Nöropati

Nöropati, öncelikle beyin ve omurilik dışında bulunan ve topluca periferik sinir sistemi olarak bilinen sinirleri etkileyen hasar veya hastalıktan kaynaklanan herhangi bir durumu ifade eder. Bu hasar, beyin ile vücudun diğer kısımları arasındaki normal iletişimi bozarak çok çeşitli semptomlara yol açabilir. Nöropati, duyusal nöropati (duyuyu etkileyen), motor nöropati (kas hareketini etkileyen) veya otonom nöropati (istemsiz vücut fonksiyonlarını etkileyen) dahil olmak üzere çeşitli şekillerde ortaya çıkabilir. Fiziksel yaralanma, enfeksiyonlar, toksinlere maruz kalma, diyabet gibi sistemik hastalıklar ve D-ilaç içeren rejimler ve mikrotübül hedefli ajanlar dahil olmak üzere bazı ilaçlar gibi çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir.^[1]

Biyolojik Temel

Nöropatinin biyolojik temelleri, sinir hücrelerine (nöronlar), aksonlarına (sinyalleri ileten uzun uzantılar) veya onları yalıtan miyelin kılıfına verilen hasarı içerir. Genetik faktörler, hem kalıtsal formlarda hem de dış faktörlerin neden olduğu durumlarda, bir bireyin nöropatiye yatkınlığında önemli bir rol oynar. Araştırmalar, farklı nöropati türleriyle ilişkili çeşitli genleri tanımlamıştır. Örneğin,IL2RA, ZNF648, RSPO4 ve ANGPT4gibi genlerdeki polimorfizmler, belirli hasta popülasyonlarında ilaç kaynaklı periferik nöropati ile ilişkilendirilmiştir.^[1] Diğer genler sinir yapısı ve fonksiyonu ile bağlantılıdır. FGD4, periferik sinir miyelinlenmesinde rol oynar ve bu gendeki mutasyonlar, kalıtsal periferik sinir bozuklukları grubu olan otozomal resesif Charcot-Marie-Tooth Tip 4H ile ilişkilidir.^[1] KIF1B ve KIF1A gibi genler, aksonal transport için çok önemli olan proteinleri kodlar ve KIF1Amutasyonları spastik parapleji ve herediter duyusal nöropati ile bağlantılıdır.^[1] LITAF’taki mutasyonlar Charcot-Marie-Tooth hastalığı tip 1C ile ilişkilendirilmiştir; nörofilament hafif polipeptitini kodlayan NEFL ise Charcot-Marie-Tooth hastalığı tipleri 2E ve 1F ile ilişkilidir.^[1] Ayrıca, S1PR1 geni, mikrotübül hedefli ajan kaynaklı duyusal periferik nöropatideki rolü nedeniyle genom çapında meta-analizlerde doğrulanmıştır.^[2] CX3CL1 ve CALUgibi genler de ekspresyon ve/veya splicing kantitatif özellik lokusları ile ilişkilidir ve bu da nöropati ile ilgili gen ekspresyonunu düzenlemedeki önemini düşündürmektedir.^[2] Ek olarak, METTL4 metiltransferaz aktivitesi yoluyla sinirsel iletimi etkileyebilir ve potansiyel olarak duyusal bozuklukları etkileyebilir.^[3]

Klinik Önemi

Nöropatinin klinik görünümü, etkilenen sinirlerin türüne ve konumuna bağlı olarak oldukça değişkendir. Semptomlar, hafif uyuşma ve karıncalanmadan şiddetli kronik ağrıya, kas güçsüzlüğüne ve hatta felce kadar değişebilir. Otonom nöropati, sindirim, kan basıncı düzenlemesi ve kalp hızı ile ilgili sorunlara yol açabilir. Tanı tipik olarak kapsamlı bir nörolojik muayene, sinir iletim çalışmaları, elektromiyografi ve bazen sinir biyopsisi içerir. Tedavi stratejileri, semptomları yönetmeye, altta yatan nedeni (eğer tanımlanabilirse) ele almaya ve daha fazla sinir hasarını önlemeye odaklanır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi çalışmalar aracılığıyla genetik yatkınlıkları anlamak, özellikle ilaç kaynaklı nöropatiler için daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımları geliştirmek için çok önemlidir.^[1] Hasta tarafından bildirilen ve hekim tarafından bildirilen sonuçları birleştiren kapsamlı fenotipleme, eksiksiz bir klinik tablo elde etmek için gereklidir.^[2]

Sosyal Önemi

Nöropati, bir bireyin yaşam kalitesini ciddi şekilde etkileme potansiyeli nedeniyle önemli sosyal ve ekonomik sonuçlar taşır. Kronik ağrı, sakatlık ve hareketliliğin azalması günlük aktiviteleri, istihdamı ve sosyal katılımı engelleyebilir. Ekonomik yük, sağlık hizmeti maliyetlerini, uzun süreli ilaç kullanımını, rehabilitasyonu ve üretkenlik kaybını içerir. Diyabet gibi nöropatiye katkıda bulunan durumların yaygınlığı, halk sağlığı açısından önemini vurgulamaktadır. Ayrıca, nöropatinin AIDS Klinik Deneyleri Grubu protokollerinde kullanılanlar gibi hayat kurtaran tıbbi tedavilerin olumsuz bir etkisi olarak ortaya çıkması, bu zayıflatıcı yan etkileri öngörebilecek ve azaltabilecek genetik faktörleri belirlemenin kritik önemini vurgulamakta ve daha iyi hasta sonuçları ve halk sağlığı yönetimi sağlanmaktadır.^[1]

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Periferik nöropati üzerine yapılan temel genetik çalışmalar genellikle nispeten küçük örneklem büyüklükleriyle yürütülmektedir; bu da, özellikle mütevazı etkiler gösteren varyantlar için, gerçek genetik ilişkileri tespit etme gücünü doğal olarak sınırlar.^[1] Bu tür kısıtlı kohortların, genom çapında anlamlı sonuçlar üretme olasılığı daha düşüktür ve tespit edilen lokuslar için etki büyüklüklerinin aşırı tahmin edilmesine katkıda bulunarak, gerçek biyolojik etkilerinin yorumlanmasını zorlaştırabilir.^[4]Bu sınırlama, sıklıkla yanlış pozitiflere karşı daha yüksek bir duyarlılığa ve nöropati gibi karmaşık durumlara genetik katkıların tam spektrumunu belirleme yeteneğinin azalmasına neden olur.

Birçok genetik çalışmadaki kritik bir sınırlama, ilk önerilen bulgular için bağımsız replikasyonun sık sık olmamasıdır.^[5] Birçok genetik ilişki, özellikle düşük allel frekanslarına sahip varyantları içerenler, sonraki kohortlarda doğrulanamayabilir ve bu da ilk sinyallerin sahte veya popülasyona özgü olabileceğini düşündürmektedir.^[6] Ayrıca, tek tip standartlaştırılmış araştırma değerlendirmeleri yerine sevk bazlı kohortlara veya klinik teşhislere dayanan çalışmalar, örnekleme yanlılığını ortaya çıkarabilir ve gözlemlenen genetik ilişkilerin genellenebilirliğini ve sağlamlığını etkileyebilir.^[7] Bu nedenle, replikasyon eksikliği, genetik ilişkileri doğrulamak ve bunların farklı popülasyonlarda güvenilirliğini sağlamak için daha büyük, işbirlikçi çabalara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.

Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik

Periferik nöropatinin kesin fenotiplendirilmesi önemli bir zorluk teşkil etmektedir; mevcut derecelendirme ölçekleri, örneğin NCI-CTCAE, semptom ilerlemesini potansiyel olarak hafife almakta ve yorumlamada tutarsızlıklar sergilemektedir.^[2] Fenotip tanımındaki ve farklı çalışmalar veya klinik ortamlar arasındaki bu değişkenlik, önemli ölçüde gürültüye neden olabilir, gerçek genetik sinyalleri gizleyebilir ve meta-analizlerde verileri etkili bir şekilde birleştirmeyi zorlaştırabilir.^[5] Değerlendirme için çeşitli araçların kullanılması, doğrulanmış olsalar bile, bu heterojenliğe katkıda bulunabilir ve ideal olarak hasta tarafından bildirilen ve hekim tarafından bildirilen sonuçları birleştiren, durumun tüm spektrumunu yakalamak için daha standart ve kapsamlı fenotiplendirme yöntemlerine olan ihtiyacı vurgular.^[2]Bazı çalışmalar birden fazla atadan gelen hastaları içerirken, AIDS Klinik Araştırmaları Grupları içindekiler gibi kohortların belirli demografik bileşimi, nöropatiden etkilenen bireylerin küresel çeşitliliğini tam olarak temsil etmeyebilir.^[1] Bu, bulguların genellenebilirliğini sınırlayabilir, çünkü genetik risk faktörleri ve bunların etki büyüklükleri, allel frekanslarındaki, bağlantı dengesizliği kalıplarındaki ve çevresel maruziyetlerdeki farklılıklar nedeniyle farklı ancestral popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişebilir.^[8] Sonuç olarak, bulgular evrensel olarak uygulanamayabilir ve geniş klinik alaka düzeyini sağlamak ve ataya özgü genetik etkileri belirlemek için daha çeşitli ve temsili popülasyonlarda daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.

Keşfedilmemiş Etkileşimler ve Biyolojik Mekanizmalar

Mevcut genetik çalışmalar genellikle, periferik nöropatinin multifaktöriyel etiyolojisini tam olarak aydınlatmak için kritik öneme sahip olan karmaşık gen-gen veya gen-çevre etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde araştırmamaktadır.^[7]Yaşam tarzı, komorbiditeler veya sosyoekonomik durum gibi ölçülmemiş yaygın faktörler, önemli karıştırıcılar veya medyatörler olarak işlev görebilir ve istatistiksel modellerde yeterince hesaba katılmadığında potansiyel olarak çarpıştırıcı yanlılık oluşturabilir.^[9]Nöropatinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, tek varyantlı ilişkilerin ötesine geçerek, genetik yatkınlıkların hastalık riskini ve ilerlemesini etkilemek için çevresel tetikleyiciler ve diğer genetik değiştiricilerle nasıl etkileşime girdiğini araştırmayı gerektirir.

Genetik ilişkiler, süper-enhancer’lar gibi aktif düzenleyici elementler içindeki bölgeleri vurgulayabilse de, özellikle duyusal nöronlar gibi ilgili hücre tiplerinde, belirli varyantların gen ekspresyonu ve protein fonksiyonu üzerindeki doğrudan fonksiyonel etkisi genellikle kapsamlı bir şekilde doğrulanmamıştır.^[2] Fonksiyonel çalışmalar genellikle kapsam olarak sınırlıdır ve nöropatide bozulabilecek daha geniş biyolojik ağları tam olarak araştırmadan belirli genlere veya yollara odaklanır.^[2] İstatistiksel ilişki ile biyolojik mekanizma arasındaki boşluğu kapatmak, genetik bulguları uygulanabilir klinik içgörülere ve terapötik hedeflere dönüştürmek için esastır.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, çeşitli nöropati türlerine yatkınlık dahil olmak üzere nörolojik sağlığı etkileyebilecek biyolojik yolları etkilemede önemli bir rol oynar. Farklı genlerdeki çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), mitokondriyal fonksiyon ve hücresel stres yanıtlarından sinir gelişimi ve sinaptik bütünlüğüne kadar değişen süreçlerde rol oynamaktadır. Bu varyantları anlamak, sinir bozukluklarının altında yatan karmaşık genetik yapıyı aydınlatmaya yardımcı olur.

PNPT1, EFEMP1 ve ATP7B gibi genlerle ilişkili varyantlar, nöron sağlığı için hayati öneme sahip temel hücresel süreçlerde yer almaktadır. PNPT1 geni, nöronların yüksek enerji ihtiyaçları için gerekli olan mitokondriyal RNA işlemesi ve genel mitokondriyal fonksiyon için kritik olan bir mitokondriyal RNA ekzonükleazı kodlar. PNPT1-EFEMP1 bölgesindeki rs12464737 ve rs12615158 gibi varyasyonlar, mitokondriyal verimliliği veya hücresel stres yanıtlarını değiştirebilir, potansiyel olarak nöron hasarına veya bozulmuş sinir rejenerasyonuna katkıda bulunarak nöropati olarak kendini gösterebilir.^[10] Benzer şekilde, ATP7Bgeni bakır taşınmasından sorumludur ve uygun fonksiyonu, nöronlar için toksik olabilen ve sıklıkla nöropati dahil nörolojik semptomlarla kendini gösteren Wilson hastalığı gibi durumlara yol açabilen bakır birikimini önlemek için gereklidir.ATP7B içindeki rs185185149 varyantı, bakır homeostazını etkileyebilir, böylece nörolojik disfonksiyon ve sinir hasarı riskini modüle edebilir.^[11] Diğer varyantlar, hücre döngüsü düzenlemesi ve sinir gelişimi için çok önemli olan genleri etkiler. ANRIL olarak da bilinen CDKN2B-AS1 geni, CDKN2A ve CDKN2Bdahil olmak üzere hücre döngüsü ilerlemesi ve yaşlanma ile ilgili genlerin ekspresyonunu etkileyen uzun bir kodlayıcı olmayan RNA’dır.CDKN2B-AS1 içindeki rs6475604 ve rs944801 gibi varyantlar, hücre çoğalması ve hayatta kalma yollarını etkileyebilir, dolaylı olarak yaralanma veya hastalıktan sonra sinir onarımı ve rejenerasyonunu etkileyebilir. Bu gen bölgesi, intrakraniyal anevrizmalar dahil olmak üzere çeşitli durumlarla ilişkilendirilmiştir ve vasküler ve nörolojik sağlıkta daha geniş rolünü vurgulamaktadır.^[12] Bu süreçlerin bozulması, sinir hücrelerinin onarılamadığı veya bütünlüğünü koruyamadığı nöropatilerin patofizyolojisine katkıda bulunabilir. LNX1 geni veya Numb Protein X 1’in Ligandı, nöron farklılaşması ve sinaptik plastisite için kritik olan protein degradasyonu ve sinyal yollarında yer alan bir E3 ubikitin ligazı kodlar. LNX1-RPL21P44 bölgesindeki rs71597855 varyantı, bu düzenleyici mekanizmaları değiştirebilir ve potansiyel olarak sinir gelişimini veya sinir hasarına yanıtı etkileyebilir.^[13]Ayrıca, hücresel sinyalizasyon ve yapısal bütünlükte yer alan genler de nöropati ile ilgili varyantlar barındırır.CNBD1(Siklik Nükleotid Bağlama Alanı İçeren 1), nöron uyarılabilirliği ve sinaptik iletim dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonlarda rol oynayan siklik nükleotid sinyalizasyonunda yer alır.rs75353718 varyantı, bu sinyal kaskadlarını değiştirebilir, sinir impulsu iletimini veya duyusal algıyı etkileyebilir. LINC02780, uzun bir intergenik kodlayıcı olmayan RNA’yı temsil eder ve rs12137595 gibi varyantlar, sinir dokularındaki gen ekspresyonunu etkileyebilir, böylece sinir sağlığı ve fonksiyonu için gerekli olan yolları dolaylı olarak modüle edebilir. UNC5 netrin reseptör ailesinin bir üyesi olan UNC5D, akson rehberliğinde ve nöronal apoptozda yer alır; bu süreçler, sinir devrelerinin uygun oluşumu ve bakımı için kritiktir. UNC5D’deki rs28485846 gibi bir varyant, bu gelişimsel ve apoptoz yollarını etkileyebilir ve potansiyel olarak nörogelişimsel sorunlara veya sinir dejenerasyonuna yol açabilir. Son olarak,TRDN(Triadin), özellikle sarkoplazmik retikulum kalsiyum salınımında olmak üzere kas hücreleri içindeki kalsiyum düzenlenmesinde rol oynar. Öncelikle kaslardaki rolü ile bilinmesine rağmen, kalsiyum disregülasyonu nöromüsküler kavşak fonksiyonunu ve sinir uyarılabilirliğini önemli ölçüde etkileyebilir, bu daTRDN’deki rs11154178 varyantının nöropatik semptomlarla ortaya çıkan nöromüsküler bozukluklara katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.^{[14], [15]}

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs12464737 rs12615158	PNPT1 - EFEMP1	Inguinal hernia neuropathy
rs185185149	ATP7B	neuropathy
rs6475604 rs944801	CDKN2B-AS1	open-angle glaucoma colorectal cancer Antiglaucoma preparations and miotics use glaucoma neuropathy
rs71597855	LNX1 - RPL21P44	neuropathy
rs75353718	CNBD1	neuropathy
rs12137595	LINC02780	neuropathy
rs28485846	UNC5D	neuropathy
rs11154178	TRDN	neuropathy

Nöropatinin Tanımı ve İşlevselleştirilmesi

Nöropati, temel olarak, etkilenen sinir liflerine bağlı olarak çeşitli semptomlara yol açan, periferik sinir sistemini etkileyen herhangi bir durumu ifade eder. Araştırma bağlamlarında, özellikle sağlık kayıtlarını kullanan büyük ölçekli çalışmalarda, nöropati genellikle belirli tanı kodlarının varlığı yoluyla işlevsel olarak tanımlanır. Örneğin, çalışmalar nöropatiyi Uluslararası Hastalık Sınıflandırması, Dokuzuncu Revizyon, Klinik Modifikasyon (ICD-9-CM) kodlarının kapsamlı bir listesi aracılığıyla tanımlamıştır. Bu kodlar, diyabetik nöropati (kodlar 356.9, 250.6), amiyotrofi (358.1), kraniyal sinir felci (951.0, 951.1, 951.3), mono-nöropati (354.0–355.9), Charcot artropatisi (713.5), polinöropati (357.2), nörojenik mesane (596.54), otonomik nöropati (337.0, 337.1) ve ortostatik hipotansiyon gibi çeşitli sunumları kapsar.^{[16], [458]} Bu yaklaşım, büyük veri kümelerinde nöropatisi olan bireyleri tanımlamak için standartlaştırılmış, ancak geniş bir çerçeve sağlar ve epidemiyolojik ve genetik araştırmalar için pratik bir tanı kriteri olarak hizmet eder.

Nöropati Sınıflandırma Sistemleri ve Alt Tipleri

Nöropati, tek bir varlık değil, etiyoloji, anatomik dağılım ve spesifik klinik belirtilere göre sınıflandırılan çeşitli alt tipleri içeren geniş bir kategoridir. Çalışmalarda kullanılan operasyonel tanımlar, bu çeşitliliği vurgulamakta ve altta yatan nedenine göre tanımlanan diyabetik nöropati gibi durumlarla, sinir tutulumunun şekline göre sınıflandıran polinöropati veya mono-nöropatiyi ayırmaktadır. Kraniyal sinir felci, spesifik kraniyal sinirlerin tutulumunu temsil ederken, otonomik nöropati, istemsiz sinir sistemini etkiler ve nörojenik mesane veya ortostatik hipotansiyon gibi durumlarda kendini gösterir.^[16]Ayrıca, Charcot-Marie-Tooth Hastalığı Tip 1A (CMT1A) gibi spesifik kalıtsal formlar vardır ve bu, kendi genetik temeli ve artritik benzeri ağrı, denge sorunları ve ayak deformiteleri dahil olmak üzere karakteristik alt fenotipleri olan farklı bir nosolojik varlıktır.^[17] Bu sınıflandırmalar, nöropatinin heterojen yapısını anlamak ve hedeflenen araştırma ve klinik yönetime rehberlik etmek için çok önemlidir.

Klinik Değerlendirme ve Şiddet Derecelendirmeleri

Nöropatinin klinik değerlendirmesi, sinir hasarının türünü, kapsamını ve şiddetini belirlemek için semptomların ve belirtilerin değerlendirilmesini içerir. CMT1A gibi kalıtsal durumlar için, hastalık şiddeti genellikle yaşla birlikte ilerler ve belirli klinik belirtiler cinsiyete göre değişebilir; kadınlar artritik benzeri ağrıya ve denge sorunlarına daha yatkınken, erkeklerde ayak deformitesi olasılığı daha yüksek olabilir.^[17]Nöropati şiddeti için yaklaşımlar, kas gücünün objektif değerlendirmelerini içerebilir; örneğin, Medical Research Council (MRC) standartları, gücü 0 (kasılma yok) ile 5 (normal kasılma) arasında derecelendirir.^[17] Bu objektif ölçümler, şiddet derecelendirmelerinin oluşturulmasına olanak tanır; örneğin, hafif CMT1A vakaları 5 gücü ile tanımlanabilirken, şiddetli vakalar 0 ila 3 veya 0 ila 4 arasında güç dereceleri içerebilir.^[17] Bu tür ayrıntılı klinik kriterler ve kantitatif ölçümler, hem klinik tanı hem de araştırma ortamlarında fenotipleri karakterize etmek için hayati öneme sahiptir ve basit kategorik varlık veya yokluğun ötesinde daha boyutlu bir anlayış sağlar.

Kalıtsal Genetik Yatkınlık

Nöropati, periferik sinir sistemine hasarı kapsayan bir durumdur ve genellikle tek gen defektlerinden karmaşık kalıtsal yatkınlıklara kadar uzanan açık bir genetik temele dayanır. Belirgin bir örnek, belirli genetik anormalliklerin doğrudan neden olduğu kalıtsal bir nöropati olan Charcot-Marie-Tooth Hastalığı Tip 1A (CMT1A)’dır.^[17] CMT1A üzerine yapılan araştırmalar ayrıca çeşitli modifiye edici gen adayları da tanımlamıştır ve bu da bir bireyin daha geniş genetik yapısının nöropatisinin şiddetini ve spesifik özelliklerini önemli ölçüde etkileyebileceğini göstermektedir.^[17] Bu bulgular, spesifik kalıtsal varyantların sinir sağlığını ve işlevini doğrudan nasıl tehlikeye atabileceğini ve klinik nöropatiye yol açabileceğini vurgulamaktadır.

Nöronal Sağlık ve Bütünlük Üzerindeki Genetik Etki

Doğrudan Mendel formlarının ötesinde, daha geniş bir genetik faktör yelpazesi, sinirlerin korunması ve dayanıklılığı için gerekli olan temel biyolojik süreçleri etkileyerek nöropatiye katkıda bulunur. ARHGEF28 gibi genler, nörofilamentleri düzenlemedeki ve sağlıklı sinir fonksiyonu için hayati öneme sahip olan akson büyümesini ve dallanmasını kolaylaştırmadaki kritik rolleriyle tanınır.^[18] ARHGEF28 içindeki düzensizlik veya mutasyon, bu yolları bozarak, motor nöron hastalıklarında görüldüğü gibi nöronal disfonksiyona ve agregat oluşumuna katkıda bulunabilir ve böylece genel nöronal bakımı bozar.^[18] Ayrıca, ZNF318 ve NID2 dahil olmak üzere diğer genetik lokuslar da nörolojik fonksiyonlarla ilişkilendirilmiştir ve bu da, çoklu genetik varyasyonların toplu olarak bir bireyin sinir hasarına yatkınlığını etkilediği poligenik bir tabloya işaret etmektedir.^[18]

Periferik Sinir Fonksiyonu ve Disfonksiyonunun Temelleri

Nöropati, periferik sinirleri etkileyen bir durum olup, sinir yapısını ve fonksiyonunu koruyan karmaşık sistemlerdeki bir bozulmayı içerir. Sinir liflerinin hızlı sinyal iletimini sağlamak için yalıtıldığı miyelinasyon süreci çok önemlidir veFGD4 geni tarafından kodlanan frabin proteini bu süreçte önemli bir rol oynar. FGD4’teki bozukluklar, sinir sağlığı için uygun miyelin kılıfı oluşumunun önemini vurgulayarak, Charcot-Marie-Tooth Tip 4H gibi şiddetli demiyelinizan durumlara yol açabilir.^[19] Yalıtımın ötesinde, hayati bileşenlerin sinir aksonları boyunca verimli bir şekilde taşınması motor proteinleri tarafından sağlanır. Örneğin, KIF1A ve KIF1B, organellerin ve diğer yüklerin aksonal mikrotübüller boyunca anterograd taşınması için gerekli olan kinesin ailesi proteinlerini kodlar. KIF1A’daki mutasyonlar kalıtsal duyusal nöropati ve spastik paraparezi ile bağlantılıdır,KIF1B dahil olmak üzere KIF ailesi genlerindeki mutasyonlar ise Charcot-Marie-Tooth hastalığı tip 2A ile ilişkilidir.^[1] Aksonların yapısal bütünlüğü ayrıca nörofilamentler tarafından da korunur; NEFL tarafından kodlanan nörofilament hafif polipeptidi kritik bir bileşendir; NEFL’deki mutasyonlar Charcot-Marie-Tooth hastalığı tipleri 1F ve 2E’ye yol açabilir.^[1]

Nöropati Üzerindeki Genetik ve Epigenetik Etkiler

Nöropatiye yatkınlık, bireyin genetik yapısı tarafından önemli ölçüde şekillenir ve çeşitli genler ve bunların düzenleyici elementleri sinir sağlığını etkiler. FGD4, KIF1A, KIF1B, LITAF ve NEFLgibi genlerin içinde veya yakınındaki polimorfizmler, çeşitli Charcot-Marie-Tooth hastalığı türleri de dahil olmak üzere farklı periferik nöropati formlarıyla ilişkilendirilmiştir.^[1] Bu genetik varyasyonlar, FGD4, CX3CL1 ve CALU’daki polimorfizmlerin ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL) ve splicing kantitatif özellik lokusları (sQTL) ile ilişkileriyle kanıtlandığı gibi, gen ekspresyonunu ve protein fonksiyonunu etkileyebilir.^[2]Doğrudan gen mutasyonlarının ötesinde, DNA metilasyonu gibi epigenetik modifikasyonlar, nöral iletimi ve duyusal bozuklukları düzenlemede rol oynayabilir. Örneğin,METTL4 geninin metiltransferaz aktivitesinde rol oynadığı düşünülmektedir ve bu gendeki nonsinonim polimorfizmler, protein ürünündeki fonksiyonel değişikliklere yol açabilir.^[3] Ayrıca, süper-enhancer’lar gibi düzenleyici bölgeler gen aktivitesini etkileyebilir; S1PR1’e anotasyonlu genomik bölgenin aktif bir süper-enhancer içinde bulunduğu bulunmuştur, bu da nöropati gelişiminde genetik varyantlar ve gen düzenlemesi arasında karmaşık bir etkileşim olduğunu düşündürmektedir.^[2]

Moleküler Sinyalizasyon ve Hücresel Patolojiler

Nöropati, sıklıkla sinir sistemi içindeki kritik moleküler sinyalizasyon yollarında ve hücresel süreçlerdeki bozulmalardan kaynaklanır. Sfingozin-1-fosfat reseptörü (S1P) sinyalizasyonu, özellikle deS1PR1’in dahil olduğu, mikrotübül hedefleyici ajanlar tarafından indüklenenler de dahil olmak üzere, duyusal periferik nöropatinin gelişiminde önemli bir moleküler etken olarak ortaya çıkmıştır.^[2] Başka bir reseptör olan S1PR3’ün, farklı TRP kanalı bağımlı yollar aracılığıyla kaşıntı ve ağrı duyularına aracılık ettiği bilinmektedir ve bu da duyusal sinir fonksiyonunun karmaşıklığını göstermektedir.^[20] Hücresel hasar ve inflamasyon da nöropatinin patofizyolojisinin merkezinde yer almaktadır. Örneğin, CX3CL1 aracılı makrofaj aktivasyonunun, dorsal kök ganglionlarında nöronal apoptoza katkıda bulunduğu ve ağrılı periferik nöropatiye yol açtığı gösterilmiştir.^[21] RSPO4 gibi, muhtemelen Wnt/beta-katenin sinyalizasyonunda yer alan ve vasküler gelişim ve anjiyogenezde rol oynayan ANGPT4 gibi genler de, hücresel büyüme, farklılaşma veya sinirlere vasküler beslenmeyi etkileyerek nöronal sağlığı dolaylı olarak etkileyebilir.^[1] IL2RA, bağışıklık yanıtlarının bir düzenleyicisini kodlarken, nöropati bağlamında nöronal fizyoloji ile doğrudan ilişkisi daha az nettir, ancak bağışıklık aktivasyonu şüphesiz sinir hasarına katkıda bulunabilir.^[1]

Sistemik Bağlam ve Hastalık Mekanizmaları

Nöropati, kalıtsal hastalıklardan kemoterapi gibi dış faktörlerin neden olduğu durumlara kadar çeşitli bir grup rahatsızlık olarak kendini gösterir. Charcot-Marie-Tooth hastalığı gibi kalıtsal nöropatiler, sıklıkla ilerleyici kas güçsüzlüğü ve duyusal kayıp ile karakterize edilen, klinik ve genetik olarak farklı periferik sinir bozukluklarının geniş bir yelpazesini kapsar.^[19] Bu durumlar, miyelinleşme veya aksonal taşınmada yer alanlar gibi spesifik gen fonksiyonlarının, uzun süreli periferik sinir sağlığını korumadaki kritik rolünün altını çizmektedir.

Ayrıca, mikrotübül hedefleyici ajan kaynaklı duyusal periferik nöropati gibi ilaç kaynaklı nöropatiler, önemli bir klinik sorun teşkil etmekte olup, sıklıkla hastanın yaşam kalitesini ciddi şekilde etkileyen dozu sınırlayan bir toksisitedir.^[2]Bu durumların incelenmesi genellikle duyusal nöronlar ve dorsal kök ganglionları (DRG) gibi spesifik nöron popülasyonlarına odaklanır; bu nöronlar hasara karşı özellikle hassastır ve ağrı ve duyusal bilgilerin iletilmesinde merkezi bir rol oynar.^[21]Genetik yatkınlıklardan çevresel tetikleyicilere kadar bu çeşitli hastalık mekanizmalarını anlamak, etkili önleme ve tedavi stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.

Reseptör Aracılı Sinyalizasyon Kaskadları

Nöropati sıklıkla nöronal sağkalımı, büyümesini ve fonksiyonunu yöneten, düzensizleşmiş reseptör aracılı sinyalizasyon yollarından kaynaklanır. Önemli bir örnek, mikrotübül hedefleyici ajan kaynaklı periferik nöropatinin gelişiminde moleküler bir etken olarak tanımlanan sfingozin-1-fosfat reseptör 1 (S1PR1) sinyalizasyon yoludur. S1PR1’in aktivasyonu, özellikle RhoA/ROCK yolunu içeren hücre içi kaskadları başlatır ve bu da CRMP2’nin fosforilasyonuna ve ardından nöronal retraksiyona yol açar. Bu yapısal sökme süreci, nöropatik semptomlara önemli ölçüde katkıda bulunur ve S1PR1’i müdahale için umut verici bir terapötik hedef olarak konumlandırır.^[22] Ayrıca, S1PR1aktivasyonu, multipl skleroz modellerinde nöropatik ağrı davranışlarını inhibe etmedeki rolü ile gösterildiği gibi, merkezi duyarlılaşmayı modüle edebilir ve ağrı işlemesi üzerindeki geniş etkisini vurgular.^[23]

Nöroinflamatuvar Yollar ve Hücrelerarası Etkileşim

Nöroinflamasyon ve karmaşık hücrelerarası sinyal etkileşimi, nöropatinin başlamasına ve ilerlemesine katkıda bulunan temel mekanizmalardır. Kemokin CX3CL1 (fraktalkin) ve reseptörü CX3CR1 bu süreçlerde önemli bir rol oynamaktadır; CX3CL1’in aracılık ettiği makrofaj aktivasyonunun, dorsal kök gangliyonu (DRG) nöronal apoptozunu ve özellikle paklitaksel gibi kemoterapi ajanları bağlamında ağrılı periferik nöropatiyi indüklediği gösterilmiştir.^[24] Bu yol genellikle NF-κB aktivasyonu tarafından yönlendirilir ve bu da DRG’de CX3CL1’i yukarı regüle ederek oksaliplatin gibi ajanların neden olduğu periferik duyarlılığı ve kronik ağrıyı şiddetlendirir.^[25] Doğrudan nöro-immün etkileşimlerin ötesinde, kompleman sistemi gibi daha geniş immün bileşenler, nörodejeneratif süreçlerde rol oynar ve erken sinaps kaybına aracılık ederek, görsel sistem dejenerasyonu gibi durumlarda gözlemlenen genel nöronal disfonksiyona ve dejenerasyona katkıda bulunur.^[26]

Nöronal Fonksiyonun Genetik ve Epigenetik Düzenlenmesi

Genetik ve epigenetik düzenleyici mekanizmalar, gen ekspresyonunu ve protein fonksiyonunu kontrol ederek bir bireyin nöropatiye yatkınlığını ve nöropatinin tezahürünü derinden etkiler. Genom çapında yapılan meta-analizler, kemoterapiye bağlı periferik nöropati ile ilişkili olanS1PR1 yakınındaki rs74497159 , FGD4 yakınındaki rs10771973 ve CX3CL1 yakınındaki rs11076190 gibi belirli tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamıştır. Bu genetik varyantlar genellikle ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler) veya splicing kantitatif özellik lokusları (sQTL’ler) ile ilişkilidir ve bu da bunların bu kritik genlerin transkripsiyonunun ve alternatif splicing’inin düzenlenmesinde doğrudan rol oynadığını, dolayısıyla duyusal nöronlardaki fonksiyonel çıktılarını etkilediğini gösterir.^[22] Bu tür genetik yatkınlıklar, temel sinyal yollarının aktivitesini veya yanıt verebilirliğini değiştirerek nöropatik durumların gelişmesine ve ilerlemesine katkıda bulunabilir.

Ayrıca, epigenetik modifikasyonlar ve daha geniş transkripsiyonel düzenleyiciler nöropati patogenezine katkıda bulunur. Örneğin,METTL4’deki nonsinonim bir polimorfizm, amino asit sübstitüsyonuna yol açabilir ve bu da proteinin fonksiyonunu potansiyel olarak değiştirebilir.METTL4’ün, nöropati ile ilişkili genlerin yakınındaki genomik DNA’yı epigenetik olarak modifiye edebilen, böylece sinir iletimini modüle edebilen ve duyusal bozukluklara katkıda bulunabilen metiltransferaz aktivitesinde yer aldığı hipotezi öne sürülmektedir.^[3] Transkripsiyonel düzenlemede yer alabilen ZNF648 ve bağışıklık yanıtlarının bir düzenleyicisi olan IL2RAgibi genler, periferik nöropati bağlamında genetik kontrol, bağışıklık sistemi aktivitesi ve nöronal sağlık arasındaki karmaşık etkileşimi daha da vurgulamaktadır.^[1]

Nöronal Yapısal Bütünlük ve Metabolik Homeostaz

Nöronal yapıların fiziksel bütünlüğü ve dinamik organizasyonu, uygun işlev için çok önemlidir ve bunların bozulması nöropatide temel bir mekanizmayı temsil eder. Yaygın olarak kanser kemoterapisinde kullanılan mikrotübül hedefleme ajanları (MTA’lar), mikrotübül dinamiklerini etkileyerek duyusal periferik nöropatiye neden olur. Mikrotübüller, nöronal morfolojiyi korumak, temel proteinlerin ve organellerin aksonal taşınmasını kolaylaştırmak ve sinaptik işlevi desteklemek için hayati öneme sahiptir. Bu karmaşık hücresel altyapının çökmesi, aksonal dejenerasyona, bozulmuş nörovasküler onarıma ve çeşitli nöropatik durumlarda görülen ve dozu sınırlayan toksisitelerin önemli ölçüde katkıda bulunan genel nöronal işlev bozukluğuna yol açar.^[22] Doğrudan yapısal hasarın ötesinde, nöronlarda hücresel homeostazı korumak, sürekli metabolik destek ve düzenlenmiş biyosentetik ve katabolik süreçler gerektirir. Nöropatiye yol açan spesifik metabolik yolak düzensizlikleri çeşitli ve bağlama bağlı olmakla birlikte, genel enerji durumu ve verimli hücresel kaynak yönetimi, nöronal sağkalım ve stres faktörlerine karşı direnç için kritiktir. Örneğin, MTA’lar tarafından aksonal transportun bozulması, mitokondri ve diğer metabolik olarak aktif bileşenlerin uzak aksonal bölgelere iletilmesini dolaylı olarak engelleyebilir, bu da lokalize enerji açıklarına yol açar ve nöronal dejenerasyona katkıda bulunur. Bu, doğrudan yapısal hasarın, hücresel bakım ve metabolik dengede daha geniş arızaları nasıl tetikleyebileceğini ve nöropatik patolojiyi nasıl şiddetlendirebileceğini vurgulamaktadır.

Nöropatinin Farmakogenetiği

Farmakogenetik, bir bireyin genetik yapısının, nöropati gibi advers ilaç reaksiyonlarına yatkınlık da dahil olmak üzere ilaçlara verdiği yanıtı nasıl etkilediğini araştırır. Genetik varyasyonlar, ilaç metabolizmasını, taşınmasını ve ilaç hedeflerinin veya ilgili yolların işlevini etkileyebilir ve bu da hastalar arasında ilaç etkinliği ve toksisitesinde farklılıklara yol açabilir. Bu genetik faktörleri anlamak, tedavi stratejilerini kişiselleştirmek ve ilaç kaynaklı nöropati riskini azaltmak için çok önemlidir.

İlaç Metabolizması ve Dağılımının Genetik Modülatörleri

İlaç metabolize eden enzimleri ve taşıyıcıları kodlayan genlerdeki varyasyonlar, nöropati ile ilişkili ilaçların farmakokinetiğini önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, sitokrom P450 enzimiCYP2C8, duyusal periferik nöropatiye neden olduğu bilinen paklitaksel gibi bazı mikrotübül hedefli ajanların (MTA’lar) metabolizmasında rol oynar.^[27] CYP2C8’in genotipleri, hem periferik nöropati geliştirme riski hem de paklitaksel ile tedavi edilen meme kanseri hastalarında erken doz azaltma ihtiyacı ile ilişkilendirilmiştir.^[27]Bu genetik farklılıklar, değişen ilaç maruziyetine yol açabilir; burada azalmış metabolik kapasiteye sahip bireyler daha yüksek sistemik ilaç seviyeleri yaşayabilir ve sonuç olarak nöropati gibi dozu sınırlayan toksisitlere duyarlılıkları artabilir. Nöropati ile bağlantılı spesifik ilaç taşıyıcı varyantları mevcut araştırmalarda detaylandırılmamış olsa da, ilaç emilimi, dağılımı ve atılımındaki genel rolleri, nöronal bölgelerdeki ilaç konsantrasyonlarını benzer şekilde etkileyebileceklerini düşündürmektedir.

Nöropati Riskini Etkileyen Hedef ve Yol Varyantları

İlaç metabolizmasının ötesinde, ilaç hedef proteinlerindeki ve ilgili sinyal yollarındaki genetik varyasyonlar, bir bireyin nöropatiye yatkınlığını doğrudan etkileyebilir. Bir genom çapında meta-analiz, svingozin-1-fosfat reseptör alt tipi 1’in (S1PR1), mikrotübül hedefleyici ajan kaynaklı duyusal periferik nöropatide (MTA kaynaklı PN) önemli bir rol oynadığını belirlemiştir.^[2] Spesifik olarak, S1PR1’e işaretlenen genomik bölgedeki tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs74497159 , bu toksisite ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi.^[2] Fonksiyonel çalışmalar ayrıca S1PR1aktivasyonunun paklitaksel kaynaklı nöropatik ağrı için gerekli olduğunu veS1PR1’i içeren svingolipid metabolizmasının düzensizliğinin bortezomib kaynaklı nöropatik ağrıya katkıda bulunduğunu göstermiştir.^[2] FGD4’teki rs10771973 ve CX3CL1’deki rs11076190 gibi diğer SNP’ler de kemoterapi kaynaklı periferik nöropati (CIPN) ile bağlantılıdır ve gen ekspresyon düzenlemesindeki potansiyel rolleri gösteren ekspresyon veya splicing kantitatif özellik lokusları ile ilişkilidir.^[2] Örneğin, CX3CL1aracılı makrofaj aktivasyonu, paklitaksel kaynaklı nöronal apoptoz ve ağrılı periferik nöropati ile ilişkilendirilmiştir ve bu hedef ve yol varyantlarının ilaç farmakodinamiğini nasıl modüle edebileceğini ve olumsuz nörolojik sonuçlara nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.^[2]

Klinik Değerlendirmeler ve Uygulama Zorlukları

Nöropatiye, özellikle MTA kaynaklı PN’ye ilişkin farmakogenetik bilgiler, kişiselleştirilmiş reçeteler için umut vaat etmekle birlikte, klinik uygulamaları çeşitli zorluklarla karşı karşıyadır. S1PR1 sinyalizasyonunun doğrulanması, CIPN’nin önlenmesi veya tedavisi için bu yolu hedeflemeyi amaçlayan devam eden klinik araştırmaları destekleyen farmakogenetik kanıtlar sunmaktadır.^[2] Bu, genetik testlerin risk altındaki hastalar için ilaç seçimine veya profilaktik müdahalelere rehberlik edebileceği bir geleceği göstermektedir. Bununla birlikte, büyük ölçekli meta-analizler de dahil olmak üzere mevcut farmakogenetik çalışmalar, bazen yetersiz güç ve farklı kohortlarda en üst sıralardaki SNP’lerin replikasyonundaki zorluklarla sınırlı kalmıştır; bu da tedavi rejimlerindeki, örneklem büyüklüklerindeki ve fenotipleme yöntemlerindeki farklılıklara bağlanabilir.^[2]NCI-CTCAE gibi periferik nöropati için geniş klinik derecelendirme ölçeklerinin kullanılması da semptom ilerlemesini hafife alabilir ve tutarsızlıklar ortaya çıkararak klinik kılavuzlar için sağlam genotip-fenotip ilişkilerinin kurulmasını daha da zorlaştırabilir.^[2]Farmakogenetik bulguları, nöropati riskini en aza indirmek için uygulanabilir dozaj önerilerine ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine dönüştürmek için daha büyük, iyi fenotiplendirilmiş çalışmalar ve tutarlı genetik doğrulama yoluyla bu sınırlamaların üstesinden gelmek esastır.

Nöropati Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak nöropatinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Ebeveynimde sinir sorunları var; bende de olur mu?

Evet, bazı nöropati türleri doğrudan kalıtsaldır.FGD4 (sinir yalıtımında rol oynar) veya KIF1A (sinir sinyali taşınması için çok önemlidir) gibi genlerdeki mutasyonlar, Charcot-Marie-Tooth hastalığı gibi kalıtsal durumlara yol açabilir. Ebeveyninizde kalıtsal bir tür varsa, genetik yatkınlığı kalıtma olasılığınız daha yüksek olabilir, ancak şiddeti değişebilir.

2. Neden benim tedavim sinir hasarına neden oldu da arkadaşımın olmadı?

Bunun nedeni genellikle sizin benzersiz genetik yapınızdır. IL2RA, ZNF648, RSPO4, ANGPT4 ve S1PR1gibi genler, ilaç kaynaklı periferik nöropati riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Bu genetik varyasyonlar, arkadaşınız aynı tedaviyi sorunsuz alsa bile, sinirlerinizi belirli ilaçlardan kaynaklanan hasara karşı daha duyarlı hale getirebilir.

3. Neden sinir sistemi semptomlarım diğerlerinden çok farklı hissediliyor?

Nöropati semptomları oldukça değişkendir, çünkü farklı sinir tipleri etkilenebilir ve genetik altyapınız bunu etkiler. Sizde duyusal nöropati (duyuyu etkileyen) olabilirken, başka birinde motor (kas hareketi) veya otonom nöropati olabilir.NEFL veya LITAF gibi genlerdeki mutasyonlar gibi genetik faktörler, bu farklı klinik görünümlere katkıda bulunur.

4. Genel olarak sinir sorunları yaşama olasılığım daha mı yüksek?

Genetiğiniz, genel olarak nöropatiye yatkınlığınızda önemli bir rol oynayabilir. Kalıtsal formların ötesinde, belirli gen varyasyonları sizi toksinler, enfeksiyonlar veya hatta diyabet gibi sistemik hastalıklar gibi dış faktörlerden kaynaklanan sinir hasarı geliştirmeye daha yatkın hale getirebilir. Bu genetik yatkınlık, sinirlerinizin diğerlerine kıyasla doğası gereği daha savunmasız olabileceği anlamına gelir.

5. Özel bir test sinir sorunları riskimi gösterebilir mi?

Evet, genetik test, nöropati riskiyle bağlantılı belirli gen varyantlarını belirleyebilir. Örneğin, kalıtsal durumlarla veya ilaç kaynaklı nöropatiye karşı artmış duyarlılıkla ilişkili varyasyonlar taşıyıp taşımadığınızı gösterebilir. Bu bilgi, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi ve tedavi planlaması için çok önemli olabilir.

6. Neden hafif uyuşukluğum bazen çok daha kötüleşiyor?

Nöropati semptomlarının ilerlemesi ve şiddeti, altta yatan genetik yatkınlığınız da dahil olmak üzere birçok faktörden etkilenebilir. Fiziksel yaralanma veya bazı ilaçlar gibi dış tetikleyiciler semptomları kötüleştirebilirken, genetik profiliniz sinirlerinizin strese veya hasara nasıl tepki verdiğini etkileyebilir. Bu, semptom yoğunluğunda dalgalanmalara yol açabilir.

7. Genlerim günlük işlerimi yapabilme yeteneğimi etkileyebilir mi?

Kesinlikle. Motor nöropatiye genetik bir yatkınlığınız varsa, bu durum kas güçsüzlüğüne ve hareket güçlüğüne yol açarak işteki fiziksel yeteneklerinizi doğrudan etkileyebilir. Benzer şekilde, duyusal nöropati kronik ağrıya veya uyuşmaya neden olarak ince motor becerilerinizi veya uzun süre ayakta durmanızı etkileyebilir. Genetik profiliniz, sinir hasarının türünü ve şiddetini belirler ve bu da günlük işlevlerinizi etkiler.

8. Aile geçmişim sinir sorunları riskimi değiştirir mi?

Evet, aile geçmişiniz, özellikle genetik kökeniniz, riskinizi etkileyebilir. Nöropati ile bağlantılı belirli genetik varyasyonlar, belirli popülasyonlarda daha yaygın olabilir. Bu, hem kalıtsal nöropati formlarına yatkınlığınızı hem de çevresel tetikleyicilere veya ilaçlara nasıl yanıt verdiğinizi etkileyebilir.

9. Bazı insanlar neden belirli ilaçlardan kaynaklanan sinir hasarını hiç almaz?

Bu durum genellikle bireysel genetik farklılıklardan kaynaklanır. Bazı insanların S1PR1, CX3CL1 veya CALU gibi genlerde ilaç kaynaklı nöropatiye karşı onları daha savunmasız hale getiren genetik varyasyonları varken, diğerlerinde bu belirli yatkınlıklar yoktur. Genetik yapıları bir dereceye kadar koruma sağlar ve genetik olarak duyarlı bireylerde sinir hasarına neden olabilecek ilaçları tolere etmelerine olanak tanır.

10. Genlerim vücudumun sindirim sorunlarıyla nasıl başa çıktığını etkiler mi?

Evet, genleriniz otonom nöropatiye yatkınlığınızı etkileyebilir; bu da sindirim gibi istemsiz vücut fonksiyonlarını etkiler. Bu tür sinir hasarına yatkınlığınızı artıran genetik faktörlere sahipseniz, değişmiş bağırsak motilitesi veya sindirim rahatsızlığı gibi sorunlar yaşayabilirsiniz. Diyetin bir rolü olsa da, genetik yatkınlığınız sizi bu sindirim zorluklarına karşı daha savunmasız hale getirebilir.

---

Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.

Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Leger, P. D., et al. “Genome-wide association study of peripheral neuropathy with D-drug-containing regimens in AIDS Clinical Trials Group protocol 384.”J Neurovirol, vol. 20, no. 2, 2014, pp. 164-173.

[2] Chua, K. C., et al. “Genome-Wide Meta-Analysis Validates a Roless for S1PR1 in Microtubule Targeting Agent-Induced Sensory Peripheral Neuropathy.”Clin Pharmacol Ther, vol. 110, no. 3, 2021, pp. 783-792.

[3] Kobayashi, D., et al. “Genome-wide association study of sensory disturbances in the inferior alveolar nerve after bilateral sagittal split ramus osteotomy.” Mol Pain, vol. 9, no. 1, 2013, pp. 49.

[4] Meyer, H. V., et al. “Genetic and functional insights into the fractal structure of the heart.” Nature, vol. 584, no. 7821, 2020, pp. 433–439.

[5] Traylor, M., et al. “Genome-wide meta-analysis of cerebral white matter hyperintensities in patients with stroke.”Neurology, vol. 85, no. 24, 2015, pp. 2164–2170.

[6] Ishigaki, K., et al. “Large-scale genome-wide association study in a Japanese population identifies novel susceptibility loci across different diseases.” Nat Genet, vol. 52, no. 7, 2020, pp. 669–679.

[7] Chung, S. J., et al. “Genomic determinants of motor and cognitive outcomes in Parkinson’s disease.”Parkinsonism Relat Disord, vol. 18, no. 5, 2012, pp. 603–608.

[8] Malik, R., et al. “Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes.”Nat Genet, vol. 50, no. 4, 2018, pp. 524–533.

[9] Fitzgerald, K. C., et al. “Early complement genes are associated with visual system degeneration in multiple sclerosis.”Brain, vol. 142, no. 8, 2019, pp. 2225–2237.

[10] Pankratz N, et al. “Genomewide association study for susceptibility genes contributing to familial Parkinson disease.” Hum Genet. PMID: 18985386.

[11] Wain LV, et al. “Genome-wide association study identifies six new loci influencing pulse pressure and mean arterial pressure.” Nat Genet. PMID: 21909110.

[12] Foroud T, et al. “Genome-wide association study of intracranial aneurysms confirms role of Anril and SOX17 in disease risk.” Stroke. PMID: 22961961.

[13] Jiang Y, et al. “Propensity score-based nonparametric test revealing genetic variants underlying bipolar disorder.” Genet Epidemiol. PMID: 21254220.

[14] Fanous AH, et al. “Genome-wide association study of clinical dimensions of schizophrenia: polygenic effect on disorganized symptoms.” Am J Psychiatry. PMID: 23212062.

[15] Thompson SD, et al. “Genome-wide association analysis of juvenile idiopathic arthritis identifies a new susceptibility locus at chromosomal region 3q13.” Arthritis Rheum. PMID: 22354554.

[16] Vujkovic, M. et al. “Discovery of 318 new risk loci for type 2 diabetes and related vascular outcomes among 1.4 million participants in a multi-ancestry meta-analysis.” Nat Genet, 2020.

[17] Tao, F. et al. “Modifier Gene Candidates in Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A: A Case-Only Genome-Wide Association Study.”J Neuromuscul Dis, 2019.

[18] Wells, H. R. R., et al. “GWAS Identifies 44 Independent Associated Genomic Loci for Self-Reported Adult Hearing Difficulty in UK Biobank.” Am J Hum Genet, vol. 105, no. 4, 2019, pp. 788-802. PMID: 31564434.

[19] Delague, Valerie, et al. “Mutations in FGD4 Encoding the Rho GDP/GTP Exchange Factor FRABIN Cause Autosomal Recessive Charcot-Marie-Tooth Type 4H.” American Journal of Human Genetics, vol. 81, no. 1, 2007, pp. 1-16.

[20] Hill, R. Z., et al. “S1PR3 Mediates Itch and Pain via Distinct TRP Channel-Dependent Pathways.”Journal of Neuroscience, vol. 38, no. 36, 2018, pp. 7833-7843.

[21] Huang, Z. Z., et al. “CX3CL1-mediated Macrophage Activation Contributed to Paclitaxel-induced DRG Neuronal Apoptosis and Painful Peripheral Neuropathy.”Brain, Behavior, and Immunity, vol. 40, 2014, pp. 155-165.

[22] Chua, K. C., et al. “Genome-Wide Meta-Analysis Validates a Roless for S1PR1in Microtubule Targeting Agent-Induced Sensory Peripheral Neuropathy.”Clin Pharmacol Ther, vol. 108, no. 3, 2020, pp. 605–615.

[23] Doolen, Sarah, et al. “Fingolimod Reduces Neuropathic Pain Behaviors in a Mouse Model of Multiple Sclerosis by a Sphingosine-1 Phosphate Receptor 1-Dependent Inhibition of Central Sensitization in the Dorsal Horn.”Pain, vol. 159, no. 2, 2018, pp. 224-238.

[24] Wang, Jing, et al. “CX3CL1-Mediated Macrophage Activation Contributed to Paclitaxel-Induced DRG Neuronal Apoptosis and Painful Peripheral Neuropathy.”Brain, Behavior, and Immunity, vol. 40, 2014, pp. 155-165.

[25] Wang, Jing, et al. “Upregulation of CX3CL1 Mediated by NF-κB Activation in Dorsal Root Ganglion Contributes to Peripheral Sensitization and Chronic Pain Induced by Oxaliplatin Administration.”Molecular Pain, vol. 13, 2017, pp. 1-10.

[26] Ramakrishnan, S., et al. “Complement and Microglia Mediate Early Synapse Loss in Alzheimer Mouse Models.” Science, vol. 352, 2016, pp. 712-716.

[27] Lam, S. W., et al. “Genotypes of CYP2C8 and FGD4 and their association with peripheral neuropathy or early dose reduction in paclitaxel-treated breast cancer patients.”British Journal of Cancer, vol. 115, no. 11, 2016, pp. 1335-1342.

[28] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, 2007.

[29] Ebenezer, G. J., et al. “Impaired Neurovascular Repair in Subjects with Diabetes Following Experimental Intracutaneous Axotomy.” Brain, vol. 134, no. 6, 2011, pp. 1853-1863.

[30] Fontanillas, P. et al. “Genome-wide association study of pain sensitivity assessed by questionnaire and the cold pressor test.”Pain, 2022.

[31] Kays, J. S., et al. “Expression of Sphingosine 1-Phosphate Receptors in the Rat Dorsal Root Ganglia and Defined Single Isolated Sensory Neurons.”Physiological Genomics, vol. 44, no. 18, 2012, pp. 889-901.

[32] Old, Elizabeth A., et al. “Monocytes Expressing CX3CR1 Orchestrate the Development of Vincristine-Induced Pain.”Journal of Clinical Investigation, vol. 124, no. 5, 2014, pp. 2023-2036.

[33] Quarta, Silvia, et al. “Sphingosine-1-Phosphate and the S1P3 Receptor Initiate Neuronal Retraction via RhoA/ROCK Associated with CRMP2 Phosphorylation.”Frontiers in Molecular Neuroscience, vol. 10, 2017, p. 13.

[34] Ripke, S., et al. “Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci.”Nature, vol. 511, no. 7510, 2014, pp. 421–427.

[35] Turley, P., et al. “Multi-trait analysis of genome-wide association summary statistics using MTAG.” Nat Genet, vol. 50, no. 2, 2018, pp. 290–295.