Nötrofil Ekstraselüler Tuzak

Giriş

Nötrofil hücre dışı tuzakları (NET’ler), doğal bağışıklık sistemi için temel olan bir beyaz kan hücresi türü olan nötrofiller tarafından kullanılan kritik ve karmaşık bir savunma mekanizmasını oluşturur. Geleneksel olarak fagositoz (patojenleri yutma) ve degranülasyon (antimikrobiyal bileşikleri salma) rollerinden dolayı tanınan nötrofillerin, daha sonra bu benzersiz, ağ benzeri yapıların dışarı atılması yoluyla tehditlerle mücadele ettiği keşfedilmiştir.

Biyolojik Temel

NET’lerin oluşumu, NETozis olarak adlandırılan bir süreç olup, nötrofillerin esas olarak DNA’dan oluşan dekondeze kromatini hücre dışı alana salgıladığı dramatik bir hücresel olayı içerir. Bu DNA iskelesi, histonlar, miyeloperoksidaz ve nötrofil elastaz dahil olmak üzere çeşitli antimikrobiyal proteinlerle donatılmıştır. Bu karmaşık yapılar, bakteriler, mantarlar ve virüsler gibi istilacı patojenleri yakalamak ve nötralize etmek işlevi görür; böylece yayılmalarını önler ve ortadan kaldırılmalarına katkıda bulunur. Doğrudan patojen öldürmenin ötesinde, NET’ler ayrıca hücresel kalıntıları ayırmada ve enflamatuvar yanıtları modüle etmede rol oynar.

Klinik Önemi

Konak savunması için hayati öneme sahip olmakla birlikte, düzensiz veya aşırı NET oluşumu çok sayıda insan hastalığının patolojisine önemli ölçüde katkıda bulunabilir. Sistemik lupus eritematozus ve romatoid artrit gibi otoimmün durumlarda, NET’ler otoantijenleri açığa çıkararak otoimmün yanıtları tetikleyebilir veya şiddetlendirebilir. Trombosit yapışmasını ve fibrinin birikmesini teşvik eden pıhtılaşma yanlısı bir iskele sağlayarak, derin ven trombozu ve ateroskleroz gibi trombotik bozukluklarda da rol oynarlar. Dahası, NET’ler kanser ilerlemesi, metastaz ve tedaviye direnç ile ilişkilendirilmiş, ayrıca sepsis ve akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) gibi ciddi enfeksiyonlarda doku hasarına ve iltihaplanmaya katkıda bulunmuştur.

Sosyal Önem

NET’lerin keşfi ve süregelen araştırmaları, geniş bir hastalık yelpazesini anlama ve tedavi etme konusunda yeni yollar açarak derin sosyal öneme sahiptir. NET oluşumunu ve yıkımını yöneten mekanizmaları çözerek, bilim insanları yeni terapötik stratejiler geliştirmeyi hedeflemektedir. NET aktivitesini modüle etmek, otoimmün hastalıklar için hedefe yönelik müdahaleler sunabilir, trombotik riskleri azaltabilir, kanser hastalarında sonuçları iyileştirebilir ve enflamatuar durumların ve ciddi enfeksiyonların şiddetini azaltabilir. Bu araştırma alanı, yenilikçi teşhis ve tedaviler aracılığıyla halk sağlığını önemli ölçüde etkileme potansiyeliyle, bağışıklık, enflamasyon ve hastalık patogenezi hakkındaki temel anlayışımızı geliştirmeye devam etmektedir.

Sınırlamalar

Nötrofil ekstraselüler kapanı oluşumu gibi karmaşık biyolojik süreçlerin genetik temellerini anlamak, genetik ilişkilendirme çalışmalarında yaygın olan bir dizi doğal sınırlamayla karşı karşıyadır. Bu zorluklar; çalışma tasarımı, istatistiksel güç, çeşitli popülasyonlar arası genellenebilirlik ve fenotip ölçümünün karmaşık doğası ile çevresel etkilerle ilişkilidir.

Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar

Genetik ilişkilendirme çalışmaları genellikle örneklem büyüklüğü ile kısıtlıdır; bu durum istatistiksel gücü sınırlayabilir ve mütevazı etki büyüklüğüne sahip ilişkilendirmeler için yanlış negatif bulgulara karşı duyarlılığı artırabilir.^{[1], [2]} Dahası, genom çapında analizlerde gerçekleştirilen kapsamlı karşılaştırma sayısı, yanlış pozitif ilişkilendirme riskini azaltmak için katı istatistiksel eşik değerlerini gerektirir, özellikle de p-değerleri çoklu test için ayarlanmadığında.^{[1], [3]} İstatistiksel yorumlamadaki bu karmaşıklık, sağlam analitik yaklaşımlara ve doğru popülasyon düzeyinde tahminler için ölçeklendirme gerektirebilecek bildirilen etki büyüklüklerinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesine duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.^[3] Bulguların tekrarlanmasında önemli bir zorluk yatmaktadır, zira birçok başlangıçtaki ilişkilendirme farklı kohortlarda tutarlı bir şekilde doğru olmayabilir. Tekrarlanamama, başlangıçtaki yanlış pozitif keşifler, çalışma tasarımındaki farklılıklar veya tekrarlama girişimlerinde yetersiz istatistiksel güç dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir.^{[1], [2]} Bu nedenle, genetik bulguların nihai doğrulanması, bağımsız çalışma popülasyonlarında başarılı bir şekilde tekrarlanmasına kritik olarak bağlıdır.^[1] Ek olarak, bazı genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) mevcut genetik belirteçlerin bir alt kümesinin kullanılması, eksik genomik kapsama yol açarak, mevcut veri tabanlarında iyi temsil edilmeyen önemli genetik varyantları veya genleri potansiyel olarak gözden kaçırabilir.^[4]

Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı

Bulguların genellenebilirliği, sıklıkla, başta beyaz Avrupalı kökenli olanlar gibi belirli atalardan gelen bireylerden oluşan çalışma kohortlarının demografik özellikleri tarafından sınırlıdır.^{[1], [5]} Bu kısıtlı çeşitlilik, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin diğer etnik veya ırksal gruplardan bireylere evrensel olarak uygulanamayabileceği anlamına gelir ve daha çeşitli popülasyonlarda çalışmalara duyulan ihtiyacı vurgular. Dahası, boylamsal çalışmalar, DNA toplama işlemi daha sonraki inceleme noktalarında gerçekleşirse sağkalım yanlılığına neden olabilir ve bu durum çalışma popülasyonunun temsilini potansiyel olarak çarpıtabilir.^[1] Doğru fenotip tanımı ve ölçümü kritik öneme sahiptir, ancak bunlar önemli zorluklar sunar. Biyolojik özellikler, kan örneklerinin toplandığı günün saati, bir bireyin menopoz durumu, yaşı, sigara alışkanlıkları veya vücut kitle indeksi (BMI) dahil olmak üzere karıştırıcı faktörlere karşı oldukça hassas olabilir.^{[3], [6]} Bu fizyolojik ve çevresel değişkenler, özellik seviyelerini önemli ölçüde etkileyebilir ve dikkatli çalışma tasarımı ve istatistiksel ayarlama yoluyla uygun şekilde hesaba katılmazlarsa, gerçek genetik etkileri gizleyebilir veya sahte ilişkilendirmelere yol açabilir.^[6]

Hesaba Katılmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları

Genetik varyantlar ile çevresel faktörler arasındaki, gen-çevre etkileşimleri olarak bilinen karşılıklı etkileşim, fenotipler üzerindeki karmaşık bir etki katmanını temsil eder. Bu tür etkileşimler, çeşitli kovaryantlarla birlikte, genetik yatkınlıkların fenotipik ifadesini önemli ölçüde değiştirebilir ve katkılarını tam olarak ortaya çıkarmak için sofistike etkileşim analizleri gerektirir.^[2] Bu karmaşık ilişkileri yeterince yakalayamamak ve analiz edememek, bir özelliğin çok yönlü genetik ve çevresel belirleyicileri hakkında eksik bir anlayışa yol açabilir.

Genetik araştırmalardaki ilerlemelere rağmen, birçok karmaşık özellik için kalıtımın önemli bir kısmı açıklanamamış durumda kalmaktadır; bu durum genellikle “eksik kalıtım” olarak adlandırılan bir olgudur. GWAS başarılı bir şekilde çok sayıda ilişkili lokusu tanımlasa da, bunlar tipik olarak toplam fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını oluşturur ve keşfedilecek çok şey olduğunu düşündürmektedir.^[4] Bu bilgi boşluklarını kapatmak, nadir alleller de dahil olmak üzere yeni genetik varyantları tanımlamak ve karmaşık özelliklerin temelini oluşturan karmaşık düzenleyici ağları ve biyolojik yolları aydınlatmak için devam eden araştırmalar gerektirir.^[1] Takip çalışmaları için aday genetik varyantları önceliklendirme ve fonksiyonel olarak doğrulama süreci, genetik keşfi ilerletmede temel bir zorluk olmaya devam etmektedir.

Varyantlar

MIR155HG geni veya MIR155 Konak Geni, mikroRNA-155 (miR-155) barındırarak bağışıklık sistemi düzenlemesinde kritik bir rol oynayan uzun bir kodlamayan RNA’dır. MiR-155, T hücreleri, B hücreleri ve makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerinin farklılaşması ve inflamatuar sitokinlerin üretimi dahil olmak üzere immün yanıtın çeşitli yönlerini modüle etmedeki kapsamlı katılımı nedeniyle yaygın olarak bir “immünomir” olarak tanınmaktadır. Bu mikroRNA, inflamasyonun kilit bir düzenleyicisidir ve immün hücre aktivasyonunu yöneten sinyal yolları üzerindeki etkisi aracılığıyla çok sayıda otoimmün durum ve kronik inflamatuar hastalıkta rol oynamıştır.^[4]Genetik çalışmalar, bu tür düzenleyici genlerdeki varyantların karmaşık insan özelliklerine ve hastalık yatkınlığına nasıl katkıda bulunduğunu sıklıkla araştırmaktadır.^[1] rs57502213 varyantı, MIR155HGgeni içinde yer almaktadır ve konak genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), kodladıkları mikroRNA’ların ekspresyonunu, işlenmesini veya stabilitesini önemli ölçüde etkileyebilir. Böyle bir varyant,MIR155HG’nin transkripsiyonel aktivitesini etkileyerek, olgun miR-155’in hücresel seviyelerini değiştirebilir. MiR-155seviyelerindeki değişiklikler, daha sonra genellikle sitokin sinyalizasyonunun baskılayıcılarını (SOCS1) veya inositol fosfatazları (SHIP1) içeren aşağı akış hedef genlerini etkileyebilir ve bu da değişmiş inflamatuar yanıtlara yol açabilir. Araştırmalar, karmaşık biyolojik sistemlerdeki rollerini anlamak için genellikle alternatif ekleme veya mRNA ekspresyonunu etkileyenler gibi gen aktivitesini değiştirebilecek fonksiyonel varyantları belirlemeye odaklanmaktadır.^[7] rs57502213 ’in MIR155HG aktivitesini veya miR-155 üretimini etkilediği kesin mekanizma, devam eden bir araştırma konusudur, ancak genetik varyasyonların gen ekspresyonu dengesini incelikle değiştirebileceği ve hücresel fonksiyon için potansiyel sonuçları olabileceği anlaşılmaktadır.^[3] rs57502213 gibi MIR155HGvaryantlarının etkileri, nötrofil ekstraselüler tuzaklarının (NET’ler) düzenlenmesine kadar uzanmaktadır. NET’ler, patojenleri yakalamak ve nötralize etmek için nötrofiller tarafından salınan, dekondanse kromatin, histonlar ve antimikrobiyal proteinlerden oluşan karmaşık ağ benzeri yapılardır. Konak savunması için esas olsa da, aşırı veya düzensiz NET oluşumu, tromboz ve sistemik lupus eritematozus dahil olmak üzere çeşitli inflamatuar ve otoimmün hastalıkların patogenezinde rol oynamaktadır.MiR-155’in inflamatuar yolları ve immün hücre fonksiyonunu modüle etmedeki rolü göz önüne alındığında, rs57502213 nedeniyle değişen miR-155seviyeleri, nötrofil aktivasyonunu, NETozisi veya NET’lerin temizlenmesini etkileyebilir, böylece hastalık yatkınlığına veya ilerlemesine katkıda bulunabilir. NET oluşumu dahil olmak üzere inflamatuar süreçler üzerindeki bu genetik etkileri anlamak, immün aracılı durumların karmaşıklığını çözmek için çok önemlidir.^[5]Bu tür genetik varyasyonlar, bir bireyin inflamatuar profilini ve sapmış nötrofil aktivitesi ile karakterize edilen durumlara yatkınlığını belirlemede temel bir rol oynayabilir.^[8]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs57502213	MIR155HG	neutrophil extracellular trap measurement

Biyolojik Arka Plan

Verilen bağlamda “nötrofil hücre dışı tuzağı” hakkında bilgi bulunmamaktadır.

References

[1] Benjamin EJ, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, 26 Sept. 2007, p. 57.

[2] Sabatti C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, Jan. 2009, pp. 32–42.

[3] Benyamin B, et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 9 Jan. 2009, pp. 60–65.

[4] Yang Q, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 26 Sept. 2007, p. 58.

[5] Melzer D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2 May 2008, e1000072.

[6] Ridker PM, et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 8 May 2008, pp. 1185–92.

[7] Burkhardt, R et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 29, no. 1, 2009, pp. 136-43.

[8] Wilk, J B et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, pp. S13.