Nöropatik Ağrı
Nöropatik ağrı, somatosensoriyel sistemi etkileyen bir lezyon veya hastalıktan doğrudan kaynaklanan ağrı olarak tanımlanan karmaşık ve genellikle güçten düşüren bir durumdur.[1]Bu tip ağrı, yanma hissi, aşırı duyarlılık, batma, uyuşma, karıncalanma, ani keskin ağrı ve ısı ve soğuğa karşı artan duyarlılık dahil olmak üzere çeşitli semptomlarla kendini gösterebilir ve hem yaralanan bölgeyi hem de bazen vücudun uzak kısımlarını etkileyebilir.[1] Yaygınlığı ve bireylerin yaşamları üzerindeki önemli etkisi nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorunudur.[2]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Nöropatik ağrının biyolojik temelleri karmaşıktır ve çeşitli genetik ve moleküler mekanizmaları içerir. İnsanlarda nöropatik ağrı için kalıtılabilirlik tahminleri %11,00 ile %37 arasında değişmektedir.[3] Bazı çalışmalar cinsiyete özgü farklılıklar olduğunu ve belirli popülasyonlarda erkeklerin (%30,0) kadınlara (%14,7) kıyasla daha yüksek kalıtılabilirlik gösterebileceğini öne sürmektedir.[3] Bu kalıtılabilirlik, sırt ağrısı ve migren gibi diğer ağrılı durumlarla karşılaştırılabilir düzeydedir.[1] Araştırmalar, farklı aşırı duyarlılık türlerinin (örneğin, ısı veya mekanik uyaranlara) farklı moleküler mekanizmaları içerebileceğini göstermektedir.[1]Nöropatik ağrı yollarında çok sayıda aday genin rol oynadığı belirlenmiştir. Bunlar arasındaCOMT, TRPV1, P2X7 ve P2X4 gibi P2X reseptör genleri, CACNG2, TLR4, OPRM1, HMGB1 ve GFRA2 gibi genler bulunmaktadır.[3]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), nöropatik ağrı gibi karmaşık özelliklerle ilişkili tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) belirlemek için kullanılan güçlü araçlardır.[1] Bu çalışmalar, 8p21.3 kromozomu üzerindeki GFRA2 geninin yakınındaki lokuslar ve diyabetik nöropatik ağrıda 1p35.1 kromozomu (ZSCAN20-TLR12P) ve 8p23.1 kromozomu (HMGB1P46) üzerindeki cinsiyete özgü ilişkiler gibi potansiyel genetik lokusları vurgulamıştır.[3]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Nöropatik ağrı, cerrahiden kaynaklanan sinir hasarı, kronik nosiseptif girdi, herpes zoster gibi enfeksiyonlardan kaynaklanan komplikasyonlar ve diyabet gibi çeşitli risk faktörleriyle ilişkilidir.[1]Diğer yaygın risk faktörleri arasında yaş, geçirilmiş eklem ameliyatı, psikolojik faktörler, sigara, hipertansiyon, obezite ve hiperkolesterolemi bulunur.[3]Nöropatik ağrıyı teşhis etmek genellikle doğrulanmış tarama anketlerini içerir ve ‘olası nöropatik ağrı’yı sınıflandırmak için belirli eşik değerler kullanılır.[1] Mevcut tedavilere rağmen, etkinlikleri birçok kişi için sınırlı olabilir.[1] ve bazı hastalar uygun ilaçları alamayabilir.[3] Anti-nöropatik ilaçlar ve opioidler dahil olmak üzere farmakolojik tedaviler yaygın olarak reçete edilir.[4]Nöropatik ağrı ile ilişkili genetik faktörleri anlamak, altta yatan nedensel mekanizmaları belirlemek ve daha etkili farmakolojik müdahalelerin geliştirilmesi için moleküler hedefleri saptamak için çok önemlidir.[3]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Nöropatik ağrının etkisi, fiziksel rahatsızlığın ötesine geçerek, bu durumdan etkilenenlerin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkilemektedir.[1]Özellikle postherpetik nevralji ve ağrılı diyabetik periferik nöropati gibi durumlar için önemli sağlık hizmeti maliyetlerine yol açabilir.[5]Kronik yapısı ve genellikle sınırlı tedavi etkinliği göz önüne alındığında, nöropatik ağrı bireyler, sağlık sistemleri ve toplumun tamamı üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır. Genetik temelinin ele alınması ve terapötik stratejilerin iyileştirilmesi, bu yükü hafifletmeye yönelik hayati adımlardır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Nöropatik ağrı üzerine yapılan birçok genetik çalışma, öncelikle keşif ve replikasyon kohortlarında yetersiz örneklem büyüklüklerinden kaynaklanan önemli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşılaşmaktadır. Bu durum, genellikle çalışmaların, sıkı genom çapında anlamlılık (GWS) eşiğinde ilişkileri tespit etmek için yetersiz güçte olmasına neden olur ve gerçek genetik sinyallerin gözden kaçabileceği daha yüksek bir yanlış negatif riskine yol açar.[3] Ayrıca, ilk keşif aşamalarında bildirilen etki büyüklükleri genellikle gerçek etkilerden daha büyüktür; bu durum “kazananın laneti” olarak bilinir ve bu bulguları doğrulamak ve yeterli istatistiksel güce ulaşmak için tipik olarak önemli ölçüde daha büyük örneklem büyüklükleri gereklidir.[1] Bir diğer kritik sınırlama, ilk bulguların bağımsız kohortlar arasında replike edilmesinin zorluğudur. Umut vadeden varyantların tutarlı bir şekilde replike edilememesi, ilişkilerin güvenilirliğini ve genellenebilirliğini zayıflatır ve bazı ilk sinyallerin sahte olabileceğini düşündürür.[3] Bazı araştırmalar, katı GWS eşiklerinin aşırı derecede muhafazakar olabileceğini ve önemli ilişkilerin kaçırılmasına yol açabileceğini öne sürse de, bu eşiği düşürmek yanlış pozitif riskini artırır ve bu tür sonuçların dikkatli bir şekilde yorumlanmasını gerektirir.[3] Ek olarak, gelişmiş istatistiksel modeller kullanılarak hesaba katma girişimlerine rağmen, meta-analizlere dahil edilen farklı kohortlar arasındaki heterojenite, gerçek genetik etkileri sulandırabilir veya gizleyebilir ve sonuçların genel gücünü sınırlayabilir.[1]
Fenotipik Tanım ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Tanım ve Genellenebilirlik”Nöropatik ağrı araştırmalarındaki önemli bir zorluk, fenotipin kendisini tanımlamadaki değişkenlik ve potansiyel belirsizliktir. Çalışmalar genellikle daha fazla vaka dahil ederek istatistiksel gücü artırmak için anketlere veya “olası nöropatik ağrı” gibi daha geniş tanı kriterlerine dayanır.[3] Ancak, bu yaklaşım, gerçekte nöropatik ağrısı olmayan bireyleri potansiyel olarak dahil ederek veya vakaları yanlış sınıflandırarak, özellikle daha katı bir klinik tanı mevcut olmadığında, genetik sinyali seyreltme riski taşır.[3]Dahası, kontrol grupları istemeden tedavi edilmemiş nöropatik ağrısı olan bireyleri içerebilir, bu da özellikle kapsamlı ağrı durumu verileri mevcut olmadığında, anlamlı genetik ilişkileri tespit etme yeteneğini daha da zayıflatır.[3] Nöropatik ağrıyı fenotiplemek için uluslararası kabul görmüş, geçerli ve tekrarlanabilir kriterlerin olmaması, farklı çalışmalar ve popülasyonlar arasında doğrudan karşılaştırmaları ve replikasyon çabalarını engeller.[3] Araştırma bulgularının genellenebilirliği de sıklıkla çalışma popülasyonlarının özellikleriyle sınırlıdır. Örneğin, öncelikle kendi bildirimine dayalı Kafkasyalıları içeren çalışmalar, bulguların diğer atasal gruplara uygulanabilirliğini kısıtlar ve gelecekteki genetik çalışmalarda daha çeşitli kohortlara duyulan ihtiyacın altını çizer.[6]Nöropati vakalarını belirlemek için ICD-9 veya ICD-10 tanıları gibi idari kodlara güvenmek, gerçek prevalansın olduğundan düşük tahmin edilmesine yol açabilir.[6] Ayrıca, ortaya çıkan kanıtlar, nöropatik ağrıda cinsiyete özgü kalıtılabilirliğe ve genetik etkilere işaret etmektedir ve erkek ve kadın verilerinin birleşik analizlerinin, önemli cinsiyete özgü mekanizmaları maskeleyebileceğini, bu da gelecekteki ilişkilendirme çalışmalarında bu farklılıkların özel olarak dikkate alınmasını gerektirdiğini göstermektedir.[3]
Kalan Bilgi Açıkları ve Kalıtılabilirlik
Section titled “Kalan Bilgi Açıkları ve Kalıtılabilirlik”Devam eden araştırmalara rağmen, nöropatik ağrının genetik temelleri tam olarak anlaşılamamıştır. Nöropatik ağrı için kalıtılabilirlik tahminleri, genellikle yalnızca yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (dar anlamda kalıtılabilirlik) açıkladığı varyansı dikkate alırken mütevazı düzeydedir ve mevcut genetik modellerin durumun karmaşık etiyolojisini tam olarak yakalamadığını göstermektedir.[3] Gerçek kalıtılabilirlik muhtemelen daha yüksektir ve bu “kayıp kalıtılabilirliğe” katkıda bulunan gen-gen ve gen-çevre etkileşimleri dahil olmak üzere karmaşık genetik yapıları hesaba katmaktadır.[3] Gözlemlenen farklılıkların kesin nedenleri, örneğin cinsiyetler arasındaki değişen kalıtılabilirlik gibi, henüz net değildir ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulan alanları vurgulamaktadır.[3] Bu bilgi boşluklarını gidermek, gelecekteki araştırma çabalarında eşgüdümlü bir çaba gerektirmektedir. Bu, ilk genetik ilişkileri doğrulamak ve istatistiksel gücü artırmak için daha büyük ve daha etnik olarak çeşitli kohortlarda ek replikasyon çalışmaları yürütmeyi içermektedir.[3]Aynı anda, tanımlanan genetik varyantların biyolojik rollerini ve bunların ağrı yolları üzerindeki etkilerini aydınlatmak için fonksiyonel çalışmalar şarttır; bu da nöropatik ağrının moleküler mekanizmalarına dair içgörüler sunabilir.[3]Veri kalitesini artırmak, doğrudan karşılaştırmaları kolaylaştırmak ve sonuç olarak etkili ağrı yönetimi için yeni terapötik hedeflerin keşfini ilerletmek için fenotip tespiti için sağlam, geçerli ve tekrarlanabilir yöntemler üzerinde sürekli geliştirme ve uluslararası anlaşma da çok önemlidir.[3]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bireyin nöropatik ağrıya yatkınlığında ve bu ağrıyı deneyimlemesinde önemli bir rol oynar. Nöropatik ağrı, çok sayıda gen ve yolak tarafından etkilenen karmaşık bir durumdur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), diyabetik nöropatiden cerrahi işlemler veya kanser tedavilerini takiben gelişen ağrıya kadar, farklı nöropatik ağrı türleriyle ilişkili belirli genetik lokusları ortaya çıkarmaya başlamıştır.[3]Bu çalışmalar, ağrı algısı ve nörolojik fonksiyonun altında yatan karmaşık genetik yapıyı vurgulamaktadır.
Tanımlanan genetik belirteçler arasında, SNX8 (Sorting Nexin 8) genindeki rs10950641 varyantı, özellikle baş ve boyun kanseri tedavisi gören hastalarda nöropati ile önemli bir ilişki göstermiştir.[7] SNX8, hücrelerdeki membran trafiği ve protein sıralamasında rol oynayan proteinler olan Sorting Nexin ailesinin bir parçasıdır ve bu süreçler nöron sağlığı ve fonksiyonu için kritik öneme sahiptir. 7. kromozom üzerinde bulunan rs10950641 varyantının, bazı çalışmalarda nöropati ile ilişkili en önemli SNP olduğu bulunmuştur; odds oranı 0,39 ve P değeri 3,39 x 10^-14’tür.[7] Ayrıca, SNX8, miR-1229-39 ve miR-6877-5p gibi mikroRNA’lar tarafından düzenlenir, bu da ağrı sinyali ve sinir iyileşmesini etkileyebilecek karmaşık düzenleyici ağlara katılımını düşündürmektedir.[7]Nöropatik ağrı yolaklarında yer alan diğer varyantlar arasında, her ikisi de temel hücresel süreçlerde yer alanGPD2’deki rs298235 ve CAB39L’deki rs7992766 bulunmaktadır. GPD2(Gliserol-3-fosfat dehidrojenaz 2) geni, nöronlar dahil olmak üzere hücrelerde enerji metabolizması ve redoks dengesi için hayati bir yol olan gliserol fosfat mekigi için çok önemli bir mitokondriyal enzimi kodlar.[3] GPD2’yi etkileyen varyasyonlar, sinir hasarına ve nöropatik ağrı gelişimine katkıda bulunduğu bilinen faktörler olan nöronal enerji kaynağını veya oksidatif stresi etkileyebilir. Benzer şekilde,CAB39L (Kalsiyum Bağlayıcı Protein 39 Benzeri), hücresel metabolizma, büyüme ve polariteyi düzenleyen LKB1 sinyal yolunda yer alır ve işlev bozukluğu nöronal bütünlüğü veya onarım mekanizmalarını etkileyebilir.[3] NDUFA5P5 (NADH:ubiquinone oxidoreductase subunit A5 pseudogene 5) yakınındaki rs112990863 varyantı da dikkate değerdir, çünkü özellikle mitokondriyal kompleks I bileşenleriyle ilgili olan psödogénler, fonksiyonel karşılıklarının ifadesini etkileyebilir veya düzenleyici ağlara katkıda bulunarak mitokondriyal fonksiyonu etkileyebilir; bu da genellikle nöropatik durumlarda tehlikeye girer.[1] Birkaç varyant, gen regülasyonu ve hücresel iletişimde yer alan genler ve psödogénler içinde veya yakınında bulunur. rs369920026 varyantı, MIR4303 ve RNU4-41P ile ilişkilidir; MIR4303, gen ifadesini modüle edebilen bir mikroRNA’dır, RNU4-41Pise küçük bir nükleer RNA psödogénidir ve her ikisi de potansiyel olarak nöronal fonksiyonu ve ağrı işlemeyi yöneten karmaşık düzenleyici ağları etkileyebilir. Benzer şekilde,LINC03000’deki rs7734804 , uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA’ların (lncRNA’lar) nöropatik ağrıdaki rolüne işaret etmektedir, çünkü lncRNA’lar nöroinflamasyon, nöronal plastisite ve sinir hasarına yanıtlar gibi süreçleri etkileyen gen ifadesinin temel düzenleyicileri olarak ortaya çıkmaktadır.[3] SNAI2 ve PPDPFL arasında bulunan rs77526294 varyantı, hücre gelişimi, göçü ve stres yanıtlarındaki rolleriyle bilinen ve sinir rejenerasyonu ve kronik ağrı durumuyla ilgili olanSNAI2 (Slug) gibi transkripsiyon faktörlerinin potansiyel katılımını vurgulamaktadır.[3] EPHB1 ve SDHBP1 yakınındaki rs150900085 , ECM1P2 ve U6 yakınındaki rs138847726 ve AKAP8P1 ve JKAMPP1 yakınındaki rs71507307 gibi varyantlar, nöropatik ağrının karmaşık genetik yapısının altını çizmektedir. EPHB1(Efrin Reseptör B1), akson rehberliği, sinaps oluşumu ve nöronal plastisite için kritik olan bir reseptör tirozin kinazdır ve düzensizliği nöral devre fonksiyonunu derinden etkileyebilir ve ağrı kronikliğine katkıda bulunabilir.[1] Fonksiyonel proteinleri kodlamamasına rağmen, SDHBP1, ECM1P2, AKAP8P1 ve JKAMPP1 gibi psödogénler, ebeveyn genleri veya diğer genomik elementler üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilir, bu da hücre dışı matriksin yeniden modellenmesi, protein kinaz sinyali veya RNA işlenmesi gibi süreçleri etkileyebilir - bunların hepsi nöropatik ağrının gelişimi ve kalıcılığı ile ilgilidir.[7]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Tanım ve Temel Özellikler
Section titled “Tanım ve Temel Özellikler”Nöropatik ağrı (NA), Uluslararası Ağrı Araştırmaları Derneği (IASP) tarafından somatosensoriyel sistemi etkileyen bir lezyon veya hastalığın doğrudan sonucu olarak ortaya çıkan ağrı olarak kesin bir şekilde tanımlanır.[3] Bu tanım, altta yatan patolojiye vurgu yapmaktadır: sinir sisteminin kendisinde meydana gelen hasar veya işlev bozukluğu, yalnızca dış uyaranlardan veya doku hasarından kaynaklanan ağrıdan ziyade.[1]Nöropatik ağrı yaşayan bireyler genellikle yanma hissi, aşırı duyarlılık, karıncalanma ve uyuşma gibi bir dizi belirgin semptom bildirirler; bu semptomlar hem doğrudan etkilenen bölgelerde hem de sinir hasarı bölgesinden uzak bölgelerde ortaya çıkabilir.[1] Bu durum, yaşam kalitesini önemli ölçüde bozar ve sağlık sistemleri üzerinde önemli bir ekonomik yük oluşturur.[3]
Klinik Sınıflandırma ve Alt Tipler
Section titled “Klinik Sınıflandırma ve Alt Tipler”Nöropatik ağrı, etiyolojisine göre geniş çapta sınıflandırılır; diyabetik nöropatik ağrı, diyabetin komplikasyonlarından kaynaklanan önemli bir alt tiptir.[3]Belirli hastalıkların ötesinde, klinisyenler ve araştırmacılar genellikle nöropatik ağrıyı tanı kesinliğine göre sınıflandırır ve “olası nöropatik ağrı” ile “muhtemel nöropatik ağrı” arasında ayrım yapar.[1] Bu derecelendirme, gelişen anlayışı ve tanısal hassasiyeti yansıtır ve geniş ölçekli popülasyon çalışmaları için kesin bir altın standart fenotip oluşturmanın zorluğunu kabul eder.[3] Uzman ve birinci basamak sağlık hizmeti ortamları için standartlaştırılmış değerlendirme protokolleri mevcut olsa da, genel popülasyon kohortlarında nöropatik ağrıyı tanımlama konusunda hala bir fikir birliği gelişmektedir.[8]
Tanı Yaklaşımları ve Operasyonel Kriterler
Section titled “Tanı Yaklaşımları ve Operasyonel Kriterler”Nöropatik ağrının tanısı, spesifik klinik kriterlerin değerlendirilmesini ve araştırma ortamlarında homojen vaka popülasyonlarını sağlamak için operasyonel tanımların kullanılmasını içerir. Klinik değerlendirme genellikle yanma, karıncalanma, ani ağrı ve sıcaklığa duyarlılık gibi ağrı niteliklerini sorgulayan painDETECT gibi tarama anketlerini kullanır.[1]Araştırma, özellikle genetik ilişkilendirme çalışmalarında, vakalar sıklıkla öncelikle nöropatik ağrıyı tedavi etmek için kullanılan ilaçlar için reçete geçmişine ve pozitif monofilament testi gibi duyusal nöropati kanıtlarına dayanarak pragmatik olarak tanımlanır.[3]Bu tür ilaçlara örnek olarak, diyabetik periferik nöropati için önerilen duloksetin, gabapentin, pregabalin, kapsaisin krem/bant ve lidokain bant verilebilir.[3] Bu çalışmalarda kontrol grupları tipik olarak bu tür reçete geçmişi olmayan bireylerdir ve çift endikasyonu olan ilaçları (örneğin, bazı antidepresanlar veya opioidler) kullananlar, vaka-kontrol homojenliğini artırmak için genellikle dışlanır.[3]Tarama araçlarında, “olası nöropatik ağrı” için painDETECT’te ≥12 puan gibi eşik değerler, tanı eşikleri olarak hizmet eder, ancak bu kriterler istatistiksel gücü optimize etmek için araştırmalarda ayarlanabilir.[1]
Klinik Özellikler ve Sunum
Section titled “Klinik Özellikler ve Sunum”Nöropatik ağrı (NA), temel olarak somatosensoriyel sistemi etkileyen bir lezyon veya hastalığın doğrudan sonucu olarak ortaya çıkan ağrı olarak tanımlanır.[1] Bireyler genellikle yanma hissi, artmış hassasiyet (hipersensitivite), batma ve uyuşukluk dahil olmak üzere bir semptom kümesi bildirir.[1] Bu semptomlar yalnızca sinir hasarının olduğu bölgeyle sınırlı değildir, aynı zamanda birincil lezyondan uzak vücut bölgelerinde de ortaya çıkabilir.[1] Nöropatik ağrının şiddeti bireyler arasında önemli ölçüde değişebilir, bu da genel yaşam kalitelerini etkiler ve genellikle mevcut tedavilere sınırlı etkinlikte yanıt verir.[1] Klinik sunum çeşitlidir ve yaygın risk faktörleri arasında ameliyattan kaynaklanan sinir hasarı, kronik nosiseptif girdi, herpes zoster enfeksiyonundan kaynaklanan komplikasyonlar ve diyabet bulunur.[1]
Değerlendirme ve Tanı Yaklaşımları
Section titled “Değerlendirme ve Tanı Yaklaşımları”Nöropatik ağrının tanımlanması ve ölçülmesi, subjektif ve objektif değerlendirme yöntemlerinin bir kombinasyonuna dayanır. Yaygın olarak kullanılan bir tanı aracı, katılımcıların ağrılarının niteliğini tanımlamak için bir Likert ölçeği kullanan ve 0 ila 39 arasında puanlanan yedi maddelik bir araç olan painDETECT anketidir.[1]Bu anket, yanma ağrısı, karıncalanma, ani ağrı ve ısı ve soğuğa duyarlılık gibi niteliklerle ilgili spesifik sorular içerir ve nosiseptif ağrıdan ayırt edilmesine yardımcı olur.[1]Doğrulanmış kesme noktaları, ≥12 puanı ‘olası nöropatik ağrı’ ve ≥19 puanı ‘muhtemel nöropatik ağrı’ olarak sınıflandırır.[1] Klinik ortamlarda, monofilaman testi, diyabetik periferik nöropatiyi tanımlamak için basit ve ucuz bir tarama aracı olarak hizmet eder, ancak doğruluğu sorgulanmıştır.[3]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları gibi büyük ölçekli araştırmalar için, pragmatik bir vaka tanımı genellikle öncelikle nöropatik ağrı için belirtilen ilaçları alma öyküsünü, monofilaman testine verilen yanıtlar gibi periferik nöropatiye ilişkin belgelenmiş kanıtlarla birleştirmeyi içerir.[3]
Fenotipik Çeşitlilik ve Etkileyen Faktörler
Section titled “Fenotipik Çeşitlilik ve Etkileyen Faktörler”Nöropatik ağrı, çeşitli demografik ve klinik faktörlerden etkilenen sunumu ile önemli ölçüde heterojenlik gösterir. İleri yaş, sürekli olarak bir risk faktörü olarak tanımlanmaktadır.[3] ve çalışmalar genellikle etkilenen popülasyonlarda ortalama 66 yaş civarında bir yaş yansıtmaktadır.[3] Cinsiyet farklılıkları da önemlidir; epidemiyolojik veriler kadınlarda daha yüksek bir prevalans olduğunu ve sıklıkla kadın-erkek oranının yaklaşık 1,32 olduğunu göstermektedir.[3]Ayrıca, genetik çalışmalar, diyabetik nöropatik ağrı gibi durumlarda belirli kromozomal bölgelerin cinsiyete özgü katılımı için kanıt sağlamıştır.[3] Diğer epidemiyolojik risk faktörleri arasında manuel meslek ve düşük eğitim düzeyi bulunmaktadır.[3]Geniş insan çalışmaları için homojen bir nöropatik ağrı fenotipini tanımlamadaki zorluk devam etmektedir, çünkü araştırmacılar arasında şu anda bir altın standart konusunda bir fikir birliği yoktur ve bu da hem ortak hem de farklı altta yatan genetik mekanizmalara sahip olabilecek klinik alt tiplerin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirmektedir.[3]
Nöropatik Ağrı Nedenleri
Section titled “Nöropatik Ağrı Nedenleri”Nöropatik ağrı, somatosensoriyel sistemi etkileyen bir lezyon veya hastalıktan kaynaklanan ağrı olarak tanımlanır ve genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler ve bunların karmaşık etkileşimlerinin bir kombinasyonundan etkilenen karmaşık bir etiyoloji sunar.[1] Yanma, aşırı duyarlılık, batma ve uyuşma gibi semptomlarla karakterize edilen bu durum, yaşam kalitesini önemli ölçüde etkiler ve genellikle sınırlı tedavi etkinliğine sahiptir.[1] Çeşitli nedensel faktörlerini anlamak, altta yatan mekanizmaları belirlemek ve hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek için çok önemlidir.
Genetik Temeller ve Moleküler Yollar
Section titled “Genetik Temeller ve Moleküler Yollar”Genetik faktörler, nöropatik ağrıya yatkınlıkta önemli bir rol oynamaktadır ve kalıtılabilirliğin insan çalışmalarında %37 olarak tahmin edilmesi, diğer kronik ağrı durumlarıyla uyumludur.[9]Nöropatik ağrı, çoklu genlerden etkilenen karmaşık bir özellik olarak kabul edilmektedir ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), gelişimiyle ilişkili belirli genetik lokusları tanımlamaya başlamıştır.[3] Örneğin, protein kinaz C genindeki (PKC) bir varyant, total eklem replasmanını takiben nöropatik ağrı semptomlarında vurgulanmıştır vePKC, dorsal boynuz nöronlarında merkezi duyarlılaşmaya katkıda bulunmaktadır.[10] Daha ileri genetik araştırmalar, COMT, TRPV1, P2X7 ve P2X4 gibi P2X reseptör genleri ve CACNG2dahil olmak üzere nöropatik ağrı mekanizmalarında yer alan aday genleri ortaya çıkarmıştır.[3] Ağrılı diyabetik periferik nöropatide, GWAS, 8p21.3 kromozomu üzerindeki GFRA2 gibi genlerle ve Chr1p35.1 üzerinde ZSCAN20-TLR12P ve Chr8p23.1 üzerinde HMGB1P46’nın cinsiyete özgü katılımıyla ilişkiler tanımlamıştır.[3] Bu genler, nöronal uyarılabilirlik, iyon kanal fonksiyonu ve inflamatuar sinyalizasyon için kritik olan proteinleri kodlar ve nöropatik ağrının altında yatan moleküler karmaşıklığın altını çizer.[3]
Çevresel Etkiler ve Edinilmiş Risk Faktörleri
Section titled “Çevresel Etkiler ve Edinilmiş Risk Faktörleri”Çevresel faktörler, nöropatik ağrı için birincil tetikleyicilerdir ve genellikle somatosensoriyel sisteme doğrudan hasarı içerir. Yaygın nedenler arasında cerrahi işlemlerden kaynaklanan sinir hasarı, kronik nosiseptif girdi (diğer kronik ağrı durumlarında görüldüğü gibi) ve herpes zoster gibi enfeksiyonlardan kaynaklanan komplikasyonlar bulunur.[1]Sistemik hastalıklar da önemli katkıda bulunur; diyabet, ağrılı diyabetik periferik nöropati için iyi bilinen bir risk faktörüdür ve osteoartrit genellikle nöropatik ağrı bileşenleriyle ilişkilidir.[1]Doğrudan yaralanma ve hastalığın ötesinde, daha geniş yaşam tarzı ve sistemik durumlar, özellikle diyabetik nöropati bağlamında nöropatik ağrı riskini artırabilir. Bunlar arasında sigara içmek, hipertansiyon, obezite ve hiperkolesterolemi gibi değiştirilebilir faktörler bulunur.[3]Psikolojik faktörler de hem osteoartrit ağrısı hem de nöropatik ağrı için yaygın risk faktörleri olarak kabul edilir ve ağrı algısı ve gelişiminde fiziksel ve ruhsal sağlık arasındaki etkileşimi vurgular.[1]
Karmaşık Etkileşimler ve Modüle Edici Unsurlar
Section titled “Karmaşık Etkileşimler ve Modüle Edici Unsurlar”Nöropatik ağrının gelişimi yalnızca tek genetik veya çevresel faktörlere atfedilemez, ancak karmaşık gen-çevre etkileşimlerinden kaynaklanır.[3]Genetik yatkınlıklar, bireyin duyarlılığını ve ağrı deneyiminin şiddetini etkileyerek çevresel tetikleyicilerle etkileşime girebilir.[3]Örneğin, diyabet çevresel bir risk faktörü olsa da, belirli genetik varyantlar bir bireyin ağrılı diyabetik nöropati geliştirme olasılığını modüle edebilir.[3]Yaş, hem osteoartrit ağrısı hem de nöropatik ağrı için bir risk faktörü olarak yaygın olarak tanımlanan bir diğer önemli modüle edici faktördür.[11] İlaçların etkinliği de nöropatik ağrının klinik sunumunda ve yönetiminde rol oynar, çünkü tedaviler genellikle birçok birey için sınırlı etkilidir.[1] OPRM1 ve TAOK3’teki gibi genetik varyantlar, ağrı hassasiyetini ve morfin gibi analjeziklere yanıtı etkileyebilir ve genetik yapının nöropatik ağrı deneyimini ve tedavi sonuçlarını nasıl değiştirebileceğini daha da gösterir.[12]
Nöronal Uyarılabilirlik ve Reseptör Sinyalleşmesi
Section titled “Nöronal Uyarılabilirlik ve Reseptör Sinyalleşmesi”Nöropatik ağrı, periferik ve merkezi sinir sistemlerindeki nöronal uyarılabilirlik ve sinyal yollarında meydana gelen karmaşık değişikliklerden kaynaklanır. Pürinler ve büyüme faktörleri için olanlar da dahil olmak üzere çeşitli reseptörlerin aktivasyonu, ağrı sinyallerinin başlatılmasında ve devam ettirilmesinde kritik bir rol oynar. Örneğin,P2X7pürinoseptör geni nöropatik ağrı için önemli kabul edilir ve bozulması kronik inflamatuar ve nöropatik ağrıyı ortadan kaldırabilir.[13] Benzer şekilde, periferik sinir yaralanmasını takiben aktive olan mikroglialardaki P2X4 reseptörleri, beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) salınımı yoluyla nöropatik ağrıya katkıda bulunur.[14] Ayrıca, nötrin (NTN) ile etkileşime giren GFRA2reseptörü, ağrı duyusunu etkiler veNTN’nin kendisi nöroplastik değişikliklerde ve kanser hücreleri tarafından sinir istilasında rol oynar.[3] Reseptör aktivasyonunun aşağı akışındaki hücre içi sinyal kaskadları, kronik ağrının temel bir özelliği olan merkezi duyarlılaşma için çok önemlidir. Protein Kinaz C (PKC), Protein Kinaz A (PKA) ve Src kinazları, dorsal boynuz nöronlarında C-fiber kaynaklı ERK (hücre dışı sinyal düzenleyici kinaz) aktivasyonuna ve ardından CREB (cAMP yanıt elementi bağlayıcı protein) fosforilasyonuna önemli katkıda bulunur.[10]Bu olaylar zinciri nihayetinde artan nöronal uyarılabilirliğe ve kalıcı ağrı durumuna yol açar.PKCgenindeki bir varyant gibi genetik varyasyonlar, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında nöropatik ağrı semptomlarıyla ilişkili olarak vurgulanmıştır.[1] Ek olarak, WNT sinyalleşmesi, kemirgenlerde nöropatik ağrının patogenezinde altta yatan bir yol olarak tanımlanmıştır ve bu durum, bu durumda reseptör aracılı sinyalleşmenin karmaşıklığını daha da göstermektedir.[15] OPRM1 geni dahil olmak üzere GPCR’ler(G proteinine bağlı reseptörler) de ağrı yollarında önemli terapötik hedefler olarak kabul edilmektedir.[6]
Nöroimmün Aktivasyon ve Enflamatuvar Mediatörler
Section titled “Nöroimmün Aktivasyon ve Enflamatuvar Mediatörler”Nöroimmün sistem, glial hücrelerin aktivasyonunu ve enflamatuvar mediatörlerin salınımını içeren nöropatik ağrının gelişimi ve sürdürülmesinde kritik ve karmaşık bir rol oynar. Toll benzeri reseptörler (TLRs), özellikle TLR4 ve TLR2, bu nöroenflamatuvar yanıtın önemli bileşenleridir. TLR4, doğuştan gelen nöroimmüniteye ve ağrılı nöropatiye katkıda bulunur.[16] Çalışmalar, glial TLR4 reseptörlerinin, spesifik reseptör antagonistlerinin etkinliğinin gösterdiği gibi, nöropatik ağrıyı tedavi etmek için potansiyel hedefler olduğunu göstermektedir. TLR2ayrıca sinir hasarına bağlı spinal kord glial hücre aktivasyonunda ve ardından gelen ağrı aşırı duyarlılığında kritik bir rol oynar.[17] Yüksek Hareketlilik Grubu Kutusu 1 (HMGB1) gibi hasarla ilişkili moleküler örüntülerin salınımı, nöroenflamasyonu daha da körükler. HMGB1’in sürekli salınımı, nöropatik ağrının kemirgen modellerinde dokunsal hiperaljeziye önemli ölçüde katkıda bulunur.[18] Bu protein, TLR4’ü aktive ederek enflamatuvar ortamı şiddetlendiren bir geri bildirim döngüsü oluşturabilir.[19] Mikroglia dahil olmak üzere glial hücrelerin aktivasyonu, merkezi duyarlılaşmaya ve kronik ağrıya katkıda bulunan P2X4 reseptörleri tarafından BDNF gibi çeşitli pronosiseptif maddelerin salınmasına yol açar.[14]
Transkripsiyonel ve Transkripsiyon Sonrası Regülasyon
Section titled “Transkripsiyonel ve Transkripsiyon Sonrası Regülasyon”Nöropatik ağrı, hem transkripsiyonel hem de transkripsiyon sonrası seviyelerde gen ekspresyonunda önemli değişiklikleri ve karmaşık düzenleyici mekanizmaları içerir. Sinir hasarını takiben, dorsal kök ganglionlarında ve omurilikte, ani erken genleri, nöronal uyarılabilirliği etkileyen iyon kanallarını ve sinyal moleküllerini kodlayan genleri ve nöroinflamasyonu gösteren genleri kapsayan küresel gen ekspresyonu değişiklikleri gözlenir.[3] Bu değişiklikler, nöropatik yaralanmaya yanıt olarak meydana gelen dinamik genetik yeniden programlamanın altını çizmektedir.
RORA(RAR ile ilişkili yetim reseptör alfa) gibi transkripsiyon faktörleri, ağrı yollarındaki gen ekspresyonunun temel düzenleyicileridir.RORA, PCP2’nin transkripsiyonunu aktive eder ve dorsal boynuzun lamina II’sinde benzersiz bir ekspresyon modeli sergiler, bu da ağrı işlemesindeki potansiyel önemini düşündürmektedir.[6] MikroRNA’lar tarafından sağlanan transkripsiyon sonrası regülasyon, başka bir kontrol katmanı ekler; örneğin, miR-1229-39’un hem RORA’yı hem de SNX8’i düzenlediği bilinmektedir ve bu genleri bir düzenleyici ağ içinde birbirine bağlar.[6] Ek olarak, HMGA1’i içeren sözde gen aracılı transkripsiyon sonrası susturma, insülin direnci ve diyabetik nöropatik ağrı için önemli risk faktörleri olan tip 2 diyabet gibi daha geniş sistemik etkilere yol açabilir.[20]
Metabolik Pertürbasyonlar ve Yolak Çapraz Konuşması
Section titled “Metabolik Pertürbasyonlar ve Yolak Çapraz Konuşması”Metabolik disregülasyon, özellikle diyabetik nöropati gibi durumlarda, nöropatik ağrının gelişimi ve şiddetine önemli bir katkıda bulunmaktadır. Sigara içme, hipertansiyon, obezite ve hiperkolesterolemi gibi değiştirilebilir risk faktörleri, diyabetik nöropatik ağrı ile ilişkilidir ve sistemik metabolik sağlığın rolünü vurgulamaktadır.[21]Gelişmiş glukoz kontrolü diyabetik nöropati insidansını azaltabilirken, eşlik eden nöropatik ağrı insidansını azaltmadaki etkisi sınırlıdır; bu da glukoz metabolizmasının karmaşık metabolik manzaranın yalnızca bir yönü olduğunu göstermektedir.[22] Nöropatik ağrıda yer alan yolaklar genellikle kapsamlı çapraz konuşma ve hiyerarşik düzenleme sergileyerek kronik ağrının ortaya çıkan özelliklerine yol açar. PKC, PKA ve Src sinyallerinin ERK’yi aktive etmek ve CREB’i fosforile etmek için yakınsaması, birden fazla yolun merkezi duyarlılığı yönlendirmek için nasıl bütünleştiğini göstermektedir.[10] Benzer şekilde, inflamatuar mediyatör HMGB1, hücresel hasar sinyallerini bağışıklık aktivasyon yollarına bağlayarak doğrudan TLR4’ü aktive eder.[19] RORA, PCP2 ve SNX8gibi genlerin mikroRNA’lar tarafından koordine edilmiş düzenlenmesi, genetik ve epigenetik mekanizmaların kronik ağrı durumuna toplu olarak katkıda bulunan sistem düzeyinde bir entegrasyonunu temsil etmektedir.[6]
Nöropatik Ağrının Farmakogenetiği
Section titled “Nöropatik Ağrının Farmakogenetiği”Farmakogenetik, bir bireyin genetik yapısının, ilaçlara verdiği yanıtı, etkinliği ve olumsuz reaksiyon olasılığını nasıl etkilediğini araştırır. Nöropatik ağrı için, bu genetik varyasyonları anlamak, daha kişiselleştirilmiş ve etkili tedavi stratejilerinin önünü açabilir. Bu alandaki araştırmalar, hem nöropatik ağrıya yatkınlığı hem de farmakolojik yönetimine yanıtı etkileyen genetik faktörleri tanımlar.
Opioid Yanıtının Genetik Modülatörleri
Section titled “Opioid Yanıtının Genetik Modülatörleri”İlaç hedeflerini etkileyen genetik varyantlar, nöropatik ağrı için yaygın olarak kullanılan analjeziklere karşı terapötik yanıtın modüle edilmesinde önemli bir rol oynar.OPRM1 geni tarafından kodlanan mu-opioid reseptörü, opioid ilaçları için birincil hedeftir. OPRM1içindeki yaygın bir tek nükleotid polimorfizmi olan A118G, insanlarda değişmiş basınç ağrısı duyarlılığı ile ilişkilendirilmiştir.[23] Bu varyasyon, bireylerin ağrıyı nasıl algıladığını ve opioid tedavisine nasıl yanıt verdiğini etkileyebilir ve etkili analjezi için gereken dozu potansiyel olarak etkileyebilir.
Birincil reseptörün ötesinde, sinyal yollarındaki genetik varyasyonlar da opioid gereksinimlerini etkileyebilir. Bir genom çapında ilişkilendirme çalışması, TAOK3geni içindeki bir lokusun morfin gereksinimi ve postoperatif ağrı ile ilişkili olduğunu belirlemiştir.[12] Bu, TAOK3varyantlarının, ağrı modülasyonunda yer alan aşağı yönlü sinyal yollarını etkileyerek, opioide farmakodinamik yanıtı etkileyebileceğini düşündürmektedir. Bu tür bulgular, opioid etkinliğinin altında yatan karmaşık genetik yapıyı vurgulamakta ve genetik testlerin sonunda nöropatik ağrı için hasta sonuçlarını optimize etmek üzere ilaç seçimi veya dozaj ayarlamaları hakkında bilgi sağlayabileceğini göstermektedir.
Nöropatik Ağrıda Genetik Yatkınlık ve Yolakların Rolü
Section titled “Nöropatik Ağrıda Genetik Yatkınlık ve Yolakların Rolü”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), nöropatik ağrıya yatkınlıkla ilişkili çeşitli genetik lokusları ortaya çıkarmıştır ve bu da gelişiminde ve şiddetinde önemli bir genetik bileşen olduğunu göstermektedir. Örneğin, diyabetik nöropatik ağrıda kromozom 1p35.1 (ZSCAN20-TLR12P) ve kromozom 8p23.1 (HMGB1P46) bölgeleri için cinse özgü genetik katılım gözlemlenmiştir.[3] Bir çinko parmak proteinini kodlayan ZSCAN20 geni, transkripsiyonu ve translasyonu etkileyebilirken, HMGB1P46, dokunsal hiperaljezi ile ilişkili bir protein olan HMGB1’in bir psödogenidir.[18], [24] GFRA2genini içeren kromozom 8p21.3 üzerindeki bir başka ilişkili lokus, diyabetik nöropatik ağrı yatkınlığı ile ilişkilendirilmiştir vers17428041 ’ın C alleli koruyucu bir etki göstermektedir.[3]Ayrıca, protein-kinaz C genindeki bir varyant, total eklem replasmanını takiben nöropatik ağrı semptomlarında rol oynamıştır ve protein kinaz C sinyalinin ağrı işlemedeki rolünü düşündürmektedir.[1] Erken insan GWAS’larından elde edilen bu bulgular, nöropatik ağrının altında yatan karmaşık biyolojik mekanizmalara dair değerli bilgiler sağlamakta ve yeni terapötik müdahaleler için potansiyel yolakları tanımlamaktadır.
Klinik Uygulama ve Gelecek Yönelimler
Section titled “Klinik Uygulama ve Gelecek Yönelimler”Nöropatik ağrıda farmakogenetiğin gelişen anlayışı, kişiselleştirilmiş tıbbı ilerletmek için umut verici yollar sunmaktadır. OPRM1 ve TAOK3 gibi opioid yanıtını etkileyen genetik varyantlar, klinisyenlere uygun analjezikleri seçme ve her hasta için dozajları optimize etme konusunda rehberlik edebilir. Bu kişiselleştirilmiş yaklaşım, terapötik etkinliği artırmayı ve aynı zamanda advers ilaç reaksiyonları riskini en aza indirmeyi amaçlamaktadır. Örneğin, belirli OPRM1genotiplerine sahip hastalar, optimal ağrı kesici elde etmek için diğerlerine kıyasla farklı başlangıç dozlarına veya alternatif ağrı yönetimi stratejilerine ihtiyaç duyabilir.
Nöropatik ağrı tedavisi için mevcut klinik kılavuzlar rutin olarak farmakogenetik testleri içermese de, genetik yatkınlıkların ve ilaç-gen etkileşimlerinin sürekli olarak tanımlanması, kişiselleştirilmiş reçetelemenin standart hale geldiği bir geleceğe işaret etmektedir.ZSCAN20-TLR12P, HMGB1P46, GFRA2veya protein-kinaz C geni ile ilişkileri tanımlayanlar gibi GWAS’lardan elde edilen genetik bilgilerin entegre edilmesi, nöropatik ağrı gelişimi için risk katmanlandırmasını kolaylaştırabilir veya spesifik altta yatan yolları hedefleyen tedavilerin seçimine yardımcı olabilir. Bu genetik içgörüleri nöropatik ağrıda ilaç seçimi ve dozajı için uygulanabilir klinik önerilere dönüştürmek için daha fazla araştırma ve validasyon çok önemlidir.
Hayvan Modeli Kanıtları
Section titled “Hayvan Modeli Kanıtları”Hayvan modelleri, nöropatik ağrının altında yatan karmaşık mekanizmaları incelemek, genetik faktörleri, fizyolojik değişiklikleri ve potansiyel terapötik müdahaleleri araştırmak için vazgeçilmezdir. Başlıca olarak kemirgenlerin kullanıldığı bu modeller, insanlarda doğrudan incelenmesi genellikle zor olan ağrı yollarının ayrıntılı bir şekilde araştırılmasını kolaylaştırır.[3]
Sinir Hasarı ve İlişkili Mekanizmaların Modellenmesi
Section titled “Sinir Hasarı ve İlişkili Mekanizmaların Modellenmesi”Kemirgen modelleri, özellikle sıçanlar, nöropatik ağrının kalıtılabilirliğini ve mekanistik temellerini anlamak için yoğun bir şekilde kullanılmıştır. Nöroma modeli gibi modelleri kullanan çalışmalar, nöropatik ağrı semptomlarının kalıtılabilirliğinin yaklaşık %30 olduğunu tahmin etmiştir.[25] Bu modellerde periferik sinir hasarı, dorsal kök ganglionunda yüksek hareketlilikli grup kutusu-1 (HMGB1) indüklenmesi gibi spesifik hücresel yanıtları tetikleyebilir ve bu da daha sonra gözlemlenen ağrı aşırı duyarlılığına katkıda bulunur.[26] Sıçan modellerinde yapılan daha ileri araştırmalar, nöroinflamatuvar süreçlerin kritik bir rol oynadığını ortaya koymuştur. Örneğin, mikroglial hücrelerde bulunan P2X4 reseptörleri, periferik sinir hasarını takiben aktive olur. Bu aktivasyon, beyin kaynaklı nörotrofik faktörün salınmasına yol açar ve bu da nöropatik ağrının gelişimi ve sürdürülmesine katkıda bulunur.[14] Bu bulgular, immün hücre katılımının ve ağrının patogenezinde spesifik reseptör yollarının önemini vurgulamaktadır.
Genetik ve Moleküler Yolak Validasyonu
Section titled “Genetik ve Moleküler Yolak Validasyonu”Kemirgen modelleri, nöropatik ağrı ile ilişkili temel moleküler yolakları doğrulamada önemli rol oynar. Araştırmalar,WNT sinyalinin bu hayvan sistemlerinde nöropatik ağrının patogenezinin altında yatan temel bir yolak olduğunu belirlemiştir.[15] Geniş sinyal kaskadlarının ötesinde, bu modeller reseptör ve kinazların merkezi duyarlılaşmaya katkılarının ayrıntılı olarak incelenmesine olanak tanır.
Çalışmalar, iyonotropik ve metabotropik reseptörlerin, protein kinaz A, protein kinaz C (PKC) ve Src ile birlikte, dorsal boynuz nöronlarında C-lifinin indüklediği ERK aktivasyonuna ve ardından cAMP yanıt elementi bağlayıcı protein fosforilasyonuna toplu olarak katkıda bulunduğunu göstermiştir. Bu moleküler kaskad, kronik nöropatik ağrının önemli bir özelliği olan merkezi duyarlılaşmanın gelişimi için kritiktir.[10] Ayrıca, ZSCAN20(çinko parmağı ve SCAN domaini içeren 20) gibi genler, C2H2 çinko parmağı domainlerine sahip proteinleri kodlar ve bu proteinler RNA ve DNA’ya bağlanarak transkripsiyonu ve translasyonu etkileyebilir, bu da ağrı yollarındaki gen regülasyonunda rol oynadıklarını düşündürmektedir.[24]
Translasyonel Potansiyel ve Terapötik Araştırma
Section titled “Translasyonel Potansiyel ve Terapötik Araştırma”Hayvan modelleri, farmakolojik araştırma için moleküler hedefleri belirleyerek mekanistik içgörüleri potansiyel insan tedavilerine dönüştürmek için çok önemlidir. Bu yaklaşım, nöropatik ağrının altında yatan nedensel mekanizmaları anlamaya yardımcı olur.[3] Bu modellerin öngörü değeri, yeni terapötik stratejilerin geliştirilmesiyle daha da desteklenmektedir.
Örneğin, çinko parmak protein transkripsiyon faktörleri, hücre hattı modellerinde ve in vitro ortamda gen baskılanmasını hedeflemek üzere tasarlanmıştır ve nöropatik ağrı tedavisi için umut verici bir yol göstermektedir.[27] Dahası, hayvan modellerindeki bazı bulgular, insan biyolojisiyle dikkat çekici translasyonel bir ilişki göstermektedir. Örneğin, melanokortin-1 reseptör geni (MC1R), hem farelerde hem de insanlarda kadınlara özgü analjezi mekanizmalarına aracılık ettiği bulunmuştur ve bu modellerin insan ağrı yanıtlarını anlamak ve cinse özgü tedaviler geliştirmek için öngörücü faydasının altını çizmektedir.[28]
Nöropatik Ağrı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Nöropatik Ağrı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak nöropatik ağrının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde nöropatik ağrı varsa, bende de olma olasılığı yüksek midir?
Section titled “1. Ailemde nöropatik ağrı varsa, bende de olma olasılığı yüksek midir?”Evet, nöropatik ağrının genetik bir bileşeni vardır. Kalıtılabilirlik tahminleri, genetiğin riskin %11 ila %37’sini açıklayabileceğini göstermektedir. Bu, ailenizde nöropatik ağrı öyküsü varsa, sırt ağrısı veya migren gibi durumlara benzer şekilde, daha yüksek bir yatkınlığınız olabileceği anlamına gelir.
2. Cinsiyetim bu ağrıya yakalanma olasılığımı etkiler mi?
Section titled “2. Cinsiyetim bu ağrıya yakalanma olasılığımı etkiler mi?”Evet, biyolojik cinsiyetiniz riskinizi etkileyebilir. Bazı çalışmalar, erkeklerin nöropatik ağrıya karşı daha yüksek bir genetik yatkınlığa sahip olabileceğini, bazı gruplarda kalıtılabilirliğin erkeklerde yaklaşık %30 iken kadınlarda yaklaşık %14,7 olduğunu göstermektedir. Bu, genetik faktörlerin ağrı riskine katkıda bulunma biçiminde cinsiyetler arasında bir farklılık olduğunu gösterir.
3. Neden normal ağrı tedavileri nöropatik ağrıma iyi gelmiyor?
Section titled “3. Neden normal ağrı tedavileri nöropatik ağrıma iyi gelmiyor?”Birçok kişi için mevcut tedavilerin etkinliği sınırlıdır ve bazı bireyler standart ilaçlara iyi yanıt vermeyebilir. Genetik yapınızı anlamak, ilaçları nasıl işlediğiniz ve ağrıyı nasıl deneyimlediğiniz üzerindeki genetik faktörlerin etkisini açıklayarak bu farklılıklara ışık tutabilir. Bu araştırma, daha etkili, kişiselleştirilmiş tedaviler için daha iyi moleküler hedefler bulmayı amaçlamaktadır.
4. Sigara içmek gibi yaşam tarzı seçimlerim ağrı riskimi artırabilir mi?
Section titled “4. Sigara içmek gibi yaşam tarzı seçimlerim ağrı riskimi artırabilir mi?”Evet, yaşam tarzı seçimleri ve sağlık durumları kesinlikle riskinizi artırabilir. Sigara içmek, obezite, hipertansiyon ve yüksek kolesterol gibi faktörlerin tümü, nöropatik ağrı geliştirme olasılığının daha yüksek olmasıyla ilişkilidir. Genetik faktörler rol oynasa da, bu çevresel ve sağlık faktörleri genel riskinizi önemli ölçüde etkileyebilir.
5. Diyabetim varsa, bu tür bir ağrıya yakalanma olasılığım daha mı yüksek?
Section titled “5. Diyabetim varsa, bu tür bir ağrıya yakalanma olasılığım daha mı yüksek?”Evet, diyabet, nöropatik ağrı, özellikle diyabetik nöropatik ağrı için önemli bir risk faktörüdür. Araştırmalar, diyabetli kişilerde bu tür ağrı ile ilişkili olanGFRA2 geni yakınındaki belirli genetik bölgeleri bile tanımlamıştır. Bu riski azaltmaya yardımcı olmak için diyabetinizi yönetmek çok önemlidir.
6. Geçmişteki ameliyatım şu anki ağrıma neden olabilir mi?
Section titled “6. Geçmişteki ameliyatım şu anki ağrıma neden olabilir mi?”Evet, ameliyat sonucu oluşan sinir hasarı, nöropatik ağrı gelişimi için bilinen bir risk faktörüdür. İlk yaralanma iyileşse bile, sinir sistemi bu hasarın bir sonucu olarak doğrudan ağrı sinyalleri göndermeye devam edebilir. Ameliyattan sonra ortaya çıkan herhangi bir yeni veya kalıcı ağrıyı doktorunuzla görüşmeniz önemlidir.
7. Bir DNA testi bu ağrıya neden sahip olduğumu söyleyebilir mi?
Section titled “7. Bir DNA testi bu ağrıya neden sahip olduğumu söyleyebilir mi?”Bir DNA testi, genetik yatkınlıklarınız hakkında fikir verebilir, ancak şu anda nöropatik ağrı için kesin bir tanı aracı değildir. Çalışmalar, durumla ilişkili belirli genetik varyasyonları tanımlarken, bu testler öncelikle rutin kişisel tanı veya tedavi rehberliğinden ziyade, altta yatan mekanizmaları anlamak ve yeni ilaç hedefleri geliştirmek için araştırmalarda kullanılmaktadır.
8. Yaşlanmak bu ağrı riskimi artırır mı?
Section titled “8. Yaşlanmak bu ağrı riskimi artırır mı?”Evet, yaş nöropatik ağrı için bir risk faktörü olarak kabul edilir. Yaşlandıkça vücudunuz çeşitli değişikliklere uğrar ve sinir hasarına yol açabilecek durumların gelişme veya olayların yaşanma olasılığı artar. Bu kümülatif etki, yaşamın ilerleyen dönemlerinde nöropatik ağrı yaşama riskinin artmasına katkıda bulunabilir.
9. Benzer yaralanmalarda bile başkaları hissetmezken neden ben yakıcı ağrı hissediyorum?
Section titled “9. Benzer yaralanmalarda bile başkaları hissetmezken neden ben yakıcı ağrı hissediyorum?”Benzer yaralanmalarda bile, bireyler benzersiz genetik ve moleküler mekanizmalar nedeniyle ağrıyı çok farklı şekilde deneyimleyebilirler. COMT veya TRPV1gibi genler, vücudunuzun ağrı sinyallerini nasıl işlediğini ve ısı veya dokunma gibi uyaranlara ne kadar duyarlı olduğunuzu etkileyebilir ve bu da sizin deneyiminizin neden başkasınınkinden farklı olabileceğini açıklar.
10. Stres veya kaygı ağrı seviyelerimi etkileyebilir mi?
Section titled “10. Stres veya kaygı ağrı seviyelerimi etkileyebilir mi?”Evet, stres ve kaygı dahil olmak üzere psikolojik faktörler, nöropatik ağrının deneyimini ve şiddetini etkileyebilen risk faktörleri olarak kabul edilmektedir. Ağrının fiziksel bir temeli olmasına rağmen, zihinsel durumunuz beyninizin ağrı sinyallerini nasıl yorumladığını ve işlediğini etkileyebilir, bu da potansiyel olarak semptomları şiddetlendirebilir. Psikolojik iyilik halini ele almak genellikle kapsamlı bir ağrı yönetim planının bir parçasıdır.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Warner SC et al. “Genome-wide association scan of neuropathic pain symptoms post total joint replacement highlights a variant in the protein-kinase C gene.”Eur J Hum Genet, 2017.
[2] Dieleman, J. P., et al. “Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population.”Pain, vol. 137, no. 3, 2008, pp. 681–688.
[3] Meng W et al. “A Genome-wide Association Study Provides Evidence of Sex-specific Involvement of Chr1p35.1 (ZSCAN20-TLR12P) and Chr8p23.1 (HMGB1P46) With Diabetic Neuropathic Pain.”EBioMedicine, 2015.
[4] Finnerup, N. B., et al. “The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain.”Pain, vol. 150, no. 3, 2010, pp. 573–581.
[5] Dworkin, R. H., et al. “Impact of postherpetic neuralgia and painful diabetic peripheral neuropathy on health care costs.”Journal of Pain, vol. 11, no. 4, 2010, pp. 360–368.
[6] Reyes-Gibby, C. C., et al. “Genome-wide association study identifies genes associated with neuropathy in patients with head and neck cancer.”Scientific Reports, vol. 8, no. 1, 2018, p. 8769.
[7] Reyes-Gibby, C. C., et al. “Genome-wide association study identifies genes associated with neuropathy in patients with head and neck cancer.” Sci Rep, vol. 9, no. 1, 2019, p. 8387. PMID: 29884837.
[8] Haanpää, M. et al. “NeuPSIG guidelines on neuropathic pain assessment.”Pain, vol. 152, 2011, pp. 14–27.
[9] Momi, S. K., et al. “Neuropathic pain as part of chronic widespread pain: environmental and genetic influences.” Pain, vol. 156, 2015, pp. 2100–2106.
[10] Kawasaki, Y., et al. “Ionotropic and metabotropic receptors, protein kinase A, protein kinase C, and Src contribute to C-fiber-induced ERK activation and cAMP response element-binding protein phosphorylation in dorsal horn neurons, leading to central sensitization.” J Neurosci, vol. 24, 2004, pp. 8310–8321.
[11] Novak, J. C., et al. “Aging and neuropathic pain.” Brain Res, vol. 833, 1999, pp. 308–310.
[12] Cook-Sather, S. D., et al. “TAOK3, a novel genome-wide association study locus associated with morphine requirement and postoperative pain in a retrospective pediatric day surgery population.” Pain, vol. 155, 2014, pp. 1383–1773.
[13] Chessell, I.P., Hatcher, J.P., Bountra, C., et al. “Disruption of the P2X7 purinoceptor gene abolishes chronic inflammatory and neuropathic pain.”Pain, vol. 114, no. 3-4, pp. 386–396, 2005.
[14] Trang, T., Beggs, S., Salter, M.W. “Purinergic P2X4 receptors in microglia contribute to neuropathic pain via brain-derived neurotrophic factor release.”Mol. Pain, vol. 5, 2009, p. 28.
[15] Zhang, Y-K., Huang, Z-J., Liu, S., et al. “WNT signaling underlies the pathogenesis of neuropathic pain in rodents.”J Clin Invest, vol. 123, 2013, pp. 2268–2286.
[16] Tanga, F.Y., Nutile-McMenemy, N., DeLeo, J.A. “The CNS role of Toll-like receptor 4 in innate neuroimmunity and painful neuropathy.”Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 102, no. 16, pp. 5856–5861, 2005.
[17] Kim, D., Kim, M.A., Cho, I.H., et al. “A critical role of toll-like receptor 2 in nerve injury-induced spinal cord glial cell activation and pain hypersensitivity.”J. Biol. Chem., vol. 282, no. 20, pp. 14975–14983, 2007.
[18] Feldman, P. et al. “The persistent release of HMGB1 contributes to tactile hyperalgesia in a rodent model of neuropathic pain.”J. Neuroinflammation, vol. 9, 2012, p. 180.
[19] Velegraki, M., Koutala, H., Tsatsanis, C., Papadaki, H.A. “Increased levels of the high mobility group box 1 protein sustain the inflammatory bone marrow microenvironment in patients with chronic idiopathic neutropenia via activation of toll-like receptor 4.”J. Clin. Immunol., vol. 32, no. 2, pp. 312–322, 2012.
[20] Chiefari, E., Iiritano, S., Paonessa, F., et al. “Pseudogene-mediated posttranscriptional silencing of HMGA1 can result in insulin resistance and type 2 diabetes.”Nat. Commun., vol. 1, no. 40, 2010.
[21] Jensen, T.S., Baron, R., Haanpaa, M., et al. “New perspectives on the management of diabetic peripheral neuropathic pain.”Diab. Vasc. Dis. Res., vol. 3, no. 2, pp. 108–119, 2006.
[22] Callaghan, B.C., Little, A.A., Feldman, E.L., Hughes, R.A. “Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy.”Cochrane Database Syst. Rev., vol. 6, 2012.
[23] Fillingim, R. B., et al. “The A118G single nucleotide polymorphism of the mu-opioid receptor gene (OPRM1) is associated with pressure pain sensitivity in humans.” J Pain, vol. 6, 2005, pp. 159–167.
[24] Krishna, S.S., Majumdar, I., Grishin, N.V. “Structural classification of zinc fingers: survey and summary.” Nucleic Acids Res, vol. 31, 2003, pp. 532–550.
[25] Devor, M., del Canho, S., Raber, P. “Heritability of symptoms in the neuroma model of neuropathic pain: replication and complementation analysis.”Pain, vol. 116, 2005, pp. 294–301.
[26] Shibasaki, M., Sasaki, M., Miura, M., et al. “Induction of high mobility group box-1 in dorsal root ganglion contributes to pain hypersensitivity after peripheral nerve injury.”Pain, vol. 149, 2010, pp. 514–521.
[27] Tan, S., McNamara, A., Jouvenot, Y., et al. “Zinc finger protein transcription factors as potential therapeutic agents for the treatment of neuropathic pain [abstract].”Mol. Ther., vol. 11, 2005.
[28] Mogil, J.S., Wilson, S.G., Chesler, E.J., et al. “The melanocortin-1 receptor gene mediates female-specific mechanisms of analgesia in mice and humans.” Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 100, 2003, pp. 4867–4872.