekilde, FTO ve MC4R gibi genler, vücut kitle indeksini (BMI) etkileyen yerleşik lokuslardır.^[1]Genetik varyantlar ayrıca hematolojik fenotipleri ve hemostatik faktörleri de etkiler;KLF1 (Kruppel benzeri faktör 1) ve ITGB3 (integrin, beta 3) gibi genler, çeşitli kırmızı kan hücresi özelliklerini ve trombosit agregasyonunu etkiler.^[2]

Hücre İçi Sinyal Kaskatları ve Transkripsiyonel Kontrol

Hücresel sinyal ağları, hücre dışı uyarıları hücre içi eylemlere ileten karmaşık kaskatlar (sinyal dizileri) içererek çeşitli fizyolojik yanıtları düzenler. Örneğin, mitogenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu kritik bir sinyal kaskatıdır ve aktivasyonunun yaş ile akut egzersiz gibi faktörlere yanıt olarak insan iskelet kasını etkilediği gösterilmiştir.^[11] Bu yolun karmaşık düzenlenmesi, MAPK kaskatlarını kontrol eden insan tribbles gibi protein ailelerini içerir ve protein modifikasyonu yoluyla sinyal amplifikasyonunda veya zayıflamasında rol oynadıklarını düşündürmektedir.^[23]Genel stres yanıtlarının ötesinde, anjiyotensin II içerenler gibi spesifik reseptör aracılı yollar, fosfodiesteraz 5A ekspresyonunu artırarak vasküler düz kas hücre fonksiyonunu düzenler ve böylece cGMP sinyalini antagonize eder.^[15] Benzer şekilde, tiroid hormonu reseptörü, tiroid hormonunun varlığına veya yokluğuna bağlı olarak gen ekspresyonunu modüle ederek farklı protein sınıflarıyla etkileşime girer.^[24] Transkripsiyonel düzenleme, birçok sinyal yolunun önemli bir aşağı akış çıktısı olup, spesifik transkripsiyon faktörlerinin DNA’ya bağlanması yoluyla gen ekspresyonunu yönetir. 5’-AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK), gama2 alt birimi (PRKAG2) ile birlikte, hücresel enerji algılama ve metabolik kontrolde rol oynar ve genomik organizasyonu karakterize edilmiştir.^[25] Kardiyak morfogenez ve miyogenez, MEF2Cgibi transkripsiyon faktörleri tarafından belirgin şekilde kontrol edilir; bu faktörler düzensizleştiğinde dilate kardiyomiyopati gibi durumlara yol açabilir.^[19] Ayrıca, insan C-reaktif protein promotörü, transkripsiyon faktörü HNF-1’in iki farklı bölgeye bağlanmasıyla sinerjistik olarak trans-aktive edilir; bu durum, inflamatuar gen ekspresyonu üzerindeki karmaşık kombinatoryal kontrolü vurgulamaktadır.^[26]

Metabolik Homeostazın Düzenlenmesi

Metabolik yollar, hücresel enerji dengesini korumak ve temel biyomolekülleri sentezlemek için temeldir; düzenlenmeleri, değişen fizyolojik taleplere uyum sağlamak amacıyla sıkı bir şekilde kontrol edilir. Örneğin, lipid metabolizması, trigliserit seviyelerini ve yüksek yoğunluklu lipoproteini (HDL) düzenleyen ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi proteinlerden etkilenir.^[27] Kolesterol biyosentezinde merkezi bir enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktaz (HMGCR), oligomerizasyon durumundan etkilenen katalitik aktivitesi ve yıkım hızı dahil olmak üzere karmaşık bir düzenlemeye tabidir.^[28] HMGCR’nin anahtar bir bileşen olduğu mevalonat yolu, izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasını birbirine bağlayan SREBP-2’yi içeren mekanizmalarla da düzenlenir.^[29]Glikoz metabolizması, enerji üretimini ve metabolik hastalıklara yatkınlığı etkileyen, metabolik düzenlemenin başka bir kritik alanıdır. Çalışmalar, pantotenat kinazın glikoz metabolizmasında rol oynadığını ve nakavtının hipoglisemik bir fenotipe yol açtığını göstermiştir.^[1] GCKR(glukokinaz düzenleyici protein) gibi genlerdeki varyantlar, yüksek açlık serum triaçilgliserolü ve azalmış insülinemi ile ilişkilidir ve tip 2 diyabet riskini etkiler.^[30]Ayrıca, insan glukokinaz geni mutasyonlarının fonksiyonel analizi, aktivitesinin altında yatan düzenleyici mekanizmaları, özellikle genç yaşta başlayan diyabet (MODY2) gibi durumlarda ortaya koymaktadır.^[31]

Post-Translasyonel Modifikasyonlar ve Gen İfadesi Dinamikleri

Transkripsiyonel kontrolün ötesinde, post-translasyonel düzeydeki düzenleyici mekanizmalar protein fonksiyonunu, stabilitesini ve hücresel lokalizasyonunu önemli ölçüde etkiler. Tribbles protein ailesi aracılığıyla gerçekleşenler gibi protein modifikasyonu, mitojenle aktive olan protein kinaz kaskadlarını kontrol etmek için hayati öneme sahiptir ve sıklıkla sinyal bileşenlerinin stabilitesini veya aktivitesini etkiler.^[23] Bu modifikasyonlar, protein fonksiyonunda hızlı ve geri dönüşümlü değişikliklere olanak tanıyarak, gen ifadesi seviyelerini değiştirmeden hücresel süreçler üzerinde hassas ayarlı kontrol sağlar.

Gen ifadesi dinamikleri, tek bir genin potansiyel olarak farklı fonksiyonlara sahip birden fazla protein izoformunu kodlamasına olanak tanıyan bir süreç olan alternatif eklemeden de derinlemesine etkilenir. Bu mekanizma, protein çeşitliliğinin anahtar bir belirleyicisidir ve çok sayıda biyolojik süreçte ve insan hastalığında rol oynar.^[32] Örneğin, HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP), ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkilediği ve LDL-kolesterol seviyelerini etkilediği gösterilmiştir.^[21] Benzer şekilde, APOBmRNA’sının alternatif eklenmesi, apolipoprotein B’nin yeni bir izoformunu üretebilir ve böylece tek bir genden protein çıktısını çeşitlendirmedeki rolünü vurgulamaktadır.^[33]

Sistemik Entegrasyon ve Hastalık Patojenezisi

Biyolojik sistemler, çoklu yolakların karmaşık entegrasyonu aracılığıyla işler; burada çapraz konuşmalar ve ağ etkileşimleri, ortaya çıkan özelliklere ve fizyolojik yanıtlara yol açar. Karmaşık bir sistemik yanıt olan enflamasyon, pleiotropik bir düzenleyici olarak işlev gören karboksipeptidaz N (CPN) gibi proteinler tarafından düzenlenir.^[16] TNF-alfa ve IL-6 gibi mediatörler, biyolojik varyasyonlara ve genetik polimorfizmlere tabidir; bu da enflamatuvar yanıtların genetik bileşenini vurgulamaktadır.^[34] Yolak çapraz konuşması, PPARG ve IL-6 genlerindeki varyantlar arasındaki etkileşimde açıkça görülmekte olup, obeziteyle ilişkili metabolik risk faktörlerini etkilemektedir.^[35]Bu entegre ağlardaki düzensizlik, çeşitli hastalık durumlarına yol açabilir; bu da kritik hastalıkla ilgili mekanizmaları ve potansiyel terapötik hedefleri vurgulamaktadır. Örneğin, Tip 2 diyabet, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla tanımlanan ve glikoz ve insülin metabolizmasını etkileyenGCKR ve KCNJ11 (Kir6.2) gibi genleri içeren yeni risk lokusları ile ilişkilidir.^[36]Koroner arter hastalığı gibi kardiyovasküler hastalıklar,LDL-kolesterol, HDL-kolesterol veya trigliseritler ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere, lipid konsantrasyonlarını etkileyen belirli genetik lokuslarla bağlantılıdır.^[37]Ayrıca, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı gibi durumlar, glikozilfosfatidilinositol-spesifik fosfolipaz D aktivitesi gibi belirli mekanizmaları içerir.^[38]

References

[1] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet 40 (2008): 1345-1352.

[2] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.

[3] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[4] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.

[5] Benyamin, B., et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, 2009.

[6] Hall, Alan. “Rho GTPases and the actin cytoskeleton.” Science, vol. 279, no. 5350, 1998, pp. 509-514.

[7] Yu, Fuxing-Li, et al. “The Hippo pathway: a master regulator of organ size, cell proliferation, and cancer.”Cell, vol. 163, no. 4, 2015, pp. 811-828.

[8] Rebouche, Charles J. “Carnitine function and requirements during the life cycle.”Annual Review of Nutrition, vol. 24, 2004, pp. 175-202.

[9] Pahl, H. L. “Activators and targets of the NF-kappaB transcription factor.” Oncogene, vol. 18, no. 49, 1999, pp. 6853-6866.

[10] Schekman, Randy, and James E. Rothman. “The Golgi apparatus and the secretory pathway.” Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, vol. 6, no. 12, 2014, pp. a016202.

[11] Williamson, D. et al. “Mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway activation: effects of age and acute exercise on human skeletal muscle.”J Physiol 547 (2003): 977-987.

[12] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.

[13] Robert, R., et al. “Disruption of CFTR chloride channel alters mechanical properties and cAMP-dependent Cl-transport of mouse aortic smooth muscle cells.”Journal of Physiology (London), vol. 568, no. 2, 2005, pp. 483-495.

[14] Tousson, A. et al. “Characterization of CFTR expression and chloride channel activity in human endothelia.” Am J Physiol Cell Physiol 275 (1999): C1555-C1564.

[15] Kim, D. et al. “Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vas-cular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling.”J Mol Cell Cardiol 38 (2005): 175-184.

[16] Matthews, K.W., et al. “Carboxypeptidase N: A pleiotropic regulator of inflammation.” Molecular Immunology, vol. 40, no. 14-15, 2004, pp. 785-793.

[17] Reiner, Alexander P., et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-1201.

[18] Nakano, N., et al. “The N-terminal region of NTAK/neuregulin-2 isoforms has an inhibitory activity on angiogenesis.” Journal of Biological Chemistry, vol. 279, no. 12, 2004, pp. 11465-11470.

[19] Lin, Q. et al. “Control of mouse cardiac morphogenesis and myogenesis by transcription factor MEF2C.” Science 276 (1997): 1404-1407.

[20] Xu, J. et al. “Myocyte enhancer factors 2A and 2C induce dilated cardiomyopathy in transgenic mice.”J Biol Chem 281 (2006): 9152-9162.

[21] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol (2008).

[22] Caceres, J.F. and Kornblihtt, A.R. “Alternative splicing: multiple control mechanisms and involvement in human disease.”Trends Genet 18 (2002): 186-193.

[23] Kiss-Toth, E. et al. “Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades.” J Biol Chem 279 (2004): 42703–42708.

[24] Lee, J.W. et al. “Two classes of proteins dependent on either the pres-ence or absence of thyroid hormone for interaction with the thyroid hormone receptor.”Mol. Endocrinol. 9 (1995): 243–254.

[25] Lang, T. et al. “Molecular cloning, genomic organization, and mapping of PRKAG2, a heart abundant gamma2 subunit of 5’-AMP-activated pro-tein kinase, to human chromosome 7q36.” Genomics 70 (2000): 258-263.

[26] Toniatti, C. et al. “Synergistic trans-activation of the human C-reactive protein promoter by transcription factor HNF-1 binding at two distinct sites.”EMBO J. 9 (1990): 4467–4475.

[27] Koishi, R. et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet 30 (2002): 151–157.

[28] Istvan, E.S. et al. “Crystal structure of the catalytic portion of human HMG-CoA reductase: insights into regulation of activity and catalysis.” Embo J 19 (2000): 819–830.

[29] Goldstein, J.L. and Brown, M.S. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature 343 (1990): 425–430.

[30] Ridker, P.M. et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet 82 (2008): 1185–1198.

[31] Garcia-Herrero, C.M. et al. “Functional analysis of human glucokinase gene mutations causing MODY2: exploring the regulatory mecha-nisms of glucokinase activity.”Diabetologia 50 (2007): 325-333.

[32] Matlin, A.J. et al. “Understanding alternative splicing: towards a cellular code.” Nat Rev Mol Cell Biol 6 (2005): 386–398.

[33] Khoo, B. et al. “Antisense oligonucleotide-induced alternative splicing of the APOB mRNA generates a novel isoform of APOB.” BMC Mol Biol 8 (2007): 3.

[34] Haddy, N. et al. “Biological variations, genetic polymorphisms and familial resemblance of TNF-alpha and IL-6 concentrations: STANISLAS cohort.” Eur J Hum Genet 13 (2005): 109-117.

[35] Barbieri, M. et al. “Role of interaction between variants in the PPARG and interleukin-6 genes on obesity related metabolic risk factors.”Exp Gerontol 40 (2005): 599-604.

[36] Sladek, R. et al. “A genome-wide associ-ation study identifies novel risk loci for type 2 diabetes.” Nature 445 (2007): 881-885.

[37] Samani, N.J. et al. “Genomewide association analysis of coronary artery disease.”N Engl J Med 357 (2007): 443–453.

[38] Chalasani, N. et al. “Glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase d in nonalcoholic Fatty liver disease: A preliminary study.”J. Clin. Endocrinol. Metab. 91 (2006): 2279–2285.