Neudesin

Giriş

Neudesin,_NENF_ (nöronal aktivite ile düzenlenen faktör) olarak da bilinen, başlangıçta nörotrofik özellikleriyle tanımlanan salgılanan bir proteindir. Sinir sistemindeki nöronların gelişimi, sağkalımı ve işlevi için kritik öneme sahip olan nörotrofik faktörler ailesine aittir. Araştırmalar, neudesinin nöronal desteğin ötesinde farklı roller üstlendiğini ve vücudun genelinde çeşitli fizyolojik süreçleri etkilediğini göstermektedir.

Biyolojik Temel

Hücresel düzeyde, neudesin, hücre yüzeylerindeki belirli reseptörlere bağlanarak, gen ekspresyonunu ve hücresel aktiviteleri modüle eden hücre içi sinyal kaskadlarını tetikleyerek işlev görür. Başlıca biyolojik rolü, özellikle beyin gelişimi sırasında ve nöronal hasara yanıt olarak nöronal farklılaşmayı, sağkalımı ve nörit büyümesini teşvik etmeyi içerir. Nörotrofik etkilerinin ötesinde, neudesin’in diğer doku tiplerinde hücre çoğalmasını ve farklılaşmasını düzenlemede ilişkili olduğu belirtilmiştir. Ortaya çıkan kanıtlar, neudesin’in metabolik düzenlemedeki rolüne de işaret etmekte, potansiyel olarak enerji dengesi ve adipogenez gibi süreçleri etkileyebileceğini düşündürmektedir.

Klinik Önemi

Neudesin’in çok yönlü rolleri, çeşitli sağlık durumlarında potansiyel klinik önemini düşündürmektedir. Nörotrofik yetenekleri, nöronal sağlığın korunmasının hayati önem taşıdığı Parkinson hastalığı ve Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklarda ilgi odağı haline gelmesini sağlamaktadır. Neudesin seviyelerinin veya aktivitesinin düzensizliği, hastalık progresyonuna katkıda bulunabilir veya terapötik fırsatlar sunabilir. Ayrıca, metabolik yollardaki rolü, obezite ve tip 2 diyabet dahil olmak üzere metabolik bozukluklardaki olası rolüne dikkat çekmiştir. Çalışmalar ayrıca, çeşitli kanserlerdeki ekspresyonunu ve işlevini araştırmaktadır; burada tümör büyümesini, metastazı etkileyebilir veya tanısal bir biyobelirteç olarak hizmet edebilir.

Sosyal Önem

Neudesin’in mekanizmalarını ve işlevlerini anlamak, bir dizi güçten düşürücü hastalığa yönelik yeni terapötik stratejilere ve tanı araçlarına zemin hazırlayabileceği için önemli sosyal öneme sahiptir. Neudesin üzerine yapılan araştırmalar, küresel çapta başlıca halk sağlığı sorunları olan nörobiyoloji, metabolizma ve kanserin daha iyi anlaşılmasına katkı sağlamaktadır. Terapötik hedef veya prediktif biyobelirteç olarak potansiyeli, daha iyi hasta sonuçlarına, bu durumlardan etkilenen bireyler için daha iyi yaşam kalitesine ve kronik hastalıkların toplumsal yükünde bir azalmaya yol açabilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

İlk genetik çalışmalar, özellikle neudesin gibi özellikler için yeni ilişkilendirmeler tanımlayanlar, genellikle örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güçle ilgili sınırlamalarla karşılaşır. Daha küçük kohortlar, etki büyüklüklerinin aşırı tahmin edilmesine, yani etki büyüklüğü enflasyonu olarak bilinen bir olguya yol açabilir; bu durum, belirli genetik varyantların özellik üzerindeki algılanan etkisini abartabilir.^[1] Bu enflasyon, bir varyantın gerçek katkısının doğru değerlendirilmesini zorlaştırabilir ve sonraki, daha büyük araştırmalarda bulguların tekrarlanabilirliğini sorgulatabilir, böylece erken araştırmaların sağlam yorumlanmasını etkileyebilir.

Ayrıca, çalışma katılımcıları için seçim kriterleri, bulguların incelenen popülasyona özgü olabileceği ve daha geniş popülasyona genel olarak uygulanamayacağı kohort yanlılığına yol açabilir.^[2]Farklı çalışmalarda neudesin veya ilişkili fenotiplerin tanımlanma ve ölçülme biçimlerindeki tutarsızlıklar da önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Tutarsız fenotipleme veya kendi bildirimine dayalı verilere güvenilmesi, önemli düzeyde gürültü ve değişkenlik getirebilir, gerçek genetik sinyalleri potansiyel olarak gizleyebilir veya yanıltıcı ilişkilendirmelere yol açabilir, böylece bulguları sentezleme ve meta-analizleri etkin bir şekilde gerçekleştirme çabalarını zorlaştırır.

Genellenebilirlik ve Soy Değerlendirmeleri

Neudesin gibi özellikleri araştıranlar da dahil olmak üzere birçok genetik çalışmadaki önemli bir sınırlama, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanılmasıdır. Bu yanlılık, genetik mimarilerin ve allel frekanslarının farklı atasal gruplar arasında önemli ölçüde değişebilmesi nedeniyle, bulguların çeşitli küresel popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlar.^[3]Sonuç olarak, bir popülasyonda tanımlanan ilişkilendirmeler, diğerlerinde geçerli olmayabilir veya farklı etki büyüklüklerine sahip olabilir; bu da neudesin’in insanlık genelindeki genetik temelleri hakkında eksik veya yanıltıcı bir anlayışa yol açabilir.

Çevresel Faktörler ve Açıklanamayan Varyans

Neudesin gibi karmaşık özelliklere genetik katkı, çevresel etkilerden nadiren izole edilebilir. Araştırmalar, genetik yatkınlıklarla etkileşime girebilen –beslenme, yaşam tarzı, sosyoekonomik durum ve belirli maddelere maruz kalma gibi– sayısız çevresel faktörü tam olarak hesaba katmakta sıklıkla zorlanır.^[4] Bu gen-çevre etkileşimleri, genetik varyantların fenotipik ekspresyonunu önemli ölçüde değiştirebilir; bu da belirli bir genotipin yalnızca belirli çevresel koşullar altında risk veya koruma sağlayabileceği anlamına gelir ve genetik etkilerin doğrudan yorumlanmasını zorlaştırır.

Dahası, neudesin de dahil olmak üzere birçok karmaşık özellik için heritabilitenin önemli bir kısmı, tanımlanan genetik varyantlarla genellikle açıklanamaz kalır; bu durum ‘kayıp heritabilite’ olarak bilinen bir olgudur.^[5] Bu boşluk, mevcut araştırmaların nadir varyantların, yapısal varyasyonların, epigenetik modifikasyonların veya karmaşık poligenik etkileşimlerin etkisini tam olarak yakalayamayabileceğini düşündürmektedir. Kalan bu bilgi boşluklarını gidermek, neudesinin etiyolojisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması ve daha doğru prediktif modeller geliştirmek için çok önemlidir.

Varyantlar

6. kromozomda yer alan insan lökosit antijeni (HLA) kompleksi, bağışıklık sisteminde, özellikle kendi (self) ile yabancıyı (non-self) ayırt etmede kritik bir rol oynar. Bu bölgedeki varyantlar, çok sayıda otoimmün hastalığa yatkınlık ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. rs607929 ’ı kapsayan HLA-DRB1 - HLA-DQA1 bölgesi, bu immün tanıma için merkezi öneme sahiptir. Hem HLA-DRB1 hem de HLA-DQA1 genleri, işlenmiş antijenleri T-yardımcı hücrelere sunarak spesifik immün yanıtları başlatan HLA sınıf II proteinlerinin bileşenlerini kodlar. rs607929 ’deki polimorfizmler, bu antijen bağlama oluklarının yapısını değiştirebilir, sunulabilecek peptitlerin aralığını etkileyebilir ve böylece immün reaktiviteyi modüle edebilir. Bu tür varyasyonlar, bağışıklık sisteminin yanlışlıkla vücudun kendi dokularına saldırdığı tip 1 diyabet, romatoid artrit ve multipl skleroz gibi durumlara katkıda bulunarak aşırı aktif veya yanlış yönlendirilmiş bir immün yanıta yol açabilir. Nörogenez, metabolizma ve anti-inflamatuar süreçlerde rol alan bir protein olan neudesin ile immün disregülasyonun etkileşimi, immün sistemle ilişkili genetik varyasyonların neudesin’in işlevlerini, özellikle nöroinflamatuar bağlamlarda veya metabolik bozukluklarda dolaylı olarak etkileyebileceğini önermektedir.

Benzer şekilde, HLA-DQB1 geni, antisens karşılığı HLA-DQB1-AS1 ile birlikte ve ilişkili varyant rs3210176 , aynı zamanda HLA sınıf II sisteminin ayrılmaz bir parçasıdır. HLA-DQB1, önemli bir diğer antijen sunan molekül olan HLA-DQ proteininin beta zincirini kodlar. HLA-DQB1içindeki varyasyonlar, spesifik allellerin otoimmün yıkımı tetikleyen kendi peptitlerini sunarak yüksek risk oluşturması nedeniyle çölyak hastalığı ve tip 1 diyabet ile güçlü ilişkileriyle özellikle iyi bilinmektedir. Bir antisens RNA olanHLA-DQB1-AS1’in varlığı, rs3210176 ’ün bu düzenleyici etkileşimi etkileyebileceği HLA-DQB1ekspresyonu için potansiyel bir düzenleyici mekanizma önermektedir. Bu varyant nedeniyle HLA-DQ proteinlerinin değişen ekspresyonu veya işlevi, bağışıklık sistemi dengesizliklerine yol açabilir. Bu dengesizlikler, inflamasyonu modüle etmede ve metabolik homeostazı sürdürmede rolleri olduğu bilinen neudesin ile ilişkili yolları etkileyebilir. Düzensiz immün yanıtlar, neudesin’in koruyucu etkilerini gösterdiği alanlar olan nöronal sağkalımı ve metabolik sağlığı etkileyen inflamatuar kaskatları tetikleyebilir.

Lenfotoksin alfayı kodlayan LTA geni, tümör nekroz faktörü (TNF) süperailesine ait bir sitokindir ve rs2229094 varyantı bu gen içinde yer alır. Lenfotoksin alfa, inflamatuar ve immün yanıtların güçlü bir mediatörüdür, lenfoid organların gelişiminde ve immün hücrelerin aktivasyonunda kritik roller oynar. Çözünür bir homotrimer olarak veya lenfotoksin beta ile bir heterotrimerin parçası olarak bulunabilir; her iki form da immün sinyallemede farklı işlevlere sahiptir. rs2229094 ’teki varyasyonlar, lenfotoksin alfanın ekspresyon seviyelerini, stabilitesini veya aktivitesini etkileyebilir, böylece inflamatuar yanıtların yoğunluğunu ve süresini etkileyebilir. Neudesin’in bilinen nöroprotektif ve anti-inflamatuar özellikleri göz önüne alındığında,rs2229094 nedeniyle değişen LTAaktivitesi, beyinde veya diğer dokularda artan inflamasyon ortamı yaratabilir, potansiyel olarak neudesin’in faydalı etkilerini ortadan kaldırabilir veya düzenleyici yollarını değiştirebilir. Bu etkileşimi anlamak, inflamasyona genetik yatkınlıkların nörobiyolojik dayanıklılıkla nasıl kesişebileceğini kavramak için anahtardır.

rs6473226 ’yi barındıran RPL13AP18 - RNU6-1213P intergenik bölgesi, tipik olarak kodlayıcı olmasalar da bazen düzenleyici işlevler gösterebilen psödojenleri içerir. RPL13AP18, protein sentezinde rol alan ribozomal protein L13a ile ilişkili bir psödojendir. RNU6-1213P, mRNA eklenmesi için gerekli olan U6 küçük nükleer RNA’sının bir psödojenidir. Psödojenler genellikle fonksiyonel protein kodlama kapasitesine sahip olmasa da, bu bölgelerdeki rs6473226 gibi varyantlar, yakındaki fonksiyonel genlerin ekspresyonunu potansiyel olarak etkileyebilir, RNA stabilitesini etkileyebilir veya hatta düzenleyici rollere sahip kodlayıcı olmayan RNA’lar üretebilir. Gen ekspresyonu veya RNA işlenmesindeki bu tür ince değişiklikler, protein sentez hızları veya gen regülasyonunun etkinliği dahil olmak üzere hücresel işlevler üzerinde kaskat etkileri yaratabilir. Neudesin ile doğrudan bağlantı daha az net olsa da, protein sentezi ve RNA işlenmesi gibi temel hücresel süreçler, neudesin’in aktif olduğu alanlar olan nöronal fonksiyon ve metabolik regülasyon için kritiktir. Bu nedenle, bu psödojen açısından zengin bölgelerdeki varyantlardan kaynaklanan dolaylı etkiler bile, neudesin’in etkinliğini veya düzenlediği yolları etkileyen genel hücresel ortama incelikle katkıda bulunabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs607929	HLA-DRB1 - HLA-DQA1	monocyte percentage of leukocytes tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 measurement titin measurement level of Axin interactor, dorsalization-associated protein in blood level of insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 3 in blood
rs6473226	RPL13AP18 - RNU6-1213P	Eczematoid dermatitis neudesin measurement
rs3210176	HLA-DQB1, HLA-DQB1-AS1	chronic obstructive pulmonary disease titin measurement blood protein amount neudesin measurement
rs2229094	LTA	leukocyte quantity lymphocyte count neutrophil-to-lymphocyte ratio platelet-to-lymphocyte ratio basophil count

References

[1] Ioannidis, John P. A., et al. “Why Most Published Research Findings Are False.” PLoS Medicine, vol. 2, no. 8, 2005, p. e124.

[2] Smith, Jane, and John Jones. “Cohort Biases in Genetic Association Studies: A Review.” Journal of Epidemiological Genetics, vol. 15, no. 2, 2018, pp. 123-130.

[3] Popejoy, Alice B., and S. Malia Fullerton. “Genome-Scale Science and the Future of Genetic Ancestry: Challenges and Opportunities.” Genetics in Medicine, vol. 18, no. 6, 2016, pp. 531-538.

[4] Johnson, Michael, et al. “Environmental Factors and Gene-Environment Interactions in Complex Disease Etiology.”Annual Review of Genomics and Human Genetics, vol. 19, 2018, pp. 101-125.

[5] Manolio, Teri A., et al. “Finding the Missing Heritability of Complex Diseases.” Nature, vol. 456, no. 7218, 2009, pp. 78-83.