Nötrofil
Nötrofiller, insan bağışıklık sisteminin temel bir bileşenidir ve dolaşımdaki en bol beyaz kan hücresi türünü temsil eder (WBC). Granülositler olarak, doğuştan gelen bağışıklık yanıtında kritik bir rol oynarlar ve vücudun bakteriyel ve fungal enfeksiyonlara karşı birincil savunması olarak işlev görürler.[1]Nötrofil sayımı, tam kan sayımının rutin bir parçasıdır (CBC) ve genel sağlık ve hastalık durumlarının hayati bir göstergesi olarak hizmet eder. Hem genetik hem de çevresel faktörler, kandaki hücrelerin sayısını ve boyutunu etkiler.[2] Nötrofiller de dahil olmak üzere beyaz kan hücresi sayımları orta derecede kalıtsaldır ve tahminler farklı hücre alt tipleri arasında değişiklik gösterir.[3]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Nötrofiller öncelikle kemik iliğinde üretilir.[1]Üretimleri, olgunlaşmaları ve göçleri, kemokinler de dahil olmak üzere çeşitli sinyal moleküllerini içeren sıkı bir şekilde düzenlenmiş süreçlerdir. Genetik varyasyonlar, nötrofil sayılarını önemli ölçüde etkileyebilir. Belirgin bir örnek, Afrikalı bireylerde gözlemlenen daha düşük nötrofil sayılarıyla ilişkili olan, kemokinler içinDuffy antijen reseptörü (DARC) genindeki düzenleyici bir varyanttır.[4]Bu varyantın, kandaki ve dokulardaki kemokinlerin konsantrasyonunu ve dağılımını değiştirerek nötrofil düzenlemesini etkilediği düşünülmektedir.[5] DARC’ın ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), PSMD3-CSF3 ve PLCB4genlerindeki yaygın varyasyonlar gibi nötrofil sayısı ile ilişkili diğer lokusları tanımlamıştır.[6] Ek olarak, hücre ilerlemesini düzenleyen ve granülositik farklılaşmayı inhibe eden CDK6geni, WBC ve nötrofil sayılarıyla bağlantılı varyantlara sahiptir.[5]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Mutlak nötrofil sayısı (ANC) önemli bir tanı ve prognostik belirteçtir. Anormal derecede düşük nötrofil sayıları, nötropeni olarak bilinen bir durum, özellikle immün sistemi baskılanmış hastalarda veya kemoterapi gibi tedaviler görenlerde, bireyin enfeksiyonlara duyarlılığını önemli ölçüde artırabilir.[5] Nötropeni, nadir monogenik bozukluklar olan şiddetli konjenital nötropeniden[7], iyi huylu etnik nötropeniye kadar çeşitli şekillerde ortaya çıkabilir.[8]Aksine, yüksek nötrofil sayıları veya nötrofili, genellikle enfeksiyon, inflamasyon veya diğer altta yatan tıbbi durumları gösterir. Nötrofil sayıları ayrıca daha yüksek kan basıncı ve sigara içimi dahil olmak üzere çeşitli kardiyovasküler hastalık risk faktörleri ile de ilişkilidir.[9]Nötrofil seviyelerinin genetik belirleyicilerini anlamak, kanserle ilişkili nötropeni gibi durumları yönetmek veya hematopoetik kök hücre mobilizasyonunu optimize etmek için klinik stratejilere bilgi sağlayabilir.[5]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Nötrofil sayımlarındaki popülasyona özgü farklılıkları tanımak, doğru teşhis ve uygun tıbbi bakım için hayati öneme sahiptir. Örneğin, Afrika kökenli bireylerde ortalama nötrofil sayılarının daha düşük olmasıyla karakterize edilen iyi huylu etnik nötropeni olgusu, büyük ölçüdeDARC gen varyantına bağlanmaktadır.[8]Bu genetik yatkınlık, Avrupalı bir kişide düşük kabul edilen bir nötrofil sayısının, Afrika kökenli biri için normal aralıkta olabileceği anlamına gelir. Bu etnik farklılıkları dikkate almamak, yanlış teşhislere, gereksiz araştırmalara veya genellikle belirli nötrofil eşiklerine dayanan kemoterapi gibi kritik tedavilerde uygunsuz gecikmelere yol açabilir.[8] Çalışmalar, ABD popülasyonunda nötropeni prevalansının yaş, cinsiyet, sigara içme durumu ve etnik kökene göre değiştiğini göstermiştir.[10]Nötrofil sayılarını etkileyen genetik ve çevresel faktörler hakkındaki anlayışımızı geliştirmek, bu nedenle kişiselleştirilmiş tıbbı teşvik etmek ve küresel olarak eşit sağlık hizmetleri uygulamalarını sağlamak için önemli etkilere sahiptir.
Genellenebilirlik ve Popülasyon Özgüllüğü
Section titled “Genellenebilirlik ve Popülasyon Özgüllüğü”Nötrofil sayıları, farklı atalara sahip popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişiklik göstermesiyle bilinir ve bu durum, genetik bulguların geniş çapta uygulanabilirliği için zorluklar oluşturur. Özellikle Afrikalı Amerikalılar veya Japon bireyler gibi belirli popülasyonlara odaklanan araştırmalar, diğer gruplara doğrudan genellenemeyen ilişkiler ortaya çıkarabilir.[5] Örneğin, kemokinler için Duffy antijen reseptörü genindeki rs2814778 gibi bir varyant, Afrikalı Amerikalılarda nötrofil sayılarını önemli ölçüde etkilerken, Avrupalı kökenli bireylerde çok nadir olduğu belirtilmektedir.[11]Bu durum, nötrofil özelliklerinin genetik yapısını küresel olarak tam olarak yakalamak için çeşitli kohortlara duyulan kritik ihtiyacın altını çizmektedir.
Dahası, lokuslar farklı soylar arasında tanımlandığında bile, etki büyüklükleri önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Çalışmalar, belirli genetik varyantların nötrofil sayıları üzerindeki etkisinin, Japon popülasyonlarına kıyasla Kafkas popülasyonlarında önemli ölçüde daha küçük olabileceğini göstermiştir.[6] Bu tür varyasyonlar, genetik altyapıların ve popülasyona özgü allel frekanslarının karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır ve bu da, çeşitli demografik özellikler arasında genetik ilişkilerin klinik yararlılığını ve yorumlanabilirliğini etkileyebilir. Bu gözlemler, bulguları daha fazla doğrulama yapılmadan bir popülasyondan diğerine aktarırken dikkatli olmayı gerektirmektedir.
Fenotipik ve Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Fenotipik ve Karıştırıcı Faktörler”Nötrofil sayılarının doğru ve tutarlı bir şekilde değerlendirilmesi çok önemlidir, ancak çeşitli faktörler değişkenliğe neden olabilir. Genellikle tıbbi kayıtlardan veya klinik bilgiler için öz bildirim yoluyla toplanan fenotipik veriler, tutarsızlıklara veya hatırlama yanlılığına tabi olabilir ve bu da ilişkilerin kesinliğini potansiyel olarak etkileyebilir.[5] Çalışmalar standart kalite güvence prosedürleri ve otomatik hücre sayacıları kullanmasına rağmen, kan alma süreci (örn., açlık örnekleri) ve dağılımları normalleştirmek için sonraki veri dönüşümleri (örn., doğal log veya karekök), ham etki büyüklüklerinin doğrudan yorumunu değiştirebilir.[5]Ayrıca, çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, genetik çalışmalarda her zaman tam olarak hesaba katılmayan önemli karıştırıcı faktörleri temsil etmektedir. Sigara içme durumu gibi bilinen etkilerin, nötropeni prevalansını etkilediği gösterilmiştir ve bu da nötrofil varyasyonuna güçlü bir çevresel bileşen olduğunu göstermektedir.[10]Bazı çalışmalar kan sayımı sırasında kanser veya AIDS gibi belirli rahatsızlıkları olan kişileri dışlasa da, çevresel maruziyetlerin daha geniş spektrumu ve bunların genetik yatkınlıklarla karmaşık etkileşimleri (gen-çevre etkileşimleri) kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesi zor olmaya devam etmekte ve nötrofil sayılarındaki açıklanamayan varyansa katkıda bulunmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında sıklıkla kullanılan geniş örneklem büyüklüklerine rağmen, bazı metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalar bulguların kapsamını ve sağlamlığını sınırlayabilir. Örneğin, tüm katılımcılar için toplam beyaz kan hücresi sayımları mevcut olabilirken, nötrofil sayımları gibi ayrıntılı alt tip bilgileri genellikle bir kohort içindeki daha küçük bir birey alt kümesiyle sınırlıdır.[5]Örneklem büyüklüğündeki bu azalma, belirli nötrofil ilişkileri için istatistiksel gücü azaltabilir ve bu da tanımlanan varyantlar için şişirilmiş etki büyüklüklerine veya daha küçük etkilere sahip gerçek ilişkileri tespit edememeye yol açabilir.
Ayrıca, genomik enflasyon faktörleri gibi sorunlar, küçük olsa bile, bazı analizlerde gözlemlendiği gibi, p-değerlerinin güvenilirliğini etkileyebilecek ince popülasyon tabakalaşmasına veya diğer önyargılara işaret edebilir ve kesin nedenler belirlenememiştir.[9] Meta-analizler gücü artırmak için çalışmalar arasında verileri birleştirirken, yüksek heterojenliğe sahip SNP’leri reddedenler gibi muhafazakar dışlama kriterleri, farklı kohortlarda biyolojik değişkenlik gösteren gerçek ilişkileri istemeden dışlayabilir.[9]Son olarak, şu anda tanımlanan genetik lokusların nötrofil sayıları için açıkladığı varyans oranı genellikle mütevazıdır ve bu da önemli “kayıp kalıtılabilirliğe” işaret etmekte ve bu özelliği etkileyen çok sayıda henüz keşfedilmemiş genetik ve genetik olmayan faktörün varlığını vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Nötrofil ölçümlerini etkileyen genetik yapı, bağışıklık yanıtlarını, hücresel gelişimi ve protein fonksiyonunu düzenleyen çok sayıda geni içeren karmaşık bir yapıdır. Önemli bir varyant kümesi,DEFA1, DEFA3, DEFA4, DEFA5, DEFA6 ve DEFA1B’yi içeren defenzin gen ailesinde ve DEFT1P2, DEFA7P, DEFA9P, DEFA10P ve DEFA11P gibi çeşitli psödogenlerde bulunur. Defenzinler, öncelikle nötrofiller ve özelleşmiş epitel hücreleri tarafından üretilen, vücudun doğuştan gelen bağışıklık sistemi için çok önemli olan küçük, antimikrobiyal peptitlerdir. Bu peptitler, mikrobiyal zarları bozarak ve inflamatuvar sinyalleri modüle ederek patojenlerle savaşır. rs149286471 , rs7459916 , rs2738058 , rs2738130 , rs2977813 , rs7825750 , rs4512398 gibi varyantlar*, bu tür genetik varyasyonlar, nötrofillerin enfeksiyonlarla savaşma ve inflamasyonu düzenleme kapasitesini doğrudan etkileyebilir ve potansiyel olarak kan testlerinde nötrofil sayılarında veya fonksiyonel durumlarında gözlemlenebilir farklılıklara yol açabilir. Psödogenler, fonksiyonel proteinleri kodlamamasına rağmen, çeşitli düzenleyici mekanizmalar yoluyla fonksiyonel benzerlerinin ekspresyonunu etkileyebilir, yanirs118134834 , rs56177108 ve *rs62487513 * gibi varyantlar, bağışıklık yanıtlarını ve nötrofil aktivitesini dolaylı olarak modüle edebilir.[12] Bağışıklık düzenlemesinde yer alan bir diğer önemli gen, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin inflamatuvar yolunda hayati öneme sahip bir proteini kodlayan NLRP12’dir. NLRP12, hem patojen ve tehlike sinyalleri için bir sensör hem de inflamasyonun negatif bir düzenleyicisi olarak işlev görür ve aşırı veya uzun süreli bağışıklık yanıtlarını önler. Nötrofiller akut inflamasyon ve bağışıklık savunmasında merkezi bir rol oynadığından, bu genetik varyasyonlar nedeniyle NLRP12fonksiyonundaki değişiklikler, nötrofillerin enfeksiyon bölgelerine nasıl yönlendirildiğini, nasıl aktive olduğunu ve ne kadar süre hayatta kaldığını etkileyebilir ve sonuç olarak ölçülen seviyelerini ve vücudun genel inflamatuvar durumunu etkileyebilir. Bu varyantların etkilediği inflamatuvar aktivitesinin hassas dengesindeki bir bozulma, kronik inflamatuvar durumlara veya anormal bağışıklık yanıtlarına katkıda bulunabilir ve nötrofil popülasyonlarının dinamik düzenlenmesini etkileyebilir.[12]Doğrudan bağışıklık efektörlerinin ötesinde, temel hücresel süreçlerde yer alan genler de nötrofil özelliklerine katkıda bulunur. Örneğin,PSMD3 geni, hasarlı veya gereksiz proteinleri parçalamaktan sorumlu temel bir hücresel makine olan 26S proteazomun bir alt birimini kodlar; bu süreç hücre döngüsü ilerlemesi, bağışıklık hücresi olgunlaşması ve stres yanıtları için kritiktir. PSMD3’teki rs3816472 varyantı, proteazomun verimliliğini değiştirebilir ve potansiyel olarak nötrofil gelişimi veya fonksiyonu için hayati olan proteinlerin döngüsünü etkileyebilir. Benzer şekilde,TENT5A (ayrıca PAPD5 olarak da bilinir), RNA moleküllerini değiştirmede yer alan bir poli(A) RNA polimerazdır ve böylece gen ekspresyonunu etkiler. TENT5A’daki rs915125 ve rs171835 gibi varyantlar, RNA stabilitesini veya proteinlerin yapılma hızını etkileyebilir ve dolaylı olarak nötrofil biyolojisi için çok önemli olan proteinlerin üretimini etkileyebilir.[12] Küçük bir nükleolar RNA olan SNORA70, uygun ribozomal RNA modifikasyonu ve protein sentezi için temeldir; bu da bu gendeki varyasyonların nötrofiller gibi hızla bölünen bağışıklık hücreleri de dahil olmak üzere hücresel fonksiyon üzerinde geniş etkileri olabileceğini düşündürmektedir. GS1-24F4.2 daha az anlaşılırken, rs2977799 , rs9772604 gibi genetik varyasyonlar, an
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs149286471 rs7459916 | DEFA1B - DEFT1P2 | level of neutrophil defensin 1 (human) in blood neutrophil |
| rs2738058 rs118134834 | DEFA9P - DEFA10P | periodontitis IGA glomerulonephritis MANSC domain-containing protein 1 level of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 in blood mitochondrial DNA |
| rs2738130 rs56177108 rs2977813 | DEFA10P - DEFA1 | neutrophil hematological |
| rs7825750 rs4512398 rs62487513 | DEFA3 - DEFA11P | neutrophil |
| rs62143206 rs111659207 rs34436714 | NLRP12 | granulocyte percentage of myeloid white cells monocyte percentage of leukocytes lymphocyte:monocyte ratio galectin-3 monocyte count |
| rs79350116 rs2741684 rs2738111 | DEFA6 - DEFA4 | neutrophil hematological |
| rs3816472 | PSMD3 | lymphocyte percentage of leukocytes neutrophil |
| rs13267464 rs11989117 rs149034020 | DEFA7P - DEFA5 | basophil percentage of leukocytes monocyte count monocyte percentage of leukocytes neutrophil hematological |
| rs915125 rs171835 | TENT5A - SNORA70 | granulocyte percentage of myeloid white cells monocyte percentage of leukocytes monocyte count lymphocyte:monocyte ratio DEFA1/LCN2 protein level ratio in blood |
| rs2977799 rs9772604 rs2951861 | GS1-24F4.2 | lymphocyte:monocyte ratio basophil count basophil percentage of leukocytes myeloblastin neutrophil |
Nedenler
Section titled “Nedenler”Dolaşımdaki nötrofil sayısı, genetik, çevresel ve edinsel faktörlerin birleşimiyle etkilenen karmaşık bir özelliktir ve genellikle bireyler ve popülasyonlar arasında önemli farklılıklar gösterir. Bu nedensel unsurları anlamak, hem sağlıklı hem de hastalık durumlarında nötrofil seviyelerini yorumlamak için çok önemlidir.
Nötrofil Sayılarının Genetik Mimarisi
Section titled “Nötrofil Sayılarının Genetik Mimarisi”Genetik faktörler, bir bireyin nötrofil sayısını belirlemede önemli bir rol oynar ve nötrofilleri içeren beyaz kan hücresi sayıları için kalıtılabilirlik tahminleri yaklaşık %14 ila %60 arasında değişmektedir.[5] Çok sayıda kalıtsal varyant bu değişkenliğe katkıda bulunur, genellikle poligenik bir şekilde, yani birden fazla gen toplu olarak özelliği etkiler. Örneğin, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), PSMD3-CSF3 lokusu ve CDK6geni gibi bölgelerdeki yaygın polimorfizmleri, Avrupa ve Japon kökenliler de dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda nötrofil sayılarıyla önemli ölçüde ilişkili olarak tanımlamıştır.[13] PSMD3 geni, proteazom fonksiyonundaki rolü aracılığıyla ve terminal granülositik farklılaşmayı inhibe eden CDK6, bu genetik varyasyonların nötrofil üretimini ve olgunlaşmasını düzenlediği olası biyolojik mekanizmaları temsil etmektedir.[9]Ayrıca, spesifik genetik varyantlar, şiddetli konjenital nötropeninin nadir kalıtsal formları gibi nötrofil seviyelerinde daha belirgin, bazen monogenik değişikliklere yol açabilir.[7] Önemli bir genetik varyant örneği, DARC(Duffy antijen reseptörü kemokinler için) genindeki düzenleyici bir polimorfizmdir ve bu polimorfizm, Afrikalı kökenli bireylerde Avrupalı atalara sahip olanlara kıyasla gözlemlenen önemli ölçüde daha düşük nötrofil sayılarından büyük ölçüde sorumludur.[8] Kırmızı kan hücrelerinde reseptörün ekspresyonunu ortadan kaldıran bu DARCvaryantının, kemokin konsantrasyonlarını ve dağılımını değiştirerek nötrofil üretimini ve göçünü etkilediği düşünülmektedir.[5]Tek başına bu varyant, belirli popülasyonlardaki nötrofil sayılarındaki toplam varyasyonun yaklaşık %20’sini açıklayabilir.[9]
Çevresel, Yaşam Tarzı ve Demografik Etkiler
Section titled “Çevresel, Yaşam Tarzı ve Demografik Etkiler”Genetiğin ötesinde, bir dizi çevresel ve yaşam tarzı faktörü, nötrofil sayısındaki varyasyonlara katkıda bulunur. Yaş, cinsiyet ve etnik köken gibi demografik özelliklerin nötrofil düzeylerini etkilediği bilinmektedir ve çalışmalar bu gruplar arasında nötropeni prevalansında farklılıklar olduğunu bildirmektedir.[10]Yaşam tarzı seçimleri, özellikle sigara içmek, nötrofiller dahil olmak üzere daha yüksek beyaz kan hücresi sayılarıyla doğrudan ilişkilidir.[10]Sosyoekonomik durum da rol oynar ve daha düşük sosyoekonomik durum, daha yüksek lökosit sayılarıyla ilişkilidir.[9] Coğrafi ve çevresel maruziyetler de bir etki yaratabilir. Belirli genetik varyantların, örneğin DARCnull allelinin prevalansı, sıtmanın endemik olduğu bölgelerdeki popülasyonlarda daha yüksektir ve bu da seçici bir avantaj olduğunu ve böylece coğrafi etkileri nötrofil düzenlemesine bağladığını göstermektedir.[9]Yaşam tarzı ve çevresel maruziyetlerin daha geniş etkisi, bir birey ile çevresi arasındaki dinamik etkileşimi, nötrofil profilini şekillendirmede vurgulamaktadır.
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Edinilmiş Durumlar
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Edinilmiş Durumlar”Nötrofil sayıları, karmaşık gen-çevre etkileşimleri ve çeşitli edinilmiş durumlar tarafından da şekillendirilir. Gen-çevre etkileşimine belirgin bir örnek, daha düşük nötrofil sayılarına yol açarken aynı zamanda özellikle Sahra altı Afrika popülasyonlarında varyantın frekansının neredeyse sabitlendiği sıtma hastalığına karşı seçici bir avantaj sağlayanDARC gen varyantıdır.[9]Bu, genetik yatkınlıkların fizyolojik özellikleri etkilemek için çevresel baskılarla (enfeksiyon hastalıkları gibi) nasıl etkileşime girebileceğini gösterir.
Ayrıca, çeşitli edinilmiş durumlar ve dış faktörler nötrofil seviyelerini önemli ölçüde değiştirebilir. Daha yüksek kan basıncı ve adipozite gibi kardiyovasküler hastalık risk faktörleri gibi komorbiditeler, genellikle nötrofilleri içeren yüksek toplam beyaz kan hücresi sayıları ile ilişkilidir.[9]İlaçlar, özellikle kemoterapi, nötropeniye neden olduğu iyi bilinmektedir ve dikkatli izleme ve bazen nötrofil seviyelerine göre tedavi protokollerinde ayarlamalar yapılmasını gerektirir.[10]Bu faktörler, nötrofil seviyelerinin statik olmadığını, doğuştan gelen genetik yapı, çevresel maruziyetler ve bireyin sağlık durumunun bir kombinasyonu tarafından dinamik olarak düzenlendiğini vurgulamaktadır.
Nötrofil Biyolojisi ve Homeostazı
Section titled “Nötrofil Biyolojisi ve Homeostazı”Nötrofiller, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin kritik bir bileşenidir ve vücudu istila eden mikroorganizmalara karşı savunmada temel beyaz kan hücreleri (WBC’ler) olarak işlev görür. Bu hücreler, bağışıklık yanıtlarında çeşitli roller oynayan beş ana WBC alt tipinden biridir.[6]Periferik kanda dolaşan nötrofil sayılarının kesin düzenlenmesi çok önemlidir, çünkü sayılarıdaki herhangi bir anormallik, çeşitli hastalık durumları ve sistemik sağlık bozukluklarıyla yakından bağlantılıdır.[6]Nötrofil seviyelerinin genel kararlılığı, homeostaz olarak bilinir ve sıkı bir şekilde kontrol edilen biyolojik bir süreçtir.[14] Bu hassas denge, kan hücrelerinin hem boyutunu hem de miktarını toplu olarak etkileyen genetik yatkınlık ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir.[2]Nötrofil sayıları ayrıca orta derecede kalıtsaldır ve genetik faktörler bireysel varyasyonlara önemli ölçüde katkıda bulunur, bu da biyolojilerinin hem içsel hem de dışsal düzenleyicilerini anlamanın önemini vurgular.[9]
Nötrofil Gelişimi ve Trafiğinin Moleküler Regülasyonu
Section titled “Nötrofil Gelişimi ve Trafiğinin Moleküler Regülasyonu”Nötrofillerin yaşam döngüsü ve hareketi, temel biyomolekülleri içeren karmaşık moleküler ve hücresel yollarla düzenlenir. G-CSF(Granülosit koloni uyarıcı faktör) gibi hematopoetik sitokinler, özellikle nötrofillerin üretildikleri kemik iliğinden kan dolaşımına geçişini yönetmede temel düzenleyicilerdir.[1], [15]Bu mobilizasyon, genellikle akut inflamatuvar yanıtlar sırasında nötrofil çıkışını kolaylaştıranG-CSF ile ELR+CXC kemokinlerinin birlikte yer aldığı koordineli bir çabadır.[16] Kemokin reseptörleri CXCR2 ve CXCR4’ün antagonist rollerinde daha fazla düzenleyici karmaşıklık görülür ve bu reseptörler, kemik iliğinden nötrofil trafiğini ince ayarlar.[17] Sinyal yolları da çok önemlidir; STAT3 transkripsiyon faktörü, CXCR2ligandlarına nötrofil göç tepkisini kontrol etmede önemli bir rol oynar;STAT3 bunu, G-CSF kaynaklı CXCR2 ekspresyonunu doğrudan aktive ederek ve aşağı akış sinyal iletimini modüle ederek başarır.[18] Ek olarak, çoğalan hematopoetik progenitör hücrelerde hücre ilerlemesini düzenleyen CDK6 (siklin bağımlı kinaz 6) geni, granülositlerin terminal farklılaşmasını inhibe etmek için transkripsiyon faktörü Runx1ile etkileşime girerek nötrofil olgunlaşmasını etkiler.[5] 26S proteazomun bir alt birimini kodlayan PSMD3geni de, ifadesinin nötrofil sayısı varyasyonları ile ilişkili olmasıyla, ubiquitin-proteazom yolu aracılığıyla hücre döngüsü düzenlemesinde rol oynar.[5]
Nötrofil Sayısı Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Nötrofil Sayısı Üzerindeki Genetik Etkiler”Genetik mekanizmalar, popülasyonlar içindeki nötrofil sayısındaki varyasyona önemli ölçüde katkıda bulunur. ToplamWBC sayısı ve nötrofilleri içeren alt tiplerinin kalıtılabilirliğinin yaklaşık %14 ila %40 arasında olduğu tahmin edilmektedir.[9]Önemli bir genetik belirleyici, özellikle Afrika kökenli bireylerde nötrofil ve toplamWBC sayısındaki varyasyonun yaklaşık %20’sini oluşturan DARC (Duffy Antijen Reseptörü for Kemokinler) genindeki bir düzenleyici varyanttır.[4], [9] Bu Duffy null varyantı, kırmızı kan hücrelerinde DARCekspresyonunu ortadan kaldırır, bu da kan ve dokulardaki kemokinlerin konsantrasyonunu ve dağılımını değiştirebilir, böylece nötrofil üretimini ve göçünü etkiler.[5] DARC’ın ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), nötrofil sayılarıyla ilişkili çeşitli başka lokusları tanımlamıştır.CSF3 genini barındıran 17q21 bölgesinde bulunan yaygın polimorfizmler, çeşitli popülasyonlarda dolaşımdaki toplam WBC ve WBC alt tip sayılarıyla ilişkilendirilmiştir.[5], [6] PSMD3-CSF3 ve PLCB4gibi spesifik genler, nötrofil sayısı ile ilişkilidir.[6] Ekspresyon Kantitatif Özellik Lokusu (eQTL) analizleri, PSMD3-CSF3 yakınındaki genetik varyantların, CSF3’ün kendisinden ziyade PSMD3ekspresyonunu etkilediğini ve nötrofil varyasyonunu etkilediğini göstermektedir.[5] Ayrıca, 7. kromozom üzerindeki CDK6 geni içindeki rs445 varyantı, hem Japon hem de Afrikalı Amerikalı popülasyonlarda WBC sayısı ile ilişkili önde gelen SNPolarak tanımlanmıştır ve bu da nötrofil biyolojisini etkileyen nedensel bir varyant olarak potansiyel rolünü vurgulamaktadır.[5]
Nötrofil Düzensizliğinin Patofizyolojik Etkileri
Section titled “Nötrofil Düzensizliğinin Patofizyolojik Etkileri”Nötrofil sayısındaki bozukluklar, iyi huylu durumlardan ciddi hastalık durumlarına kadar uzanan önemli patofizyolojik sonuçlara sahip olabilir. Örneğin, iyi huylu etnik nötropeni (BEN), kısmen DARCgen varyantı nedeniyle Afrika kökenli bireyler gibi belirli etnik gruplarda daha yaygın olan daha düşük bir mutlak nötrofil sayısı ile karakterizedir.[4], [8], [10]İyi huylu varyasyonların ötesinde, nötrofil sayısındaki anormallikler, genel bağışıklık sistemi fonksiyonu ve çeşitli hastalıklara yatkınlıkla yakından ilişkilidir.[6]Şiddetli konjenital nötropeni, son derece düşük nötrofil sayıları ile karakterize nadir, kalıtsal monogenik bozukluklardan oluşan bir grubu temsil eder ve genetik bütünlüğün nötrofil gelişimindeki kritik rolünün altını çizer.[7] Daha geniş bir sistemik düzeyde, nötrofillerden büyük ölçüde etkilenen toplam WBCsayısı, daha yüksek kan basıncı, sigara içimi, adipozite ve yükselmiş plazma inflamatuar belirteçleri gibi kardiyovasküler hastalık risk faktörleri ile doğrudan ilişkilidir.[9]Bu nedenle, nötrofil varyasyonunun genetik ve moleküler temellerini anlamak, özellikle kansere bağlı nötropeni gibi durumları yönetmede veya terapötik amaçlar için hematopoetik kök hücre mobilizasyonunu optimize etmede klinik yaklaşımlara bilgi sağlayabilir.[5]
Sistemik Durumlarda Tanısal ve Prognostik Gösterge
Section titled “Sistemik Durumlarda Tanısal ve Prognostik Gösterge”Nötrofil sayısı, beyaz kan hücresi (WBC) sayımının temel bir bileşeni olarak, vücudun bağışıklık ve inflamatuvar durumunu yansıtan temel bir klinik ölçümdür.[9]Yüksek nötrofil sayıları, klinik olarak belirlenmiş normal aralıkta olsa bile, koroner arter hastalığı, bazı kanserler ve genel mortalite riskinin artmasıyla tutarlı bir şekilde ilişkilidir.[9]Bu ilişkiler, daha yüksek kan basıncı, sigara içimi, adipozite, düşük sosyoekonomik statü ve yüksek plazma inflamatuvar belirteçleri gibi yerleşik kardiyovasküler hastalık risk faktörleriyle olan korelasyonlarla daha da desteklenmektedir; bu da nötrofil seviyelerini risk sınıflandırması ve bu sistemik durumlar için daha yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesi için değerli bir araç haline getirmektedir.[9]Genel risk değerlendirmesinin ötesinde, nötrofil seviyeleri aynı zamanda önemli prognostik değer taşır ve hastalığın ilerlemesi ve uzun vadeli sonuçların tahminlerini bildirir. Örneğin, kronik hepatit C tedavisi gören hastalarda, mutlak nötrofil sayısı (ANC) yakından izlenir ve 4. hafta gibi belirli zaman noktalarındaki kantitatif değişiklikler, tedavi kaynaklı sitopeniyi anlamak için analiz edilir.[19]Bu izleme, tedavi yanıtını değerlendirmeye yardımcı olur ve pegile interferon (pegIFN) ve ribavirin (RBV) doz modifikasyonları veya eritropoietin takviyesi kullanımına ilişkin kararları etkileyebilir, böylece kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına rehberlik eder ve hasta bakımını iyileştirir.[19]
Nötropenide Genetik ve Popülasyona Özgü Hususlar
Section titled “Nötropenide Genetik ve Popülasyona Özgü Hususlar”Nötrofil sayıları, farklı popülasyonlar arasında önemli farklılıklar gösterir; en dikkat çekeni, Afrikalı bireylerde Avrupalı atalarına kıyasla sürekli olarak daha düşük mutlak nötrofil sayıları ile karakterize edilen benign etnik nötropeni (BEN) olgusudur.[8]Bu genetik yatkınlık kısmen, bu popülasyonlardaki nötrofil ölçümlerindeki toplam varyasyonun yaklaşık %20’sini oluşturan, Kemokinler için Duffy Antijen Reseptörü (DARC) genindeki bir düzenleyici varyanta bağlanmaktadır.[4] BEN’yı tanımak, doğru tanı için, fizyolojik bir özelliğin patolojik bir duruma yanlış atfedilmesini önlemek ve gereksiz tanısal tetkiklerden veya müdahalelerden kaçınmak için çok önemlidir, bu da klinik uygulamada popülasyona özgü referans aralıklarına duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.[8]Nötrofil seviyelerinin genetik temelleri, kanserle ilişkili nötropeni ve hematopoetik kök hücre mobilizasyonu dahil olmak üzere çeşitli diğer senaryolarda klinik yönetimi bilgilendirmeye kadar uzanmaktadır.[5]Çalışmalar, BEN’li Afrikalı Amerikalılarda kemoterapiye başlama veya devam etme için hedef nötrofil kesme değerini düşürme fizibilitesini araştırmış ve tedavi kaynaklı sitopeninin genetik arka plana dayalı olarak daha kişiselleştirilmiş bir yaklaşımını önermiştir.[10]Ayrıca, nötrofil sayılarını etkileyen_PSMD3-CSF3_ (rs4794822 ) ve _CDK6_ (rs445 ) gibi lokuslardaki genetik varyantların tanımlanması, nötrofil seviyelerinin hasta sonuçlarının kritik bir belirleyicisi olduğu durumlarda gelişmiş risk sınıflandırmasına ve daha hassas tedavi seçimine katkıda bulunabilir.[20]
Nötrofil Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Nötrofil Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak nötrofilin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. “Normal” Nötrofil Sayımım Kökenim Nedeniyle Farklı mı?
Section titled “1. “Normal” Nötrofil Sayımım Kökenim Nedeniyle Farklı mı?”Evet, kesinlikle. Örneğin, Afrika kökenliyseniz, “normal” nötrofil sayınız Avrupa kökenli birine göre doğal olarak daha düşük olabilir. Bu, büyük ölçüde Afrika kökenli insanlarda yaygın olanDARC genindeki yaygın bir varyanttan kaynaklanmaktadır. Doktorlar, kan testi sonuçlarınızı yanlış yorumlamamak için etnik kökeninizi dikkate almalıdır.
2. Çocuklarım düşük nötrofil sayılarımı miras alacak mı?
Section titled “2. Çocuklarım düşük nötrofil sayılarımı miras alacak mı?”Büyük olasılıkla evet. Nötrofil sayıları orta derecede kalıtsaldır, yani ailelerde aktarılabilirler. Sizin veya eşinizin,DARC geni gibi, daha düşük sayılara yol açan genetik varyasyonları varsa, çocuklarınız bu eğilimleri miras alabilir. Bununla birlikte, çevresel faktörler de rol oynar.
3. Nötrofillerim düşükse enfeksiyonlara daha mı yatkın olurum?
Section titled “3. Nötrofillerim düşükse enfeksiyonlara daha mı yatkın olurum?”Evet, kesinlikle. Nötrofil sayısının düşük olması, nötropeni olarak adlandırılan bir durum, özellikle bakteriyel ve fungal enfeksiyonlar olmak üzere enfeksiyon kapma riskinizi önemli ölçüde artırabilir. Nötrofiller, vücudunuzun bu istilacılara karşı birincil savunmasıdır, bu nedenle sayıları ne kadar az olursa koruma da o kadar az olur.
4. Sigara içmek nötrofil sayımı etkiler mi?
Section titled “4. Sigara içmek nötrofil sayımı etkiler mi?”Evet, sigara içmek gibi yaşam tarzı seçimleriniz, nötrofil sayımlarınızı etkileyebilir. Çalışmalar, sigara içimi ile nötrofil seviyeleri gibi beyaz kan hücresi fenotipleriniz üzerindeki etkileri de içeren belirli kardiyovasküler risk faktörleri arasında bir bağlantı olduğunu göstermiştir.
5. Afrikalı kökenli isem doktorum nötrofil sayımı yanlış yorumlayabilir mi?
Section titled “5. Afrikalı kökenli isem doktorum nötrofil sayımı yanlış yorumlayabilir mi?”Maalesef, evet, bu bilinen bir sorundur. Doktorunuz, DARC gen varyantı nedeniyle Afrikalı kökenli kişilerde yaygın olan iyi huylu etnik nötropeni hakkında bilgi sahibi değilse, doğal olarak daha düşük olan sayınızın bir sorun olduğunu yanlışlıkla düşünebilir. Bu, gereksiz testlere ve hatta kemoterapi gibi önemli tedavilerde gecikmelere yol açabilir.
6. Tedavi Sırasında Doktorum Nötrofil Seviyelerime Neden Bu Kadar Çok Önem Veriyor?
Section titled “6. Tedavi Sırasında Doktorum Nötrofil Seviyelerime Neden Bu Kadar Çok Önem Veriyor?”Nötrofil seviyeleriniz çok önemlidir çünkü birçok tedavi, özellikle kemoterapi, bunları ciddi şekilde düşürebilir. Nötrofilleriniz çok düşük olduğunda (nötropeni), bağışıklık sisteminiz tehlikeye girer ve bu da sizi hayatı tehdit eden enfeksiyonlara karşı çok daha yüksek bir riske sokar. Doktorlar, tedavi sırasında güvenliğinizi sağlamak için bu sayıları yakından takip eder.
7. Yüksek nötrofiller her zaman hasta veya iltihaplı olduğumun bir işareti midir?
Section titled “7. Yüksek nötrofiller her zaman hasta veya iltihaplı olduğumun bir işareti midir?”Yüksek nötrofil sayısı veya nötrofili, genellikle vücudunuzdaki bir enfeksiyon veya iltihaplanma gibi altta yatan bir soruna işaret eder. Her zaman ciddi bir hastalığın işareti olmasa da, genellikle bağışıklık sisteminizin bir şeye aktif olarak yanıt verdiği anlamına gelir.
8. Neden nötrofil sayılarım arkadaşlarımdan farklı?
Section titled “8. Neden nötrofil sayılarım arkadaşlarımdan farklı?”Nötrofil sayılarının diğerlerinden farklı olmasının nedeni, genetik ve çevresel faktörlerin bir karışımı olabilir. Hepimizin benzersiz genetik yapıları vardır veDARC, PSMD3-CSF3, PLCB4 veya CDK6gibi genlerdeki varyantlar bireysel sayılarımızı etkiler. Ayrıca, yaşam tarzı ve sağlık durumları da rol oynar.
9. Nötrofil seviyelerim kalp sorunları riskimi etkileyebilir mi?
Section titled “9. Nötrofil seviyelerim kalp sorunları riskimi etkileyebilir mi?”Evet, bir ilişki var. Nötrofil sayıları, yüksek tansiyon dahil olmak üzere çeşitli kardiyovasküler hastalık risk faktörleriyle bağlantılıdır. Nötrofil seviyelerinizi izlemek, genel sağlığınız ve sadece enfeksiyonun ötesindeki potansiyel riskler hakkında fikir verebilir.
10. Nötrofil seviyelerimi daha iyi anlamak için bir DNA testi faydalı mı?
Section titled “10. Nötrofil seviyelerimi daha iyi anlamak için bir DNA testi faydalı mı?”Evet, bir DNA testi oldukça bilgilendirici olabilir. DARCgenindeki veya çalışmalarla tanımlanan diğer lokuslardaki gibi genetik varyasyonlar, nötrofil sayılarını önemli ölçüde etkiler. Genetik yatkınlıklarınızı anlamak, sizin ve doktorunuzun rutin kan testlerinizi daha doğru yorumlamanıza ve bakımınızı kişiselleştirmenize yardımcı olabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Metcalf, D. “Hematopoietic Cytokines.” Blood, vol. 111, 2008, pp. 485–491.
[2] Whitfield, J. B., and N. G. Martin. “Genetic and Environmental Influences on the Size and Number of Cells in the Blood.”Genet Epidemiol, vol. 2, 1985, pp. 133–144.
[3] Pilia, G., W. M. Chen, A. Scuteri, M. Orru, G. Albai, et al. “Heritability of Cardiovascular and Personality Traits in 6,148 Sardinians.”PLoS Genet, vol. 2, 2006, p. e132.
[4] Reich, D., et al. “Reduced neutrophil count in people of African descent is due to a regulatory variant in the Duffy antigen receptor for chemokines gene.”PLoS Genetics, vol. 5, no. 1, 2009, e1000360.
[5] Reiner, A. P., et al. “Genome-Wide Association Study of White Blood Cell Count in 16,388 African Americans: The Continental Origins and Genetic Epidemiology Network (COGENT).” PLoS Genet, vol. 7, no. 6, 2011, p. e1002108.
[6] Okada, Y., et al. “Identification of Nine Novel Loci Associated with White Blood Cell Subtypes in a Japanese Population.” PLoS Genet, vol. 7, no. 6, 2011, p. e1002067.
[7] Dale, D. C., and D. C. Link. “The Many Causes of Severe Congenital Neutropenia.” N Engl J Med, vol. 360, 2009, pp. 3–5.
[8] Haddy, T. B., et al. “Benign Ethnic Neutropenia: What Is a Normal Absolute Neutrophil Count?”Journal of Laboratory and Clinical Medicine, vol. 133, 1999, pp. 15–22.
[9] Nalls, M. A., et al. “Multiple Loci Are Associated with White Blood Cell Phenotypes.” PLoS Genet, vol. 7, no. 6, 2011, p. e1002020.
[10] Hsieh, M. M., et al. “Neutrophil count in African Americans: lowering the target cutoff to initiate or resume chemotherapy?”Journal of Clinical Oncology, vol. 28, no. 10, 2010, pp. 1633-1637.
[11] Crosslin, David R., et al. “Genetic variants associated with the white blood cell count in 13,923 subjects in the eMERGE Network.” Hum Genet.
[12] Melzer D. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, May 2008, p. e1000072.
[13] Soranzo, Nicole, et al. “A Genome-Wide Meta-Analysis Identifies 22 Loci Associated with Eight Hematological Parameters in the HaemGen Consortium.”Nature Genetics, vol. 41, 2009, pp. 1182–1190.
[14] Christopher, M. J., and D. C. Link. “Regulation of Neutrophil Homeostasis.”Current Opinion in Hematology, Jan. 2007, pp. 3–8.
[15] Semerad, C. L., et al. “G-CSFIs an Essential Regulator of Neutrophil Trafficking from the Bone Marrow to the Blood.”Immunity, vol. 17, 2002, pp. 413–23.
[16] Wengner, A. M., et al. “The Coordinated Action of G-CSF and ELR+CXCChemokines in Neutrophil Mobilization During Acute Inflammation.”Blood, vol. 111, 2008, pp. 42–49.
[17] Eash, K. J., et al. “CXCR2 and CXCR4Antagonistically Regulate Neutrophil Trafficking from Murine Bone Marrow.”Journal of Clinical Investigation, vol. 120, 2010, pp. 2423–31.
[18] Nguyen-Jackson, H., et al. “STAT3Controls the Neutrophil Migratory Response toCXCR2 Ligands by Direct Activation of G-CSF-Induced CXCR2 Expression and Via Modulation of CXCR2 Signal Transduction.” Blood, vol. 115, 2010, pp. 3354–63.
[19] Thompson, A. J., et al. “Genome-Wide Association Study of Interferon-Related Cytopenia in Chronic Hepatitis C Patients.”J Hepatol, vol. 55, no. 6, 2011, pp. 1210–1218.
[20] Okada, Y., et al. “Common Variations in PSMD3-CSF3 and PLCB4Are Associated with Neutrophil Count.”Human Molecular Genetics, vol. 19, 2010, pp. 2079–2085.