Nefroblastom (wilms Tümörü)
Nefroblastom, yaygın olarak Wilms tümörü olarak bilinen, çocukları etkileyen en yaygın böbrek malignitesidir.[1] Bu embriyonik böbrek kanseri, Batı popülasyonlarında yaklaşık her 10.000 çocuktan birini etkiler.[2] Ortalama tanı yaşı genellikle üç ila dört yaş aralığına denk gelir ve vakaların yaklaşık %5'inde her iki böbrek de etkilenir.[1] Histolojik olarak, Wilms tümörü normal bir böbreğin gelişim evrelerini yansıtır ve karakteristik olarak üç embriyonik böbrek hücresi tipini içerir: blastem, epitel ve stroma.[3]
Biyolojik Temel
Wilms tümörüne genetik yatkınlığı işaret eden önemli kanıtlar bulunmaktadır.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu kansere duyarlılık kazandıran yaygın genetik varyantların tanımlanmasında etkili olmuştur. Örneğin, iki ana genomik lokusta önemli ilişkilendirmeler tanımlanmıştır: rs3755132 ve rs807624 gibi tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) içeren 2p24 ve rs790356 ile ilişkili 11q14.[1] Bu bölgeler, Wilms tümör oluşumunda muhtemelen rol oynayan genleri barındırmaktadır.
11q14 lokusunda, rs790356, membrana bağlı guanilat kinaz protein ailesinin bir üyesi olan DLG2 (Discs Large, Drosophila, 2. homologu) genini içeren bir bölgede yer almaktadır.[1] DLG2'nin Drosophila homologu Dlg, gelişim sırasında doğru doku morfogenezi için kritik bir süreç olan düzlemsel hücre polaritesi yolunda Scribble ve Lgl ile etkileşime girer ve bozulması onkojenezle ilişkilendirilmiştir.[1] Özellikle, insan homologu SCRIB, WT1 gen ürününün bilinen bir hedefidir ve WT1'in böbrek hücre hatlarında SCRIB ekspresyonunu aktive ettiği gösterilmiştir.[1] Bu arada, 2p24'teki SNP'ler, ara sıra Wilms tümörü dahil olmak üzere çeşitli çocukluk çağı kanserlerinde sıklıkla somatik kopya sayısı artışı veya amplifikasyonu sergileyen bir bölgede yer almaktadır.[1] Bu amplikondaki komşu bir gen olan MYCN genellikle birincil onkojenik hedef olarak kabul edilirken, DDX1 de DNA çift sarmal kırık onarımındaki rolü göz önüne alındığında olası bir adaydır.[1]
Klinik Önemi
Genetik yatkınlık lokuslarının tanımlanması, bu embriyonal böbrek kanserinin gelişimini yönlendiren temel biyolojik yollara ilişkin kritik bilgiler sağlamaktadır.[1] Wilms tümörü vakaları, "blastemal," "kistik," "intermediate," "trifazik," "favorable," "intermediate-fokal anaplazi" veya "intermediate-non-anaplastik" gibi kategorilerle histolojilerine göre sınıflandırılır ve bu kategoriler genellikle "standart risk" olarak gruplandırılır.[1] Tanı anındaki yaş da önemli bir klinik faktördür ve genellikle 2 yıldan az, 2-4 yıl ve 4 yıldan fazla kategorilerinde analiz edilir.[1] Araştırmalar, 11q14'teki rs790356 SNP'sinin erkeklere kıyasla kadınlarda daha güçlü bir etki gösterebileceğini ve tanı anındaki yaş ilerledikçe artan bir ilişki gücü eğilimi gösterdiğini belirtmektedir.[1] Doğru tanı çok önemlidir ve Wilms tümörünün kesin histolojik doğrulamasına dayanır; bu, onu nefrobastomatoz, renal hücreli karsinom, renal sarkom, rabdoid tümör ve periferik PNET gibi diğer böbrek rahatsızlıklarından ayırmayı gerektirir.[1]
Sosyal Önem
Çocuklarda en sık görülen böbrek malignitesi olması nedeniyle, Wilms tümörü etkilenen çocukların ve ailelerinin hayatlarını önemli ölçüde etkilemektedir. Bu hastalığın genetik katkılarını anlamak, geliştirilmiş risk değerlendirmesi, daha erken teşhis stratejileri ve daha hedefe yönelik ve etkili tedavilerin geliştirilmesine zemin hazırlayabilir. Birleşik Krallık'taki Children's Cancer and Leukaemia Group (CCLG) ve Kuzey Amerika'daki Children’s Oncology Group (COG) gibi büyük araştırma gruplarının işbirlikçi çabaları, bu çalışmalar için gerekli kapsamlı hasta verilerini ve örneklerini toplamak açısından hayati önem taşımaktadır.[1] Bu kritik araştırma girişimleri, çeşitli kamu ve hayır kurumlarından sağlanan fonlarla desteklenmekte ve çocukluk çağı kanserleriyle mücadeledeki kolektif toplumsal taahhüdü vurgulamaktadır.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Çalışmanın Wilms tümörü için genetik ilişkilendirmeleri saptama gücü, tanımlanan lokuslar arasında önemli ölçüde farklılık gösterdi; bazıları çok düşük güç sergilemekle birlikte (örn. 22q12 için %4, Xp22 için %3 ve 5q14 için %1'den az).[1] Bu durum, daha zayıf etkilere sahip çok sayıda başka lokusun muhtemelen var olduğunu ancak mevcut çalışma tasarımında tespit edilemediğini, bu da daha fazla genom çapında ilişkilendirme çalışması veya ek düşündürücü SNP'lerin takibini gerektirdiğini düşündürmektedir. 11q14.1 kromozomundaki DLG2 bölgesinde yer alan tek nükleotid polimorfizmi (SNP) rs790356, Wilms tümörü için önemli bir duyarlılık lokusu olarak tanımlanmış olup, çalışmalarda en güçlü ilişkilendirme kanıtını göstermektedir.[1] Bu varyantın etkisi kadınlarda daha güçlü görünmekte ve tanı anındaki yaş ilerledikçe artan bir ilişki eğilimi göstermekte, bu da hasta demografisi ile karmaşık bir etkileşime işaret etmektedir. Drosophila'da Dlg ile etkileşime giren Scribble'ın insan homologu (SCRIB)'nun, Wilms tümörü 1 gen ürünü (WT1)'nin bilinen bir hedefi olduğu göz önüne alındığında, rs790356'in Wilms tümörü riskini DLG2 ve WT1 ile ilişkili yollar aracılığıyla etkilediği makuldür.
DDX1 geni (DEAD box polipeptit 1), translasyonun başlatılması, RNA eklenmesi (splicing) ve RNA modifikasyonu gibi temel hücresel süreçlerde rol oynayan temel bir helikazı kodlar.[1] Aynı zamanda bir RNAse ve RNA-DNA helikazı olarak işlevleri aracılığıyla DNA çift sarmal kırık onarımında da rol oynar.[1] 2p24.3'te 109 kb'lik bir bağlantı dengesizliği bloğunda yer alan iki tek nükleotid polimorfizmi, rs3755132 ve rs807624, Wilms tümörü duyarlılığı ile bağımsız olarak ilişkilidir.[1] rs3755132, DDX1 promotörünün yukarısında yer alırken, rs807624 genin aşağısında bulunur. DDX1'in bulunduğu 2p24 bölgesi, aralıklı olarak Wilms tümörü de dahil olmak üzere çeşitli çocukluk çağı kanserlerinde sıkça somatik kopya sayısı artışları veya amplifikasyonları sergilemekte, bu da DDX1'i bu bağlamda potansiyel bir onkojenik hedef olarak düşündürmektedir.[1] Temel metabolik ve gelişimsel yollarda rol oynayan genlerdeki varyantlar, Wilms tümörü duyarlılığına da katkıda bulunabilir. 22q12'de yer alan rs2283873 SNP'si, Wilms tümörü için bir duyarlılık lokusu olarak tanımlanmıştır.[1] Hassas fonksiyonel etkisi hala araştırılmakta olmakla birlikte, bu varyant, DNA sentezi ve hücre çoğalması için temel bir kofaktör olan vitamin B12'ı taşımak için kritik bir proteini kodlayan TCN2 (Transkobalamin 2) gibi genleri etkileyebilecek bir bölgede yer almaktadır. Benzer şekilde, rs5955543 de Wilms tümörü riskinin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili başka bir SNP'dir.[1] Bu varyant, hücresel mimari ve gelişimde rol oynayan NHS (Nance-Horan Sendromu proteini) gibi genlerle bağlantılıdır. Bu varyantlar nedeniyle bu tür temel süreçlerdeki bozulmalar nefroblastom patogenezine katkıda bulunabilir.[1] 17. kromozomda yer alan rs1027643 varyantı, Wilms tümörüne karşı artan duyarlılıkla da önemli ölçüde ilişkilendirilmiştir.[1] Bu SNP, bu çocukluk çağı böbrek kanseri için bir yatkınlık lokusu olarak tanımlanmış genomik bir bölgede bulunur. Bu varyantın spesifik fonksiyonel sonuçları hala araştırılmakta olmakla birlikte, bu tür genomik bölgelerdeki varyasyonlar, normal böbrek gelişimi ve tümör süpresyonu için kritik olan gen ekspresyonunu veya diğer hücresel süreçleri etkileyebilir. Bu nedenle, rs1027643 gibi genetik varyasyonlar, genom çapında büyük ölçekli ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla tanımlandığı gibi, nefroblastom riskine katkıda bulunabilir.[1]
Nefroblastomanın Temel Tanımı ve Nomenklatürü
Nefroblastoma, yaygın olarak Wilms tümörü olarak bilinen, çocukları etkileyen en sık görülen böbrek malignitesidir.[1] Bu çocukluk çağı embriyonik böbrek kanseri, Batı popülasyonlarında yaklaşık her 10.000 çocuktan 1'ini etkilemekte olup, genellikle üç ila dört yaş arasında ortanca tanı yaşı ile kendini gösterir.[1] Vakaların çoğu tek böbreği etkilese de, etkilenen çocukların yaklaşık yüzde beşi iki taraflı böbrek tutulumu gösterir.[1] "Embriyonik böbrek kanseri" terimi, primitif böbrek hücrelerinden köken aldığını doğru bir şekilde yansıtarak, normal bir böbreğin gelişim aşamalarını taklit eder.
Histopatolojik Sınıflandırma ve Tanı Kriterleri
Nefroblastomun kesin tanısı, sınıflandırma ve risk tabakalandırması için kritik olan spesifik histolojik kriterlere dayanır. Histolojik olarak, Wilms tümörü normal bir embriyonik böbreğin gelişimini tekrarlar ve karakteristik olarak üç farklı hücre tipi içerir: blastem, epitel ve stroma.[1] "Blastemal," "kistik," "intermediyer," "trifazik," "iyi prognozlu," "intermediyer-fokal anaplazi" veya "intermediyer-anaplastik olmayan" gibi çeşitli histolojik tanımlamalar, tedavi planlaması için "standart risk" altında sınıflandırılır.[1] Tanısal kesinlik için, Wilms tümörünün kesin histolojik tanısı olan vakalar, nefroblastomatoz, renal hücreli karsinom, renal sarkom, rabdoid tümör ve periferik PNET gibi diğer renal durumlardan ayırt edilir; bunlar bu sınıflandırmanın açıkça dışında bırakılmıştır.[1]
Genetik Katkılar ve Etiyolojik Çerçeveler
Wilms tümörünün patojenezinin temelinde güçlü bir genetik bileşen yatar ve bu, tümörün sınıflandırılmasına ve anlaşılmasına katkıda bulunur. Vakaların yaklaşık yüzde ikisi aileseldir ve kalıtsal bir yatkınlığı işaret eder.[1] Ayrıca, çeşitli yatkınlık sendromları, genellikle WT1 genindeki mutasyonlar veya 11p15 kromozomundaki epigenetik kusurlarla bağlantılı olarak Wilms tümörü riskinin artmasıyla ilişkilidir.[1] Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, Wilms tümörü için 2p24'te rs3755132 ve rs807624 ile işaretlenmiş ve 11q14'te rs790356 ile ilişkili spesifik yatkınlık lokusları tanımlamış, ayrıca 5q14, 22q12 ve Xp22'de ek aday sinyaller gözlemlenmiştir.[1] Bu genetik belirteçler, bu embriyonik böbrek kanserinin oluşumu için kritik olan potansiyel biyolojik yollar hakkında bilgiler sunsa da, vakaların çoğunun temel nedeni hala bilinmemektedir.[1]
Klinik Prezentasyon ve İlk Değerlendirme
Nefroblastom, yaygın olarak Wilms tümörü olarak bilinen, çocukları etkileyen en sık görülen renal malignite olup, tipik olarak üç ila dört yaş arasında ortanca yaşta teşhis edilir.[1] İlk prezentasyon sıklıkla, fizik muayene sırasında objektif bir bulgu olabilen veya bakım verenler tarafından sübjektif bir gözlem olarak tespit edilebilen bir abdominal kitlenin saptanmasını içerir. Tek taraflı böbrek tutulumu karakteristik olsa da, etkilenen çocukların yaklaşık %5'inde bilateral tümörler görülür; bu durum, evreleme ve tedavi planlamasında kritik bir faktördür.[1] Kapsamlı ilk değerlendirme, hastanın tanı anındaki yaşı, cinsiyeti, ırkı ve Wilms tümörü açısından herhangi bir aile öyküsü dahil olmak üzere ayrıntılı fenotipik verilerin toplanmasını içerir; bunlar, genel klinik tabloyu anlamak ve daha ileri tanı adımlarına rehberlik etmek için çok önemlidir.[1]
Patolojik ve Genetik Özellikler
Wilms tümörünün histolojik özellikleri belirgindir ve klasik olarak blastemal, epitelyal ve stromal hücre tiplerini içermesiyle normal bir böbreğin gelişim evrelerini yansıtır.[1] Bu histolojik çeşitlilik, "blastemal," "kistik," "intermediate," "trifazik," "favourable," "intermediate-fokal anaplazi" veya "intermediate-non-anaplastik" gibi çeşitli tiplere ayrılır; bunlardan "favourable" gibi bazı kategoriler, tedavi stratifikasyonu için genellikle "standart risk" olarak sınıflandırılır.[1] Genetik faktörler önemli bir rol oynamaktadır; hastalığa kalıtsal bir genetik katkının olduğunu gösteren güçlü kanıtlar mevcuttur ve bu, 11p15'i içerenler gibi belirli sendromlar ve kromozomal anormallikler ile ilişkileri de kapsar.[4], [4] Son araştırmalar, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla, 2p24'teki rs3755132 ve rs807624, 11q14'teki rs790356, 5q14'teki rs1027643, 22q12'deki rs2283873 ve Xp22'deki rs5955543 dahil olmak üzere duyarlılık lokusları tanımlamıştır ve bu lokuslar, tümör oluşumunun altında yatan biyolojik yollara dair içgörüler sunmaktadır.[1] Tanısal doğrulama, Wilms tümörünü nefroblastomatoz, renal hücreli karsinom, renal sarkom, rabdoid tümör ve periferik PNET gibi diğer pediatrik renal patolojilerden ayırt etmek için hayati öneme sahip kesin bir histolojik tanıya dayanır.[1] Ayrıntılı histopatoloji verilerinin, tümör evresi ve bilateralite bilgileriyle birlikte toplanması, doğru tanı ve prognostik değerlendirme için ayrılmaz bir parçadır.[1] Bu patolojik ve genetik içgörüler, sadece kesin tanı için kritik olmakla kalmaz, aynı zamanda hastalık ilerlemesinin ve potansiyel terapötik hedeflerin anlaşılmasına da katkıda bulunur ve kapsamlı moleküler ve histopatolojik değerlendirmenin önemini vurgular.[1]
Hastalık Prezentasyonunda ve Tanısal İzlemde Değişkenlik
Wilms tümörü, yaş, coğrafi konum ve altta yatan genetik yatkınlıklar gibi faktörlerden etkilenen, prezentasyonunda önemli bir değişkenlik gösterir.[2], [3] Tanı anındaki yaş, genellikle 2 yaşından küçük, 2-4 yaş arası ve 4 yaşından büyük gibi farklı gruplara ayrılır ve bu durum farklı klinik paternler ve genetik ilişkilerle korelasyon gösterebilir.[1] Heterojenite, nefrojenik kalıntıların varlığına ve doğum ağırlıklarındaki varyasyonlara kadar uzanır; bu da çeşitli patojenik yolları düşündürür.[3] Ayrıca, tümörün fenotipik çeşitliliği hem unilateral hem de bilateral prezentasyonları ve histolojik alt tiplerin bir spektrumunu kapsar; bunların tümü kişiselleştirilmiş hastalık seyirlerine katkıda bulunur.[1] Kapsamlı tanısal izlem, bu değişkenliği açıklamak ve devam eden yönetime rehberlik etmek için geniş bir bilgi yelpazesi toplamayı içerir. Bu, tümörün evresi, histopatolojisi ve unilateral mi yoksa bilateral mi olduğunun titizlikle belgelenmesini içerir.[1] Nüks ve Wilms tümörünün aile öyküsü ile ilgili bilgiler de uzun süreli izlem ve risk değerlendirmesi için çok önemlidir.[1] Kuzey Amerika'daki Ulusal Çocukluk Çağı Tümörleri Kayıt Sistemi (NRCT) ve Ulusal Wilms Tümörü Çalışma Grubu (NWTSG) gibi ulusal kayıt sistemlerinden elde edilen veriler, bu çeşitli fenotipik verilerin sistematik olarak toplanmasında hayati bir rol oynamakta, böylece popülasyon düzeyindeki eğilimlerin ve bireysel hasta sonuçlarının daha geniş bir şekilde anlaşılmasını sağlamaktadır.[1]
Nefroblastom Nedenleri
Nefroblastom, yaygın olarak Wilms tümörü olarak bilinir, çocukluk çağının en sık görülen böbrek malignitesidir ve Batı popülasyonlarında yaklaşık her 10.000 çocuktan 1'ini etkiler.[1] Patogenezi karmaşık ve multifaktöriyel olup, güçlü bir genetik yatkınlıktan, sapmış gelişimsel süreçlerden ve çeşitli biyolojik etkileşimlerin etkileşiminden kaynaklanır.[1]
Genetik Yatkınlık ve Duyarlılık Lokusları
Güçlü kanıtlar, Wilms tümörünün gelişiminde, spesifik sendromlarla ilişkili Mendelyen formlardan yaygın genetik varyantların sağladığı poligenik riske kadar uzanan önemli bir genetik katkı olduğunu göstermektedir.[1], [4] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu embriyonik böbrek kanserinin riskini artıran çeşitli duyarlılık lokusları tanımlamıştır. Özellikle, rs3755132 ve rs807624 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) içeren kromozom 2p24'te ve rs790356 ile örneklenen kromozom 11q14'te açık ve önemli ilişkilendirmeler bulunmuştur.[1] Bu bölgeler, Wilms tümörigeneziyle makul bir şekilde ilişkili genler içermektedir ve 5q14, 22q12 ve Xp22'de ek aday sinyaller gözlenmiştir; bu da farklı etki büyüklüklerine sahip birden fazla lokusun genel duyarlılığa katkıda bulunduğu poligenik bir mimariyi düşündürmektedir.[1]
Bu ilişkilendirmelerin altında yatan genetik mekanizmalar çeşitlidir. rs790356 ile işaretlenmiş 11q14 lokusu, membrana bağlı guanilat kinaz protein ailesinin bir parçası olan DLG2 genini içeren bir bölgede yer almaktadır.[1] Onun Drosophila homologu Dlg, gelişim sırasında uygun doku morfogenezi için hayati öneme sahip olan düzlemsel hücre polaritesi yolunda Scribble ve Lgl ile birlikte kritik bir rol oynamaktadır ve bozulması onkogenezde rol oynamaktadır.[1] Dahası, insan homologu SCRIB, SCRIB ekspresyonunu aktive eden Wilms tümörü 1 gen ürünü WT1'in bilinen bir hedefidir; bu da DLG2 ve WT1 ile ilişkili etkileşimler aracılığıyla duyarlılık için makul bir yol önermektedir.[1] 2p24.3'te, rs3755132 ve rs807624, RNA işlenmesi ve DNA çift sarmal kırık onarımında rol oynayan DDX1 geni ile ilişkilidir.[1] Bu 2p24 bölgesi, nöroblastom ve ara sıra Wilms tümörü dahil olmak üzere çeşitli çocukluk çağı kanserlerinde, genellikle MYCN'yi hedefleyen somatik kopya sayısı artışları veya amplifikasyonları ile de bilinmektedir.[1] Yaygın varyantların ötesinde, kalıtsal imprinting merkezi mutasyonları dahil olmak üzere konstitüsyonel 11p15 anormallikleri, nonsendromik Wilms tümörünün bilinen nedenleridir; bu da hastalık etiyolojisinde spesifik kromozomal değişikliklerin önemini vurgulamaktadır.[4]
Gelişimsel ve Epigenetik Etkiler
Wilms tümörünün gelişimi, embriyonik böbrek oluşumu sırasında meydana gelen süreçlerle yakından ilişkilidir ve normal embriyonik böbreğin blastem, epitel ve stroma içeren histolojik yapısını yansıtır.[1], [3] Önemli bir gelişimsel öncü, normal şekilde farklılaşamayan olgunlaşmamış renal blastemanın kalıcı odakları olan nefrojenik kalıntıların varlığıdır.[3] Bu kalıntılar premalign lezyonlar olarak kabul edilir ve böbreğin karmaşık gelişimsel yollarındaki bir bozulmayı işaret ederek Wilms tümörü patogenezinde gözlenen heterojeniteye katkıda bulunur.[3] Epigenetik faktörler, özellikle temel DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu etkileyenler, de kritik bir rol oynar. Konstitüsyonel 11p15 anormallikleri, özellikle kalıtsal imprinting merkezi mutasyonları, nonsendromik Wilms tümörüne neden olduğu bilinmektedir.[4] Genomik imprinting, belirli genlerin ebeveyne özgü bir şekilde eksprese edildiği epigenetik bir fenomendir. Bu imprinting mekanizmalarındaki kusurlar, normal büyüme ve gelişim için gerekli olan değişmiş gen dozajına veya ekspresyon paternlerine yol açabilir, böylece gelişmekte olan böbrekteki kritik düzenleyici yolları bozarak Wilms tümörüne yatkınlığı artırır.
Genetik ve Fenotipik Faktörlerin Etkileşimi
Genetik faktörler temel bir risk oluştursa da, bunların etkileri tanı anındaki cinsiyet ve yaş dahil olmak üzere çeşitli fenotipik özellikler tarafından modüle edilebilir. Örneğin, 11q14 lokusundaki rs790356 SNP'si, erkeklere kıyasla kadınlarda daha güçlü bir etki gösterdiğine dair kanıtlar sunmuştur.[1] Bu durum, cinsiyete özgü biyolojik farklılıkların, genetik yatkınlıkların nasıl ortaya çıktığını etkileyebileceğini, potansiyel olarak hormonal veya diğer fizyolojik yollarla gerçekleşebileceğini düşündürmektedir. Ek olarak, rs790356 için ilişkilendirme gücünde, tanı anındaki yaşın artmasıyla birlikte bir eğilim gözlemlenmiştir; bu da bu genetik varyantın etkisinin erken çocukluk dönemi boyunca gelişebileceğini veya daha belirgin hale gelebileceğini göstermektedir.[1] Birden fazla yatkınlık lokusunun tanımlanmasına rağmen, çalışmalar bu lokuslar arasında anlamlı istatistiksel gen-gen etkileşimleri bulamamıştır.[1] Bunun yerine, tanımlanan SNP'lerin birleşik etkileri, çarpımsal veya log-toplamsal bir modelle tutarlı görünmektedir.[1] Bu durum, genetik risk faktörlerinin karmaşık şekillerde sinerjistik olarak etkileşmek yerine, genel yatkınlığa büyük ölçüde bağımsız olarak katkıda bulunduğunu düşündürmekte ve Wilms tümöründe poligenik riskin nasıl biriktiğine dair daha net bir tablo çizmektedir.
Gelişimsel Köken ve Patofizyolojik Bağlam
Nefroblastom, yaygın olarak Wilms tümörü olarak bilinir, çocukluk çağında teşhis edilen en sık görülen böbrek malignitesidir ve tipik olarak üç ila dört yaşları arasında ortaya çıkar.[1] Bu embriyonik böbrek kanseri, anormal böbrek oluşumundan gelişir ve histolojik olarak blastema, epitel ve stroma karışımı ile karakterize olan normal embriyonik böbreği taklit eder.[3] Vakaların çoğu tek bir böbreği etkilese de, çocukların yaklaşık %5'ine bilateral tümör tanısı konulur.[1] Temel patofizyoloji, normal böbrek morfogenezi ve homeostatik süreçlerinde derin bir bozulmayı içerir ve bu da olgunlaşmamış böbrek öncü hücrelerinin kontrolsüz proliferasyonuna yol açar.
Wilms tümörünün oluşumu, embriyonik gelişimi yöneten karmaşık genetik ve hücresel mekanizmalara dayanır; bu mekanizmalardaki sapmalar onkogeneze yol açabilir.[1] Nispeten nadir olmasına rağmen, etnik kökene bağlı insidansdaki dikkate değer varyasyonlar ve vakaların yaklaşık %2'sinin aileler içinde görülmesi dahil olmak üzere, gelişimine önemli bir genetik katkı olduğuna dair güçlü kanıtlar vardır.[1] Bu gözlemler, bu spesifik çocukluk çağı kanserini geliştirme riskini etkileyen güçlü bir kalıtsal genetik yatkınlığın altını çizmektedir.[1]
Genetik Yatkınlık ve Temel Düzenleyici Genler
Wilms tümörünün temelinde güçlü bir genetik bileşen yatmaktadır; olguların küçük bir kısmı WT1 genindeki mutasyonlar veya 11p15 kromozomundaki konstitüsyonel epigenetik kusurlar gibi bilinen nedenlere bağlanabilir.[4] Ancak, bu bilinen genetik değişiklikler tüm teşhislerin %5'inden azını oluşturmaktadır, bu da olguların çoğunun bilinmeyen bir genetik temele sahip olduğunu göstermektedir.[1] Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), yatkınlık kazandıran yaygın genetik varyantları tanımlayarak bu anlayışı genişletmiştir; 2p24 ve 11q14 kromozomlarındaki lokuslarda, 5q14, 22q12 ve Xp22'deki diğer aday bölgelerin yanı sıra, önemli ilişkilendirmeler belirlemiştir.[1] Bu bulgular, nefroblastom yatkınlığına katkıda bulunan daha geniş bir genetik manzarayı vurgulamaktadır.
Özellikle, 2p24 lokusu, Wilms tümörü riskinin artmasıyla bağımsız olarak ilişkili olan iki tek nükleotid polimorfizmi, rs3755132 ve rs807624, barındırmaktadır.[1] Bu varyantlar, bu genetik ilişkilendirmeler için makul bir hedef olarak kabul edilen DDX1 (DEAD box polipeptit 1) geninin yakınında veya içinde yer almaktadır.[1] Başka bir kritik yatkınlık lokusu ise 11q14'te bulunmaktadır; burada rs790356, DLG2 (Discs Large, Drosophila, homolog of 2) genini içeren bir bölgede yer almaktadır.[1] Bu spesifik genetik belirteçlerin ve ilişkili genlerinin tanımlanması, Wilms tümörü gelişiminde potansiyel olarak rol oynayan yeni biyolojik yollara dair kritik bilgiler sağlamaktadır.[1]
Moleküler Yollar ve Hücresel Fonksiyonlar
2p24 duyarlılık lokusunda yer alan DDX1 geni, translasyonun başlatılması, RNA eklenmesi (splicing) ve RNA modifikasyonu da dahil olmak üzere birçok kritik hücresel süreçte rol oynayan çok işlevli bir proteindir.[1] Ayrıca, DDX1, bir RNAaz ve bir RNA-DNA helikazı olarak işlevleri aracılığıyla DNA çift sarmal kırık onarımında önemli bir rol oynar.[5] Bu temel moleküler ve hücresel işlevlerdeki bozukluklar, onkogenezin temel itici güçleri olan genomik instabiliteye ve değişmiş gen ekspresyonuna yol açabilir.[1] 2p24 bölgesi, nöroblastom ve ara sıra Wilms tümörü dahil olmak üzere çeşitli çocukluk çağı kanserlerinde somatik kopya sayısı artışı veya amplifikasyonu göstermesiyle de dikkat çekicidir; komşu MYCN geni sıklıkla onkojenik bir hedef olarak gösterilse de, DDX1'in kendisi tanımlanan duyarlılık SNP'leri için güçlü bir aday hedeftir.[6] 11q14 duyarlılık lokusunda yer alan DLG2 geni, membranla ilişkili guanilat kinaz protein ailesinin bir üyesidir ve düzlemsel hücre polaritesi yolu ile işlevsel olarak bağlantılıdır.[1] Bu yol, gelişim sırasında doğru doku morfogenezi için esastır ve Dlg (DLG2'nin Drosophila homologu), Scribble ve Lgl gibi anahtar proteinleri içerir.[1] Düzlemsel hücre polaritesindeki sapmalar onkogenez ile ilişkilendirilmiştir ve ilginç bir şekilde, insan SCRIB geni, WT1 gen ürününün bilinen bir hedefidir.[1] Gelişmekte olan böbrekte Scribble ve wt1'in eş zamanlı ekspresyonu ve böbrek hücre hatlarında WT1 tarafından SCRIB ekspresyonunun aktivasyonu, disregülasyonun Wilms tümörü yatkınlığına katkıda bulunabileceği karmaşık bir düzenleyici ağı düşündürmektedir.[1]
Klinik Belirtiler ve Hastalık Heterojenitesi
Wilms tümöründe tanımlanan genetik ve moleküler bozukluklar, nihayetinde doku ve organ düzeyinde kendini göstererek bu çocukluk çağı kanserinin karakteristik patolojisine yol açar. Histolojik olarak, Wilms tümörleri blastemal, kistik, ara, trifazik, uygun, ara-fokal anaplazi veya ara-non-anaplastik olarak tanımlanan tipleri kapsayan çeşitlilik gösterir ve bunların hepsi geniş çapta "standart risk" olarak kategorize edilir.[1] Bu histolojik heterojenite, tümör içindeki farklı gelişimsel kökenleri ve hücresel farklılaşma durumlarını yansıtır.
Histolojinin ötesinde, hastalık bireysel genetik yapı ve diğer faktörlerden etkilenen klinik heterojenite sergiler. Örneğin, rs790356 ile işaretlenmiş 11q14'teki duyarlılık lokusu, erkeklere kıyasla kadınlarda daha güçlü bir ilişki etkisi göstermiştir.[1] Dahası, bu ilişkinin gücünde tanı anındaki yaşın artmasıyla birlikte belirgin bir eğilim vardır; bu da belirli genetik faktörlerin hastalığın farklı demografik ve gelişimsel evrelerinde değişen etkiler gösterebileceğini düşündürmektedir.[1] Bu fenotipik farklılıklar, genetik yatkınlık, gelişimsel süreçler ve Wilms tümörünün nihai klinik prezentasyonu arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Wilms tümörü, diğer adıyla nefroblastom, genetik faktörlerin ve düzensiz hücresel yolakların karmaşık bir etkileşimiyle karakterize embriyonik bir böbrek kanseridir. Bu çocukluk çağı malignitesinin gelişimi, gelişimsel sinyalizasyon, genomik stabilite ve transkripsiyonel kontroldeki aksaklıkları içerir; bunlar toplu olarak kontrolsüz hücre proliferasyonunu ve anormal doku oluşumunu tetikler.[1]
Hücresel Polarite ve Gelişimsel Düzenleme
Wilms tümörünün patogenezi, hücre polaritesini ve doku morfogenezini yöneten kritik yolların düzensizliğini içerir. 11q14 lokusunda yer alan DLG2 (Discs Large, Drosophila, homolog of 2) geni, hücresel yapı ve sinyalizasyonda rol oynayan membranla ilişkili bir guanilat kinaz proteinini kodlar.[1] Onun Drosophila homoloğu olan Dlg, Scribble ve Lgl ile birlikte işlev görerek düzlemsel hücre polaritesi yolunun kritik bir bileşenidir.[1] Bu yol, doğru doku gelişimi için elzemdir ve bozulması onkogenez ile ilişkilidir.[1] Dahası, insan homoloğu SCRIB (Scribble), Wilms tümör 1 gen ürünü WT1'in tanınmış bir hedefidir; WT1, böbrek hücre hatlarında ekspresyonunu aktive etmek için SCRIB promotorüne aktif olarak bağlanır.[1] Bu karmaşık bağlantı, DLG2 ile WT1-SCRIB ekseni arasındaki etkileşimin, normal böbrek gelişimini derinden bozarak tümör oluşumuna katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[1]
Genomik Stabilite ve RNA İşlenmesi
Genomik bütünlüğün ve uygun gen ekspresyonunun sürdürülmesi, onkogenezi önlemek için kritiktir ve DDX1 gibi genler bu süreçlerin merkezindedir. 2p24.3 lokusunda yer alan DDX1 (DEAD kutusu polipeptit 1), translasyonu başlatmada görevlidir ve RNA eklenmesi ile modifikasyonunda önemli bir rol oynar.[5] RNA metabolizmasındaki işlevlerinin ötesinde, DDX1 aynı zamanda hem bir RNAaz hem de bir RNA-DNA helikazı olarak işlev görerek DNA çift sarmal kırık onarımı için de çok önemlidir.[5] Bu nedenle, DDX1'in disregülasyonu, DNA onarım mekanizmalarını bozabilir, genomik instabiliteye yol açabilir ve kritik RNA işleme olaylarını değiştirerek Wilms tümöründe gözlemlenen sapkın hücresel özelliklere katkıda bulunabilir.[1]
Onkogenik Amplifikasyon ve Transkripsiyonel Yeniden Programlama
Wilms tümörü gelişiminde anahtar bir mekanizma, hücresel transkripsiyonu yeniden programlayan onkogenik amplifikasyon olaylarını içerir. DDX1'i de içeren 2p24 kromozomal bölgesi, Wilms tümörü dahil olmak üzere çeşitli çocukluk çağı kanserlerinde sıklıkla somatik kopya sayısı artışı veya amplifikasyon gösterir.[6] Bu amplifiye edilmiş segment içinde, komşu gen MYCN genellikle onkogenezin birincil itici gücü olarak kabul edilir.[1] MYCN'in amplifikasyonu, onun aşırı ekspresyonuna yol açar; bu da hücrenin transkripsiyonel manzarasını derinden değiştirerek kontrolsüz proliferasyonu teşvik eder, hücresel farklılaşmayı engeller ve apoptotik yolları bozar.[1] MYCN'in artan bu gen dozu ve bunun gen regülasyonu üzerindeki sonraki etkisi, bu embriyonik böbrek kanserinin agresif doğasına katkıda bulunan kritik hastalıkla ilgili mekanizmalardır.[1]
Tümör Oluşumunda Entegre Ağ Disregülasyonu
Wilms tümörünün gelişimi, çoklu birbiriyle bağlantılı yolak disregülasyonlarının ortaya çıkan bir özelliğidir. 2p24 ve 11q14'te tanımlananlar gibi genetik yatkınlık lokusları, daha geniş bir onkojenik ağa entegre olan spesifik moleküler hassasiyetleri vurgulamaktadır.[1] WT1-SCRIB ekseninden potansiyel olarak etkilenen DLG2-aracılı düzlemsel hücre polaritesi yolunun bozulması, sağlıklı böbrek gelişimi için gerekli hassas doku morfogenezini doğrudan engellemektedir.[1] Eş zamanlı olarak, DNA onarımı ve RNA işlenmesi için kritik olan DDX1 gibi genlerdeki değişiklikler, MYCN'nin onkojenik amplifikasyonu ile birleştiğinde, genomik instabilite ve kontrolsüz hücresel büyüme durumuna katkıda bulunmaktadır.[5] Başlangıçtaki genetik yatkınlıkların bir yolak disregülasyonları zincirine yol açtığı bu sistem düzeyindeki bozulma, Wilms tümörünün karakteristik malign dönüşümünü ve ilerlemesini toplu olarak yönlendirmektedir.[1] Bu entegre moleküler yolakları anlamak, potansiyel terapötik hedefleri belirlemek ve daha etkili tedavi stratejileri geliştirmek için elzemdir.[1]
Nefroblastomda Farmakogenetik
Farmakogenetik, bir bireyin genetik yapısının ilaçlara karşı yanıtlarını nasıl etkilediğini inceler. Nefroblastomda, germ hattı genetik varyantlarını anlamak, hastalık yatkınlığına ışık tutabilir; bu da sırasıyla potansiyel terapötik hedefler ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımları hakkında içgörüler sağlayabilir. İlaç yanıtıyla doğrudan farmakogenetik ilişkilendirmeler aktif bir araştırma alanı olsa da, yatkınlık lokuslarını tanımlayan genomik çalışmalar, bireyselleştirilmiş tedaviye yönelik gelecekteki araştırmalar için kritik bir temel oluşturmaktadır.
Hastalık Yollarının Genetik Değiştiricileri ve Potansiyel Terapötik Etki
Nefroblastom duyarlılığı ile ilişkili genetik varyantlar, terapötik yanıtları etkileyebilecek temel biyolojik yolları temsil eder. Örneğin, rs790356 ile işaretlenmiş 11q14 lokusu, DLG2 (Discs Large, Drosophila, homolog of 2) içeren bir bölgede yer alır. DLG2, membranla ilişkili guanilat kinaz protein ailesinin anahtar bir bileşenidir ve onun Drosophila homologu Dlg, doku morfogenezinin kritik bir düzenleyicisi olan ve onkogenezde rol oynayan düzlemsel hücre polaritesi yolu içerisinde işlev görür. Ayrıca, DLG2 yollarının WT1 (Wilms tümörü 1 gen ürünü) ve SCRIB (Scribble homologu) ile olası bir bağlantısı vardır; burada WT1, SCRIB ekspresyonunu aktive eder. Bu durum, bu çekirdek düzenleyici genlerdeki varyasyonların, hücre büyümesini veya farklılaşmasını hedefleyen tedavilere karşı tümör hücrelerinin duyarlılığını değiştirebileceğini düşündürmektedir.[1] Benzer şekilde, rs3755132 ve rs807624 tarafından tanımlanan 2p24 lokusu, DDX1 (DEAD box 1) ve MYCN ile ilişkilidir. DDX1, DNA çift sarmal kırık onarımında rol oynarken, MYCN, nöroblastom ve nadiren Wilms tümörü dahil olmak üzere çocukluk çağı kanserlerinde sıklıkla amplifiye olan bilinen bir onkogendir.[1] DDX1 veya MYCN'nin işlevini veya ekspresyonunu etkileyen genetik varyasyonlar, tümörün intrinsik onarım mekanizmalarını veya büyüme sinyalini değiştirebilir, böylece DNA'ya zarar veren kemoterapilerin veya hedefe yönelik ajanların etkinliğini etkileyebilir.
Farmakodinamik Çıkarımlar ve Tedavi Heterojenitesi
Tanımlanan yatkınlık varyantları, terapötik ajanların işlev gördüğü biyolojik bağlamı değiştirerek potansiyel farmakodinamik çıkarımlar düşündürmektedir. DNA onarımında rol oynayan DDX1 gibi genlerdeki varyantlar, teorik olarak bir tümör hücresinin kemoterapi ile indüklenen genotoksik stresten kurtulma yeteneğini etkileyerek, ilaç etkinliğini veya direncini etkileyebilir. Benzer şekilde, hücresel büyüme ve farklılaşma için esas olan DLG2 ve WT1 yollarındaki genetik farklılıklar, bu süreçleri modüle eden tedavilere çeşitli yanıtlara yol açabilir. Bu germ hattı varyantları tarafından yönlendirilen tümör hücreleri içindeki bu tür genetik heterojenite, terapötik sonuçlardaki farklılıklara katkıda bulunabilir ve belirli ilaçların bu modifiye edilmiş yollarla nasıl etkileşime girdiğine bağlı olarak hastaları potansiyel olarak belirgin advers reaksiyon modellerine yatkın hale getirebilir. Bu durum, ilaç yanıtını ve toksisitesini tahmin etmede bir bireyin genetik profilini dikkate almanın önemini vurgulamaktadır.
Nefroblastomda Kişiselleştirilmiş Tıp Beklentileri
Nefroblastom için 2p24 ve 11q14 gibi genetik yatkınlık lokuslarının tanımlanması, kişiselleştirilmiş tıbbın ilerlemesi için temel bilgiler sağlamaktadır. Nefroblastom tedavisine yönelik mevcut klinik kılavuzlar, ilaç seçimi veya dozajı için bu belirli yatkınlık belirteçlerini doğrudan dahil etmese de, onların temel onkojenik yollarla ilişkisi gelecekteki fayda sağlayabileceğini düşündürmektedir. DLG2, DDX1 veya MYCN genlerindeki varyantların tümör biyolojisini nasıl değiştirdiğini anlamak, nihayetinde kişiye özel tedavi stratejilerinin geliştirilmesine rehberlik edebilir. Örneğin, 11q14'teki rs790356'ın kadınlarda daha güçlü bir etki gösterdiğine ve tanı anındaki yaşın artmasıyla bir eğilim sergilediğine dair gözlem, fenotipik özelliklerin belirli genetik yatkınlıklarla ilişkili olabileceğini düşündürmekte, bu da bireyin genetik ve klinik profiline dayalı daha rafine hasta sınıflandırması ve ilaç seçimi için zemin hazırlamaktadır.[1] Bu anlayış, ilaç etkinliğini optimize etmeyi ve yan etkileri en aza indirmeyi amaçlayan hassas tıp yaklaşımları geliştirmek için zemin oluşturmaktadır.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs790356 | DLG2 | nephroblastoma |
| rs3755132 | NBAS - DDX1 | nephroblastoma |
| rs807624 | DDX1 - LINC01804 | nephroblastoma glomerular filtration rate blood urea nitrogen amount gout urate measurement |
| rs2283873 | TCN2 | nephroblastoma |
| rs5955543 | NHS | nephroblastoma |
| rs1027643 | PCBP2P3 - LDHBP3 | nephroblastoma |
| rs2495478 | PCSK9 | nephroblastoma gut microbiome measurement, allergen exposure measurement |
Nefroblastom Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak nefroblastomun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Kuzenim çocukken Wilms tümörü geçirdi. Bu, çocuğumun daha yüksek risk altında olduğu anlamına mı geliyor?
Evet, Wilms tümörü için genetik bir yatkınlığa işaret eden önemli kanıtlar bulunmaktadır. Her vaka doğrudan kalıtsal olmasa da, tümörlü yakın bir akrabaya sahip olmak, çocuğunuz için daha yüksek bir genetik duyarlılık olduğunu düşündürmektedir. Araştırmalar, 2p24 ve 11q14 gibi lokasyonlarda artmış risk ile ilişkili belirli genetik varyantları tanımlamıştır.
2. Neden bu tip böbrek kanseri sadece küçük çocuklarda görülür de yetişkinlerde görülmez?
Nefroblastom, Wilms tümörü olarak da bilinen, embriyonel bir kanserdir. Bu, fetal gelişim sırasında düzgün gelişmeyen olgunlaşmamış böbrek hücrelerinden kaynaklandığı anlamına gelir. Genellikle çocukları etkiler ve ortanca tanı yaşı üç ila dört yıl arasındadır, çünkü bu gelişimsel hatalardan ortaya çıkar.
3. Çocuğumun cinsiyeti, bu hastalığa yakalanma riskini etkiler mi?
İlginç bir şekilde, evet, farklılıklar olabilir. Örneğin, 11q14 lokusundaki rs790356 adlı belirli bir genetik varyantın, erkeklere kıyasla kadınlarda Wilms tümörü riski üzerinde daha güçlü bir etkiye sahip olduğu gözlemlenmiştir.
4. Avrupa kökenli değilim. Ailemin mirası çocuğumun şansını değiştirir mi?
Ailenizin soy geçmişi riski potansiyel olarak etkileyebilir. Bu genetik yatkınlık faktörlerini belirleyen çoğu çalışma, Hispanik olmayan Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır. Kanserlerin genetik mimarisi farklı etnik gruplarda değişiklik gösterebilir, bu nedenle belirlenen ilişkilendirmeler diğer popülasyonlarda geçerli olmayabilir veya aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabilir.
5. Çocuğumun bu hastalığa yakalanmasını önlemek için günlük hayatımda yapabileceğim bir şey var mı?
Wilms tümörü, çevresel veya yaşam tarzı faktörlerinden ziyade, esas olarak genetik faktörler ve böbrek gelişimi sırasındaki sorunlardan kaynaklanır. Onu önlemek için yapabileceğiniz bilinen özel bir diyet veya yaşam tarzı değişikliği bulunmamaktadır. Hastalığın genetiğini anlamanın amacı, günlük alışkanlıklar yoluyla önlemek değil, risk değerlendirmesini ve saptamayı iyileştirmektir.
6. Bu tümöre sahip çocuklarda iki böbreğin de etkilenmesi yaygın mıdır?
Hayır, iki böbreğin de etkilenmesi çok yaygın değildir. Vakaların büyük çoğunluğunda, sadece bir böbrekte tümör gelişir. Wilms tümörü tanısı alan çocukların yaklaşık %5'inde iki böbrek de etkilenmiş olur.
7. Çocuğumda bu tümörün erken dönemde olup olmadığını nasıl anlarım?
Wilms tümörü, genellikle büyüyene kadar belirgin semptomlar göstermez. Kesin tanı histolojik doğrulamaya dayanmakla birlikte, çocuğunuzun karnında olağandışı bir şişlik veya fark edilebilir bir kitle fark edilmesi durumunda, değerlendirme için derhal bir doktora başvurulmalıdır. Erken teşhis, en iyi sonuçlar için hayati öneme sahiptir.
8. Arkadaşımın çocuğu da aynı yaşta, neden benim çocuğum bu böbrek kanserine yakalandı?
Bu durum genellikle bireysel genetik yatkınlıklara bağlıdır. Her faktörü tam olarak anlamasak da, belirli genetik varyantlar bir çocuğun Wilms tümörü geliştirme duyarlılığını artırabilir. 11q14'teki DLG2 ve 2p24'teki MYCN veya DDX1 gibi genler, bu artan riskle bağlantılı bölgelere örnektir.
9. Bu genetik riskleri bilmek çocuğumun tedavi seçeneklerini değiştirecek mi?
Günümüzde, belirli genetik yatkınlık lokuslarını belirlemek, esas olarak kanseri tetikleyen biyolojik yollar hakkında bilgi sağlamakta ve risk değerlendirmesine yardımcı olmaktadır. Ancak, bu araştırmalar gelecekte geleneksel tedavi yaklaşımlarının ötesine geçerek daha hedefe yönelik ve etkili tedavilerin geliştirilmesine zemin hazırlamaktadır.
10. Bu böbrek kanseri, çocuğum hakkında gerçekten endişelenmemi gerektirecek kadar yaygın mı?
Wilms tümörü çocukları etkileyen en yaygın böbrek kanseri olsa da, yine de nispeten nadir kabul edilir. Batı popülasyonlarında yaklaşık 10.000 çocuktan 1'ini etkiler. Genetik temelini anlamak, genel bakımı ve araştırmayı iyileştirmeye yardımcı olur, ancak her çocuk için aşırı endişelenmeyi gerektirecek kadar yaygın bir durum değildir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Turnbull, C, et al. "A genome-wide association study identifies susceptibility loci for Wilms tumor." Nat Genet, 2012.
[2] Stiller, C. A., & Parkin, D. M. "International variations in the incidence of childhood renal tumours." Br J Cancer, vol. 62, 1990, pp. 1026–1030.
[3] Breslow, N. E., Beckwith, J. B., Perlman, E. J., & Reeve, A. E. "Age distributions, birth weights, nephrogenic rests, and heterogeneity in the pathogenesis of Wilms tumor." Pediatr Blood Cancer, vol. 47, 2006, pp. 260–267.
[4] Scott, R. H., Douglas, J., Baskcomb, L., Huxter, N., Barker, K., et al. "Constitutional 11p15 abnormalities, including heritable imprinting center mutations, cause nonsyndromic Wilms tumor." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 1329–1334.
[5] Li, L., et al. "A role for DEAD box 1 at DNA double-strand breaks." Molecular and Cellular Biology, vol. 28, no. 20, Oct. 2008, pp. 6413–25.
[6] Schaub, R., et al. "Array comparative genomic hybridization reveals unbalanced gain of the MYCN region in Wilms tumors." Cancer Genetics and Cytogenetics, vol. 172, no. 1, Jan. 2007, pp. 61–65.