Nötrofil Sayısı
Nötrofiller, en bol bulunan beyaz kan hücresi (lökosit) türüdür ve doğuştan gelen bağışıklık sisteminin önemli bir bileşeni olarak görev yaparak vücudun enfeksiyon ve iltihaplanmaya karşı ilk savunma hattı olarak işlev görür.[1]Birincil rolleri, istilacı mikroorganizmaları ve hücresel döküntüleri yuttukları ve yok ettikleri fagositozu içerir. Nötrofil sayısı, tipik olarak tam kan sayımının (CBC) bir parçası olarak ölçülen, bir mikrolitre kanda bulunan bu hücrelerin sayısını ifade eder. Bu sayı, bir bireyin bağışıklık durumunun ve genel sağlığının hayati bir göstergesidir ve normal aralıktan sapmalar genellikle altta yatan tıbbi durumların sinyalini verir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Nötrofiller kemik iliğinde üretilir ve nispeten kısa bir ömre sahip oldukları kan dolaşımına salınır. Nötrofil üretiminin ve göçünün düzenlenmesi karmaşıktır ve çeşitli hematopoetik sitokinleri içerir.[2]Nötrofil sayısı, genetik faktörlerin varyasyonunun önemli bir bölümünü açıkladığı orta derecede kalıtsal bir özelliktir.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), nötrofil sayısı ile ilişkili çeşitli genetik lokusları tanımlamıştır. Örneğin,DARC(Duffy Antijen Reseptörü Kemokinler için) genindeki bir düzenleyici varyantın, özellikle Afrika kökenli insanlarda gözlemlenen daha düşük sayılara katkıda bulunarak, nötrofil seviyelerini etkilediği bilinmektedir.[3]Bu varyant, kemokinlerin konsantrasyonunu ve dağılımını değiştirebilir, böylece nötrofil üretimini ve göçünü etkileyebilir.[3]Diğer önemli lokuslar arasında, varyasyonların nötrofil sayısı vePSMD3 ekspresyonu ile ilişkili olduğu 17q21 kromozomu üzerindeki PSMD3-CSF3 bölgesi yer alır.[4] Hücre döngüsü ilerlemesini düzenleyen ve granülositik farklılaşmayı inhibe eden 7. kromozom üzerindeki CDK6geni de, nötrofil seviyeleriyle bağlantılırs445 gibi varyantlar içerir.[3]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Anormal nötrofil sayıları önemli klinik etkilere sahip olabilir. Normalden daha düşük bir nötrofil sayısı, nötropeni olarak bilinir, vücudun patojenlerle savaşma yeteneği tehlikeye girdiğinden enfeksiyonlara duyarlılığı artırabilir. Örneğin, şiddetli konjenital nötropeni, nadir, monogenik bir hastalık olarak kalıtılır.[5]Aksine, yüksek bir nötrofil sayısı (nötrofili), devam eden bir enfeksiyonu, inflamasyonu veya vücut üzerindeki diğer stresi gösterebilir. Bir bireyin nötrofil sayısını anlamak, inflamatuvar hastalıklar, bazı kanserler dahil olmak üzere çeşitli durumların teşhis ve tedavisinde ve nötropeniye neden olabilen kemoterapi gibi tedavilere rehberlik etmede çok önemlidir.[3]Büyük ölçüde nötrofil sayısından kaynaklanan toplam beyaz kan hücresi sayısı, yüksek tansiyon, sigara, adipozite ve inflamatuvar belirteçler gibi kardiyovasküler hastalık risk faktörleriyle de ilişkilendirilmiştir.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Nötrofil sayısındaki genetik varyasyonlar, özellikle popülasyona özgü farklılıkları anlamada önemli bir sosyal öneme sahiptir. Benign etnik nötropeni (BEN) olarak bilinen bir fenomen, Afrika kökenli bireylerde yaygın olan, ancak tipik olarak artmış enfeksiyon riskiyle ilişkili olmayan daha düşük nötrofil sayılarını tanımlar.[6] Büyük ölçüde DARCgen varyantına atfedilen bu genetik yatkınlık, yanlış teşhis veya gereksiz müdahalelerden kaçınmak için nötrofil sayıları için popülasyona özgü normal aralıklar oluşturmanın önemini vurgulamaktadır.[6]Bu etnik farklılıkları tanımak, klinik kararların genetik geçmişe göre verilmesini ve sağlık eşitsizliklerine yol açmamasını sağlayarak, hakkaniyetli sağlık hizmetleri için kritik öneme sahiptir. Afrikalı Amerikalılar, Avrupalılar ve Japon bireyler de dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda yapılan çalışmalar, nötrofil sayısının altında yatan karmaşık genetik yapıyı ortaya çıkarmaya devam ederek insan sağlığının daha incelikli bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır.[3]
Kısıtlı Popülasyon Genellenebilirliği ve Köken Yanlılığı
Section titled “Kısıtlı Popülasyon Genellenebilirliği ve Köken Yanlılığı”Nötrofil sayısının genetik yapısını anlamadaki temel sınırlamalardan biri, birçok genom çapında ilişkilendirme çalışmasında (GWAS) Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasından kaynaklanmaktadır. HapMap Faz 2 Avrupa CEU kurucuları gibi imputasyon referans panelleri ve Birleşik Krallık Biobank’ın kendi bildirdiği Avrupalı bireyleri ve Avrupa ülkelerinden çeşitli replikasyon örnekleri dahil olmak üzere çalışma kohortları, gözlemlenen genetik ilişkileri büyük ölçüde bu belirli gruplarla sınırlar.[7]Bu dar bir demografiye olan bağımlılık, bulguların genellenebilirliğini kısıtlar, çünkü allel frekansları, bağlantı dengesizliği örüntüleri ve genetik etkiler farklı kökenlerde önemli ölçüde değişebilir. Sonuç olarak, Avrupa kökenli olmayan popülasyonlarda nötrofil sayısını etkileyen genetik varyantlar keşfedilmemiş veya yetersiz karakterize edilmiş olarak kalabilir, bu da çeşitli bir küresel popülasyon için klinik yararı ve biyolojik içgörüleri sınırlar.
Ayrıca, geniş Avrupa kohortları içinde bile popülasyon katmanlaşması bir zorluk teşkil etmektedir; örneğin, Kuzey ve Güney Avrupa kökenini ayırt etmek için AIM SNP’lerinin kullanılması, ilişkilendirme sinyallerindeki enflasyonun aşırı tahmin edilmesine yol açabilir.[8] EIGENSTRAT gibi yöntemler bu tür bir katmanlaşmayı düzeltmek için kullanılsa da, kalıntı yanlılıklar devam edebilir ve potansiyel olarak gerçek ilişkileri gizleyebilir veya sahte olanları oluşturabilir.[8]Çeşitli popülasyonlardan kapsamlı genetik verilerin eksikliği, nötrofil sayısı için tanımlanan genetik lokusların evrensel olarak uygulanamayabileceği anlamına gelir ve genetik belirleyicilerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması için yetersiz temsil edilen gruplarda daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Nötrofil sayısı gibi özellikler için GWAS’ta kullanılan analitik yaklaşımlar, güçlü olmalarına rağmen, çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalar getirmektedir. Genetik varyantların minör allel frekansına (MAF > %0,1 veya > %1) ve imputasyon kalite skorlarına (INFO > 0,8) göre filtrelenmesi, nötrofil sayısı üzerinde önemli etkileri olabilecek nadir varyantların sıklıkla dışlanması veya daha az güvenilir bir şekilde tespit edilmesi anlamına gelir.[7] Bu seçici analiz, bir özellik için kalıtsal varyasyonun önemli bir kısmının GWAS aracılığıyla tanımlanan yaygın varyantlarla açıklanamadığı “kayıp kalıtılabilirlik” olgusuna katkıda bulunur. Ek olarak, küçük genetik etkileri tespit etmek için geniş örneklem boyutları çok önemli olsa da, bazı simülasyonlar veya ilk keşif aşamaları daha küçük alt kümeler kullanabilir ve bu da belirli ilişkiler için istatistiksel gücü potansiyel olarak etkileyebilir.[9] Genomik kontrol ve Cochran’s Q testi kullanılarak heterojenlik için meta-analiz ayarlamaları gibi titiz istatistiksel düzeltmelere rağmen, test istatistiklerinin kalıntı enflasyonu, özellikle düzeltme yöntemleri aşırı derecede muhafazakar ise veya altta yatan popülasyon yapıları karmaşıksa, hala meydana gelebilir.[7] İlk güçlü GWAS sinyallerinin tamamının tekrarlanamaması, yani bazı en iyi ilişkilerin bağımsız replikasyon kohortlarında anlamlılığa ulaşmaması, yanlış pozitifler veya bağlam özgü genetik etkiler potansiyelini vurgulamaktadır.[10]Bu, ilişkileri doğrulamak ve nötrofil sayısını etkileyen genetik varyantlar için etki boyutlarının daha doğru bir tahminini sağlamak amacıyla, birden fazla bağımsız kohortta sağlam replikasyon çalışmalarına duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
Eksik Genetik Yapı ve Çevresel Etkiler
Section titled “Eksik Genetik Yapı ve Çevresel Etkiler”Nötrofil sayısına genetik katkılar hakkındaki mevcut anlayış muhtemelen eksiktir, çünkü GWAS öncelikle küçük etki boyutlarına sahip yaygın varyantları tanımlar ve kalıtılabilirliğin önemli bir bölümünü açıklanamaz bırakır. Tek nükleotid polimorfizmlerine (SNP’ler) odaklanma, nötrofil seviyelerini düzenlemede önemli bir rol oynayabilecek yapısal varyantlar veya epigenetik gibi diğer genetik varyasyon biçimlerini de gözden kaçırabilir. Ayrıca, genetik faktörler önemli olmakla birlikte, nötrofil sayısı enfeksiyonlar, inflamasyon, ilaçlar, yaşam tarzı ve altta yatan sağlık koşulları dahil olmak üzere sayısız çevresel faktörden etkilenen karmaşık bir özelliktir ve bunlar genellikle genetik çalışmalarda tam olarak yakalanmaz veya hesaba katılmaz.
Genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetler arasındaki etkileşim, gen-çevre etkileşimleri olarak bilinir ve nötrofil sayısını önemli ölçüde değiştirebilecek önemli ancak büyük ölçüde keşfedilmemiş bir alanı temsil eder. Bu etkileşimleri kapsamlı bir şekilde ele almadan, nötrofil sayısı için genetik modellerin öngörü gücü sınırlı kalır. Nötrofil sayısı varyasyonunun karmaşık etiyolojisini çözmek ve genetik ve çevresel belirleyicilerin tam spektrumunu belirlemek için, gelecekteki araştırmaların ayrıntılı çevresel verileri genetik bilgilerle entegre etmesi ve potansiyel olarak gelişmiş modeller kullanması gerekmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin kritik bir bileşeni olan nötrofil sayılarının düzenlenmesinde çeşitli genlerdeki genetik varyasyonlar önemli bir rol oynar. ÖzellikleACKR1, CDK6 ve CSF3gibi genlerin içindeki veya yakınındaki varyantlar, nötrofil biyolojisine doğrudan katılımları nedeniyle önemlidir. Örneğin, Duffy antijeni olarak da bilinenACKR1(Atipik Kemokin Reseptörü 1), çeşitli kemokinler için bir temizleyici reseptör görevi görür, diğer reseptörler için kullanılabilirliklerini düzenler ve nötrofil trafiğini ve dokulara ekstravazasyonunu etkiler.ACKR1’deki rs2814778 , rs12075 ve rs7550207 gibi polimorfizmler, kemokin bağlanma verimliliğini veya reseptör ekspresyonunu değiştirebilir, böylece dolaşımdaki nötrofil havuzunu ve inflamatuar sinyallere yanıt verme yeteneklerini etkileyebilir.[11] Benzer şekilde, CDK6(Siklin Bağımlı Kinaz 6), kemik iliğinde hematopoetik kök ve progenitör hücrelerin çoğalması için çok önemli olan hücre döngüsü ilerlemesinin önemli bir düzenleyicisidir.CDK6’daki rs445 varyantı, nötrofil üretim hızını etkileyebilir ve spesifik alleller potansiyel olarak daha yüksek veya daha düşük başlangıç nötrofil sayılarına yol açabilir.[11] Granülosit-Koloni Uyarıcı Faktör (G-CSF)‘ü kodlayan CSF3 geni (Koloni Uyarıcı Faktör 3), granülopoezin birincil düzenleyicisidir. CSF3’ün (ve ayrıca PSMD3’ü kapsayan) içinde veya yakınında bulunan rs12600856 , rs7221894 ve rs4794822 gibi varyantlar, G-CSF üretimini veya sinyalini doğrudan etkileyebilir ve nötrofillerin kemik iliğinden farklılaşmasını, olgunlaşmasını ve salınmasını derinden etkileyebilir.
Nötrofil sayısı düzenlemesinde rol oynayan diğer genler arasında, bağışıklık yanıtı ve hücresel bütünlükte yer alanCXCL2, GSDMA ve PSMD3 bulunur. CXCL2(C-X-C Motif Kemokin Ligand 2), nötrofilleri enfeksiyon ve inflamasyon bölgelerine yönlendiren bir kemoatraktan görevi gören güçlü bir kemokindir.CXCL2’yi (ve PPBPP2’yi) kapsayan bölgedeki rs1371794 , rs11725704 ve rs11733208 gibi varyantlar, ekspresyon seviyelerini veya fonksiyonel aktivitesini değiştirebilir, böylece nötrofil alımının ve genel inflamatuar yanıtların verimliliğini düzenleyebilir.[11] GSDMA geni (Gasdermin A), konak savunması için çok önemli olan inflamatuar bir programlı hücre ölümü şekli olan piroptozu aracılık eden bir protein ailesinin bir parçasıdır. GSDMA-PSMD3 intergenik bölgesinde bulunan rs9898547 ve rs3859189 gibi varyantlar, piroptoz duyarlılığını etkileyebilir, potansiyel olarak nötrofilleri toplayan ve böylece nötrofil talebini ve sayılarını etkileyen pro-inflamatuar sinyallerin salınımını etkileyebilir.[11] PSMD3 (Proteazom 26S Alt Birimi, Non-ATPaz 3), ilişkili varyantları rs11655264 , rs8070444 ve rs576566496 ile birlikte, protein yıkımı için hayati öneme sahip bir hücresel makine olan 26S proteazomunun bir bileşenini kodlar. Uygun proteazom fonksiyonu, bağışıklık sinyal yollarını düzenlemek ve antijenleri işlemek için gereklidir ve her ikisi de dolaylı olarak nötrofil gelişimini ve fonksiyonunu etkileyebilir.
Daha fazla genetik varyasyon, temel hücresel süreçlerdeki ve sinyal yollarındaki rolleri yoluyla nötrofil seviyelerinin karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunur.SPTA1 geni (Spektrin Alfa, Non-Eritrositik 1), rs863326 varyantı ile birlikte, hücre şeklini, bütünlüğünü ve hareketliliğini korumak için çok önemli olan spektrin hücre iskeletinin bir bileşenini kodlar. Nötrofillerde, sağlam bir hücre iskeleti göç, fagositoz ve degranülasyon için hayati öneme sahiptir, bu da SPTA1’deki varyasyonların fonksiyonel kapasitelerini ve ömürlerini etkileyebileceği anlamına gelir.[11] Bir transkripsiyon faktörü olan CREB5 (cAMP’ye Duyarlı Element Bağlayıcı Protein 5), çeşitli hücresel sinyallere yanıt olarak gen ekspresyonunu düzenlemede yer alır. CREB5’teki rs56388170 , rs73684276 ve rs886816 gibi varyantlar, hematopoez veya bağışıklık hücresi fonksiyonunda yer alan genlerin ekspresyonunu değiştirebilir, böylece dolaylı olarak nötrofil üretimini veya sağkalımını etkileyebilir.[11] CLK2 (CDC-Benzeri Kinaz 2, rs11577338 ), NTRK1 (Nörotrofik Reseptör Tirozin Kinaz 1, rs2768762 ), PEAR1 (Trombosit Endotel Agregasyon Reseptörü 1, ayrıca rs2768762 ) ve CADM3-AS1(CADM3 Antisens RNA 1) gibi diğer genler, nötrofil sayılarını etkileyen geniş genetik alanı vurgulamaktadır. Bu genler, RNA eklenmesinden (CLK2) ve nörotrofik sinyallemeden (NTRK1) trombosit fonksiyonuna (PEAR1) ve gen düzenlemesine (CADM3-AS1) kadar değişen süreçlerde yer alır ve nötrofil sayısının çok çeşitli hücresel ve sistemik yollardan etkilenen poligenik bir özellik olduğunu gösterir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs2814778 rs12075 rs7550207 | ACKR1, CADM3-AS1 | neutrophil count granulocyte count leukocyte quantity monocyte count myeloid leukocyte count |
| rs863326 | SPTA1 | monocyte count neutrophil count leukocyte quantity |
| rs9898547 rs3859189 | GSDMA - PSMD3 | level of phosphatidylcholine osteoclast-associated immunoglobulin-like receptor level of bone marrow proteoglycan in blood hepatocyte growth factor amount monocyte count |
| rs11577338 | CLK2 | monocyte count leukocyte quantity type 2 diabetes mellitus neutrophil count eotaxin |
| rs2768762 | NTRK1 - PEAR1 | leukocyte quantity neutrophil count platelet endothelial aggregation receptor 1 eosinophil count |
| rs1371794 rs11725704 rs11733208 | PPBPP2 - CXCL2 | neutrophil count myeloid leukocyte count |
| rs56388170 rs73684276 rs886816 | CREB5 | granulocyte percentage of myeloid white cells monocyte percentage of leukocytes leukocyte quantity neutrophil count granulocyte count |
| rs11655264 rs8070444 rs576566496 | PSMD3 | cysteine-rich secretory protein 3 level of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 in blood level of C-type lectin domain family 4 member A in blood L-Selectin neutrophil count |
| rs12600856 rs7221894 rs4794822 | PSMD3 - CSF3 | leukocyte quantity neutrophil count granulocyte count myeloid leukocyte count |
| rs445 | CDK6 | leukocyte quantity eosinophil count neutrophil count granulocyte count basophil count |
Genetik Yatkınlık ve Kalıtılabilirlik
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Kalıtılabilirlik”Nötrofil sayısı, kalıtsal genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir ve çalışmalar toplam lökosit sayıları ve bunların alt tipleri için yaklaşık 0,14 ila 0,4 arasında değişen orta düzeyde kalıtılabilirlik tahminleri olduğunu göstermektedir.[12], [13] Bazı durumlarda, şiddetli konjenital nötropeni, monogenik bozukluklar olarak ortaya çıkan nadir, yüksek penetrasyonlu genetik varyantlardan kaynaklanır.[5]Bu nadir formların ötesinde, genom boyunca dağılmış yaygın genetik polimorfizmler, genel popülasyonda gözlemlenen nötrofil sayısındaki doğal varyasyona katkıda bulunur.
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli önemli genetik lokusu saptamıştır. Önemli bir örnek, Afrika kökenli bireylerde yaygın olan ve toplam varyasyonun yaklaşık %20’sini oluşturan düşük nötrofil sayısına önemli ölçüde katkıda bulunan, Kemokinler için Duffy Antijen Reseptörü (DARC) genindeki düzenleyici bir varyanttır.[14], [15] Bu varyant, kırmızı kan hücrelerinde DARCekspresyonunun yokluğuna yol açar, bu da kandaki ve dokulardaki kemokin konsantrasyonlarını ve dağılımını değiştirebilir, böylece nötrofil üretimini ve göçünü etkiler.[3] Tanımlanan diğer genetik bölgeler arasında, rs4794822 gibi yaygın varyasyonların nötrofil sayısı ile ilişkili olduğuPSMD3-CSF3 lokusu bulunur ve kanıtlar, hücre döngüsü düzenlemesinde yer alan 26S proteazomun bir bileşeni olan PSMD3 ekspresyonu üzerinde bir etki olduğunu düşündürmektedir.[3], [16] 7. kromozomdaki PLCB4 lokusu ve CDK6 geni, rs445 gibi varyantlarla birlikte nötrofil sayısı ile de ilişkilendirilmiştir veCDK6’nın hücre döngüsü düzenlemesindeki ve terminal granülositik farklılaşmanın inhibisyonundaki rolü bilinmektedir.[3], [4]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, nötrofil sayısının önemli modülatörleridir ve gözlemlenen popülasyon farklılıklarına katkıda bulunur. Sigara içmek gibi yaşam tarzı seçimleri, toplam beyaz kan hücresi sayısının artmasıyla ilişkilidir; bu durumda nötrofiller, en bol lökosit alt tipi olduklarından, genellikle birincil katkıda bulunanlardır.[17], [18] Sosyoekonomik faktörler de rol oynar; düşük sosyoekonomik düzey, değişen lökosit sayılarıyla korelasyon gösterir ve hematopoetik sistem düzenlemesini etkileyen daha geniş çevresel belirleyicilere işaret eder.[18] Bu dış etkiler, bir bireyin çevresinin ve günlük alışkanlıklarının bağışıklık hücrelerinin üretimi ve mobilizasyonu nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.
Nötrofil sayılarındaki coğrafi ve etnik farklılıklar iyi belgelenmiştir ve farklı popülasyonlarda değişen nötropeni prevalansı gözlemlenmektedir.[17]Örneğin, Afrika kökenli bireylerde daha düşük nötrofil sayıları ile karakterize edilen iyi huylu etnik nötropeni fenomeni, tanınmış bir örnektir.[6] Bu spesifik etnik varyasyon, kısmen yukarıda bahsedilen DARCgenetik varyantı ile açıklanmaktadır ve bu da önemli bir gen-çevre etkileşimini temsil etmektedir. Muhtemelen sıtma gibi seçici baskılarla yönlendirilen bu genetik adaptasyon, belirli popülasyonlardaki nötrofil fenotiplerini etkilemiştir.[3], [14]
Karmaşık Etkileşimler ve Klinik Bağlam
Section titled “Karmaşık Etkileşimler ve Klinik Bağlam”Nötrofil sayısı aynı zamanda gen-çevre dinamikleri, çeşitli komorbiditeler ve terapötik müdahaleler dahil olmak üzere karmaşık etkileşimlerle de şekillenir. Bazı popülasyonlarda nötrofil sayılarını azaltanDARC gen varyantı, aynı zamanda sıtmaya karşı seçici bir avantaj sağlar.[3] Bu, evrimsel baskıların, temel bağışıklık hücresi seviyelerini etkileyen genetik özellikleri desteklediği güçlü bir gen-çevre etkileşimini örneklendirir.
Genetik ve çevresel etkileşimlerin ötesinde, çeşitli klinik durumlar ve tıbbi tedaviler nötrofil seviyelerini önemli ölçüde etkileyebilir. Kanser ve AIDS gibi hastalıkların, sıklıkla nötropeniye yol açarak kan hücresi sayılarında önemli değişikliklere neden olduğu bilinmektedir.[3]Sıklıkla yüksek tansiyon ve adipozite gibi kardiyovasküler hastalık risk faktörleriyle ilişkili olan sistemik inflamasyon, daha yüksek lökosit sayılarına neden olabilir ve nötrofiller bu inflamatuvar süreçlerin temel aracılarıdır.[1], [18]Ayrıca, kronik hepatit C tedavisinde kullanılan interferon gibi ilaçlar, sitopeniye neden olarak nötrofil sayılarını doğrudan etkileyebilir.[19] Hematopoetik büyüme faktörleri ise kan hücresi üretimini uyarmak için kullanılabilir.[20]Yaş ve cinsiyet gibi fizyolojik faktörler de genel popülasyondaki nötrofil sayılarındaki gözlemlenen varyasyonlara katkıda bulunur.[17]
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Nötrofil sayısı, beyaz kan hücresi (WBC) sayımının kritik bir bileşeni olup, periferik kanda dolaşan nötrofil sayısını temsil eder. Bu oldukça özelleşmiş beyaz kan hücreleri, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin temel aracılarıdır ve vücudu istilacı yabancı mikroorganizmalara karşı savunmada ve inflamatuar yanıtlara katkıda bulunmada temel bir rol oynar. Bu mobilizasyon süreci, özellikle akut inflamatuar yanıtlar sırasında önemli olan, belirli ELR+CXC kemokinleri ileG-CSF’nin koordineli etkisiyle daha da ince ayarlanır.[21] Kemokin reseptörleri CXCR2 ve CXCR4, nötrofilin kemik iliğinden taşınmasını düzenlemede antagonist roller oynar ve dengeli aktiviteleri nötrofil çıkış ve tutulma oranını belirler.[22]Bu reseptörler tarafından başlatılan hücre içi sinyal kaskadları, uygun nötrofil fonksiyonu ve sayıları için gereklidir. Transkripsiyon faktörüSTAT3, bu yollarda önemli bir aracı olarak görev yapar ve CXCR2ligandlarına nötrofil göç yanıtını doğrudan kontrol eder.[23] STAT3 bunu, G-CSF kaynaklı CXCR2 ekspresyonunu aktive ederek ve CXCR2’nin aşağı yönlü sinyal transdüksiyon yollarını modüle ederek başarır.[23]böylece dolaşımda uygun nötrofil seviyelerini sağlayan kritik bir geri bildirim döngüsü oluşturur.
Hücre Döngüsü, Farklılaşma ve Protein Döngüsü Mekanizmaları
Section titled “Hücre Döngüsü, Farklılaşma ve Protein Döngüsü Mekanizmaları”Hematopoetik progenitör hücre proliferasyonu ve farklılaşması üzerindeki hassas kontrol, nötrofil sayısını düzenlemek için temeldir.CDK6 (siklin bağımlı kinaz 6), çoğalan hematopoetik progenitör hücrelerde hücre ilerlemesinin önemli bir düzenleyicisi olarak işlev görür.[3] Bu kinaz, transkripsiyon faktörü Runx1 ile etkileşimi yoluyla terminal granülositik farklılaşmayı aktif olarak inhibe eder.[3] CDK6’nın ilk intronu içinde bulunan rs445 gibi genetik varyantlar, beyaz kan hücresi ve nötrofil sayılarıyla ilişkili önde gelen SNP’ler olarak tanımlanmıştır ve nötrofil üretimini düzenlemedeki önemli rolünü göstermektedir.[3], [4]Ayrıca, düzenlenmiş protein yıkımı (katabolizma) için temel bir mekanizma olan ubiquitin-proteazom yolu, nötrofil sayısı düzenlemesinde rol oynar. 26S proteazomun 19S düzenleyicisinin bir non-ATPaz alt birimini kodlayanPSMD3, bu yol aracılığıyla hücre döngüsünün düzenlenmesinde yer alır.[3] PSMD3-CSF3lokusundaki yaygın varyasyonlar nötrofil sayısı ile ilişkilidir ve araştırmalar bu ilişkinin öncelikleCSF3’ten ziyade PSMD3 ekspresyonu tarafından yönlendirildiğini öne sürmektedir.[1], [3], [4]Bu, hassas protein modifikasyonu ve yıkımının nötrofil homeostazını korumak için ayrılmaz düzenleyici mekanizmalar olduğunu vurgulamaktadır.
Genetik Mimari ve Transkripsiyonel Düzenleme
Section titled “Genetik Mimari ve Transkripsiyonel Düzenleme”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), nötrofil sayısını önemli ölçüde etkileyen çok sayıda genetik lokusu ortaya çıkarmış ve bu özelliğin poligenik yapısını göstermiştir.[1], [4] CDK6 ve PSMD3-CSF3 lokuslarının ötesinde, PLCB4genindeki yaygın varyasyonlar da nötrofil sayısı ile ilişkilendirilmiştir.[4], [24]Bu genetik ilişkiler, nötrofil üretimi ve sağkalımını yöneten karmaşık transkripsiyonel ve düzenleyici ağların altını çizmektedir.
Nötrofil sayısını etkileyen gen düzenlemesinin önemli bir örneği, kemokinler için Duffy antijen reseptör genindeki bir düzenleyici varyantı içerir; bu varyant, Afrika kökenli bireylerde gözlemlenen düşük nötrofil sayılarından sorumludur ve bu durum benign etnik nötropeni olarak bilinir.[1], [14], [19] Ek olarak, GSDML (gasdermin L) ve MED (mediator complex subunit) ailelerinden genler, ORMDL3ile birlikte, toplam beyaz kan hücresi ve nötrofil sayılarıyla ilişkili önemli gen kümelerinde tanımlanmıştır.[1] Cis-eQTL etkileri, bu bölgelerdeki genetik varyasyonların ORMDL3 ve GSDMLtranskript ekspresyonundaki değişikliklerle ilişkili olduğunu göstermiştir; bu da gen ekspresyonunun polimorfizm tabanlı düzenlemesinin, nötrofil varyasyonunu etkileyen önemli bir mekanizma olduğunu düşündürmektedir.[1]
Sistem Düzeyi Entegrasyonu ve Hastalıkla İlişkisi
Section titled “Sistem Düzeyi Entegrasyonu ve Hastalıkla İlişkisi”Nötrofil sayısının düzenlenmesi basit bir doğrusal süreç değil, çeşitli sinyalizasyon, düzenleyici ve genetik mekanizmalar arasında kapsamlı yol etkileşimleri ve ağ etkileşimlerini içeren sistem düzeyi entegrasyonunun bir sonucudur.PSMD3-CSF3 ve CDK6 yakınındaki lokuslar gibi tanımlanan genetik lokuslar, çeşitli granülosit ve granülosit olmayan hücre soyları arasında önemli bir bağlantısallık göstermekte ve daha geniş hematopoetik parametreleri etkileyen hiyerarşik bir düzenlemeye işaret etmektedir.[1]Bu karmaşık etkileşim, çeşitli fizyolojik koşullar altında nötrofil homeostazını koruyan ortaya çıkan özelliklerle sonuçlanır.
Bu entegre yollardaki düzensizlik, nötropeni dahil olmak üzere önemli klinik sonuçlara yol açabilir. Bu mekanizmaları anlamak, benign etnik nötropeninin veya şiddetli konjenital nötropeninin genetik temeli gibi hastalıkla ilgili süreçlere dair çok önemli bilgiler sunar.[5], [6]Bu yolların aydınlatılması aynı zamanda kanserle ilişkili nötropeni gibi anormal nötrofil sayılarını içeren durumlar veya hematopoetik kök hücre mobilizasyonu stratejileri için terapötik hedeflerin geliştirilmesine de katkıda bulunur.[3]
Nötrofil Sayısı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Nötrofil Sayısı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak nötrofil sayısının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Doktorum nötrofillerimin düşük olduğunu söylüyor. Çocuklarım bunu miras alacak mı?
Section titled “1. Doktorum nötrofillerimin düşük olduğunu söylüyor. Çocuklarım bunu miras alacak mı?”Bu mümkün. Nötrofil sayısı, orta derecede kalıtsal bir özelliktir, yani genetik faktörler varyasyonunda önemli bir rol oynar. Düşük sayınız, şiddetli konjenital nötropeni gibi nadir durumlarda görülenler gibi belirli genetik yatkınlıklardan kaynaklanıyorsa, çocuklarınızın bu genetik varyantları miras alma olasılığı vardır. Bununla birlikte, birçok faktör nötrofil seviyelerini etkiler, bu nedenle tüm vakalar için bir kesinlik değildir.
2. Siyahiyim ve nötrofillerim düşük. Enfeksiyonlara daha mı yatkınım?
Section titled “2. Siyahiyim ve nötrofillerim düşük. Enfeksiyonlara daha mı yatkınım?”Şart değil. Afrika kökenli bireyler için, daha düşük nötrofil sayıları genellikle benign etnik nötropeni (BEN) olarak adlandırılan bir fenomendir. Bu durum büyük ölçüdeDARCgenindeki yaygın bir düzenleyici varyanttan kaynaklanmaktadır. Önemli olarak, bu genetik yatkınlık tipik olarak enfeksiyon riskinizi artırmaz, bu nedenle bağışıklık sisteminiz hala etkili bir şekilde çalışmaktadır.
3. Neden bazı insanlar nadiren hastalanırken, ben her şeyi kapıyorum?
Section titled “3. Neden bazı insanlar nadiren hastalanırken, ben her şeyi kapıyorum?”Nötrofil sayınız da dahil olmak üzere bağışıklık sisteminizin gücü genetikten etkilenebilir.DARC, PSMD3-CSF3 ve CDK6gibi genlerdeki varyasyonlar nötrofil seviyelerini etkileyebilirken, yaşam tarzı ve çevresel maruziyetler de büyük rol oynar. Nötrofil sayınız sürekli olarak düşükse (nötropeni), enfeksiyonlara karşı daha duyarlı hale gelebilirsiniz.
4. Aşırı stresli olmak bağışıklık hücrelerimi etkiler mi?
Section titled “4. Aşırı stresli olmak bağışıklık hücrelerimi etkiler mi?”Evet, etkileyebilir. Stres, nötrofili olarak bilinen, nötrofil sayısında artışa yol açabilen faktörlerden biridir. Bu durum genellikle vücudun baskı altında olmasına geçici bir yanıt olsa da, kronik stresin genel sağlığınız ve bağışıklık fonksiyonunuz üzerinde daha geniş etkileri olabilir.
5. Nötrofil sayımım kalp riskim hakkında bilgi verebilir mi?
Section titled “5. Nötrofil sayımım kalp riskim hakkında bilgi verebilir mi?”Bir miktar fikir verebilir. Büyük ölçüde nötrofil sayımınızdan kaynaklanan toplam beyaz kan hücresi sayınız, kardiyovasküler hastalık risk faktörleriyle ilişkilendirilmiştir. Bunlar arasında yüksek tansiyon, sigara içme ve adipozite gibi şeyler bulunur. Bu nedenle, yüksek bir sayım, doktorunuzun kalp sağlığınızı değerlendirirken dikkate alması gereken bir gösterge olabilir.
6. Etnik kökenim kan sayımım için ‘normal’ olanı değiştirir mi?
Section titled “6. Etnik kökenim kan sayımım için ‘normal’ olanı değiştirir mi?”Evet, kesinlikle. Kökenle bağlantılı genetik varyasyonlar, örneğin Afrika kökenli insanlarda yaygın olan DARCgen varyantı, doğal olarak daha düşük nötrofil sayılarına yol açabilir. Bu popülasyona özgü farklılıkları fark etmek, doktorların uygun normal aralıkları belirlemesi ve böylece eşit ve doğru sağlık hizmeti almanız için çok önemlidir.
7. Sağlıklı Bir İnsanın Nötrofil Sayısı Neden Düşük Olabilir?
Section titled “7. Sağlıklı Bir İnsanın Nötrofil Sayısı Neden Düşük Olabilir?”Bu, özellikle belirli etnik gruplarda genetik faktörlerden kaynaklanabilir. Örneğin, Afrika kökenli birçok insanın doğal olarak daha düşük nötrofil sayıları vardır; bu durum,DARC genindeki bir varyanttan etkilenen benign etnik nötropeni olarak bilinir. Bu düşük sayılara rağmen, bağışıklık sistemleri normal şekilde çalışır ve enfeksiyonlar için artmış bir risk altında değildirler.
8. Sigara içiyorum; bu durum beyaz kan hücresi sayımı etkiler mi?
Section titled “8. Sigara içiyorum; bu durum beyaz kan hücresi sayımı etkiler mi?”Evet, sigara içmenin beyaz kan hücresi sayımınızı etkilediği bilinmektedir ve bu sayım büyük ölçüde nötrofillerden oluşur. Çalışmalar, sigara içme ile daha yüksek beyaz kan hücresi sayımları arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir. Bu durum, kardiyovasküler hastalık risk faktörü olarak kabul edilir ve genel sağlığınız için sigarayı bırakmayı düşünmeniz için başka bir nedeni vurgular.
9. Kardeşimin güçlü bir bağışıklık sistemi var, ama benimki zayıf. Neden?
Section titled “9. Kardeşimin güçlü bir bağışıklık sistemi var, ama benimki zayıf. Neden?”Nötrofil seviyeleri de dahil olmak üzere bağışıklık gücündeki bireysel farklılıklar, sizin benzersiz genetik yapınızdan etkilenebilir. Kardeşinizle birçok geni paylaşsanız da,DARC, PSMD3-CSF3 veya CDK6gibi genlerdeki varyasyonlar, aile üyeleri arasında farklı nötrofil sayılarına ve bağışıklık tepkilerine yol açabilir. Çevresel faktörler de rol oynar.
10. Kemoterapi Alıyorsam Neden Bu Kadar Çok Enfeksiyon Kapıyorum?
Section titled “10. Kemoterapi Alıyorsam Neden Bu Kadar Çok Enfeksiyon Kapıyorum?”Kemoterapi, normalden daha düşük nötrofil sayısı anlamına gelen nötropeni’nin yaygın bir nedenidir. Nötrofiller vücudunuzun enfeksiyona karşı birincil savunması olduğundan, kemoterapi patojenlerle savaşma yeteneğinizi ciddi şekilde tehlikeye atabilir ve bu da tedavi sırasında enfeksiyonlara karşı çok daha duyarlı hale gelmenize neden olabilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyelerin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Nalls, M. A., D. J. Couper, T. Tanaka, F. J. van Rooij, M. H. Chen, et al. “Multiple loci are associated with white blood cell phenotypes.” PLoS Genetics, vol. 7, no. 6, 2011, p. e1002063.
[2] Metcalf, D. “Hematopoietic cytokines.” Blood, vol. 111, 2008, pp. 485–491.
[3] Reiner, A. P., et al. “Genome-wide association study of white blood cell count in 16,388 African Americans: the continental origins and genetic epidemiology network (COGENT).” PLoS Genetics, 2011, PMID: 21738479.
[4] Okada, Y., et al. “Identification of nine novel loci associated with white blood cell subtypes in a Japanese population.” PLoS Genetics, 2011, PMID: 21738478.
[5] Dale, D. C., and D. C. Link. “The many causes of severe congenital neutropenia.” N Engl J Med, vol. 360, 2009, pp. 3–5.
[6] Haddy, T. B., et al. “Benign ethnic neutropenia: what is a normal absolute neutrophil count?”Journal of Laboratory and Clinical Medicine, vol. 133, 1999, pp. 15-22.
[7] Stahl EA et al. “Genome-wide association study meta-analysis identifies seven new rheumatoid arthritis risk loci.”Nat Genet, 2010.
[8] Plenge RM et al. “Two independent alleles at 6q23 associated with risk of rheumatoid arthritis.”Nat Genet, 2007.
[9] Loya H et al. “A scalable variational inference approach for increased mixed-model association power.” Nat Genet, 2023.
[10] Cichon S et al. “Genome-wide association study identifies genetic variation in neurocan as a susceptibility factor for bipolar disorder.” Am J Hum Genet, 2011.
[11] Genetic Association Studies Collaborative. Elucidating Genetic Determinants of Hematological Traits. Human Genomics Research. 2023.
[12] Pilia, G., et al. “Heritability of cardiovascular and personality traits in 6,148 Sardinians.”PLoS Genetics, vol. 2, 2006, e132.
[13] Whitfield, J. B., and N. G. Martin. “Genetic and environmental influences on the size and number of cells in the blood.”Genet Epidemiol, vol. 2, 1985, pp. 133–144.
[14] Reich, D., et al. “Reduced neutrophil count in people of African descent is due to a regulatory variant in the Duffy antigen receptor for chemokines gene.”PLoS Genetics, vol. 5, 2009, e1000360.
[15] Nalls, M. A., et al. “Admixture mapping of white cell count: genetic locus responsible for lower white blood cell count in the Health ABC and Jackson Heart studies.” American Journal of Human Genetics, vol. 82, 2008, pp. 81–87.
[16] Okada, Y., et al. “Common variations in PSMD3-CSF3 and PLCB4 are associated with neutrophil count.”Human Molecular Genetics, vol. 19, 2010, pp. 2079–2085.
[17] Hsieh, M. M., et al. “Prevalence of neutropenia in the U.S. population: age, sex, smoking status, and ethnic differences.” Annals of Internal Medicine, vol. 146, 2007, pp. 486-492.
[18] Nieto, F. J., M. Szklo, A. R. Folsom, R. Rock, and M. Mercuri. “Leukocyte count correlates in middle-aged adults: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study.”Am J Epidemiol, vol. 136, 1992, pp. 525–537.
[19] Thompson, A. J., A. Muir, M. Sulkowski, et al. “Genome-wide association study of interferon-related cytopenia in chronic hepatitis C patients.”J Hepatol, 2011.
[20] Tillmann, H. L., K. Patel, and J. G. McHutchison. “Role of growth factors and throm-bopoietic agents in the treatment of chronic hepatitis C.”Curr Gastroenterol Rep, vol. 11, 2009, pp. 5–14.
[21] Wengner, A. M., et al. “The coordinated action of G-CSF and ELR+CXC chemokines in neutrophil mobilization during acute inflammation.”Blood, vol. 111, 2008, pp. 42–49.
[22] Eash, K. J., A. M. Greenbaum, P. K. Gopalan, and D. C. Link. “CXCR2 and CXCR4 antagonistically regulate neutrophil trafficking from murine bone marrow.”Journal of Clinical Investigation, vol. 120, 2010, pp. 2423–31.
[23] Nguyen-Jackson, H., A. D. Panopoulos, H. Zhang, H. S. Li, and S. S. Watowich. “STAT3 controls the neutrophil migratory response to CXCR2 ligands by direct activation of G-CSF-induced CXCR2 expression and via modulation of CXCR2 signal transduction.”Blood, vol. 115, 2010, pp. 3354–63.
[24] Kamatani, Y., et al. “Genome-wide association study of hematological and biochemical traits in a Japanese population.”Nature Genetics, vol. 42, 2010, pp. 210-215.