Gebelikte Bulantı ve Kusma Şiddeti

Giriş

Gebelik bulantısı ve kusması (NVP), yaygın olarak “sabah bulantısı” olarak bilinir, hamile bireylerin önemli bir çoğunluğu tarafından deneyimlenen yaygın bir durumdur. Genellikle küçük bir rahatsızlık olarak algılansa da, şiddeti önemli ölçüde değişebilir; hafif semptomlardan, hiperemezis gravidarum (HG) olarak bilinen şiddetli ve güçten düşüren bir forma kadar değişebilir. HG, önemli dehidratasyona, kilo kaybına ve elektrolit dengesizliklerine yol açarak tıbbi müdahaleyi gerektirebilir.

Biyolojik Temel

NVP’nin değişen şiddetinin altında yatan kesin biyolojik mekanizmalar karmaşıktır ve tam olarak aydınlatılamamıştır, ancak çok faktörlü olduğu anlaşılmaktadır. Erken gebeliğin karakteristik özelliği olan hormonal dalgalanmalar, özellikle insan koryonik gonadotropin (hCG) ve östrojenin yükselmiş seviyeleri, NVP’nin etiyolojisinde güçlü bir şekilde rol oynamaktadır. Genetik faktörlerin de bireyler arasındaki değişen duyarlılığa ve semptomların yoğunluğuna katkıda bulunduğuna inanılmaktadır, bu da spesifik genetik varyantların bir bireyin NVP deneyimini etkileyebileceğini düşündürmektedir. Diğer katkıda bulunan faktörler arasında gastrointestinal motilitedeki değişiklikler ve nörolojik yollar yer alabilir.

Klinik Önemi

Klinik açıdan bakıldığında, gebelikte bulantı ve kusma (GBK) şiddetini doğru bir şekilde değerlendirmek, uygun tedavi stratejilerine rehberlik etmek için kritik öneme sahiptir. Hafif vakalar genellikle diyet düzenlemelerine ve yaşam tarzı değişikliklerine iyi yanıt verir. Bununla birlikte, orta ila şiddetli GBK, antiemetiklerle farmakolojik tedavi gerektirebilir. En uç tezahürü olan hiperemezis gravidarum, sıklıkla agresif rehidrasyon tedavisi, beslenme desteği ve Wernicke ensefalopatisi gibi ciddi maternal komplikasyonları ve potansiyel olumsuz fetal sonuçları önlemek için dikkatli izleme için hastaneye yatış gerektirir. GBK şiddetine yönelik genetik yatkınlıkların daha derinlemesine anlaşılması, kişiselleştirilmiş risk sınıflandırması ve daha hedefe yönelik terapötik yaklaşımların önünü açabilir.

Sosyal Önemi

NVP’ın, özellikle daha şiddetli formlarının etkisi, bireysel sağlığın ötesine geçerek daha geniş sosyal etkilere uzanır. Hamile bir bireyin yaşam kalitesini, çalışma yeteneğini ve günlük işleri yapma veya mevcut çocuklarına bakma kapasitesini önemli ölçüde bozabilir, bu da potansiyel olarak ekonomik zorluklara ve sosyal izolasyona yol açabilir. Bu durum, sıklıkla hamileliğin “normal” bir parçası olarak hafife alınmakta veya göz ardı edilmektedir, bu da yetersiz destek ve gecikmiş veya yetersiz tedavi ile sonuçlanabilir. Genetik etkiler de dahil olmak üzere, NVP’ın altında yatan nedenlere ilişkin kamuoyu farkındalığını ve bilimsel anlayışı artırmak, durumu damgalamaktan kurtarmak, daha erken ve daha etkili klinik yönetimi teşvik etmek ve sonuç olarak etkilenenler için hamilelik deneyimini iyileştirmek için hayati öneme sahiptir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

İlk genetik ilişkilendirme çalışmaları, özellikle gebelikte bulantı ve kusma şiddeti gibi karmaşık özelliklerle ilgili olanlar, genellikle örneklem büyüklüğü ve gözlemlenen etki büyüklüklerinin yorumlanmasıyla ilgili sınırlamalarla karşılaşır. Keşif aşamasının erken evrelerinde bildirilen etki büyüklükleri abartılı olabilir, çünkü bunlar bazen daha büyük, birleştirilmiş kohortlardan ziyade daha küçük, keşif odaklı örneklerden tahmin edilir.^[1] Bu, belirli genetik varyantların etkisinin abartılmasına ve katkılarının doğru bir şekilde ölçülmesinde zorluklara yol açabilir. Ayrıca, genotiplenmemiş SNP’ler için genotipleri çıkarmak amacıyla imputasyona güvenmek bir dereceye kadar belirsizlik yaratır, çünkü imputasyonun kalitesi (RSQR değerleri gibi) değişebilir ve ilişkilerin güvenilirliğini etkileyebilir, imputasyon kalitesi düşükse potansiyel olarak gerçek sinyalleri kaçırabilir.^[2] Diğer önemli bir zorluk, genetik varyasyonun kapsamlı bir şekilde kapsanması ve genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında doğal olan istatistiksel engellerde yatmaktadır. Erken dönem GWAS platformları, tüm yaygın genetik varyasyonları yakalayamayabilir ve eksik SNP kapsamı nedeniyle önemli genlerle olan ilişkileri potansiyel olarak kaçırabilir.^[3]Genom genelinde gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, katı önem eşiklerini gerektirir ve cinsiyet havuzlu analizler gibi yaklaşımlar, gebelikte bulantı ve kusma şiddeti gibi bir durumla ilgili olabilecek cinsiyete özgü genetik etkileri gizleyebilir.^[3] Dahası, genom çapındaki taramalarda anlamlı bir sonucun tanımı basit değildir ve araştırmacılar genellikle pragmatik eşikler seçerler.^[4] ve bağımsız kohortlarda sonraki replikasyon, ilk bulguları doğrulamak için çok önemlidir, çünkü çalışma gücündeki, tasarımındaki veya test edilen belirli SNP’lerdeki farklılıklar nedeniyle replikasyon yapılamaması meydana gelebilir.^[5]

Genellenebilirlik ve Fenotip Özgüllüğü

Gebelik bulantısı ve kusmasının şiddeti ile ilgili bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının demografik özellikleri ile sınırlanabilir. Kurucu popülasyonlarda yapılan çalışmalar, genetik heterojenitenin azalması nedeniyle genetik sinyalleri tanımlamak için avantajlar sunarken, daha geniş ve daha çeşitli popülasyonlardaki genetik mimariyi tam olarak temsil etmeyebilir.^[5] Aile temelli tasarımlar, popülasyon katmanlaşması sorunlarını hafifletebilirken.^[3] bir atasal grupta tanımlanan belirli genetik varyantlar ve bunların etkileri, doğrudan diğerlerine aktarılamayabilir ve bu da bulguların daha geniş uygulanabilirliğini sağlamak için çeşitli kohortlara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.

Doğru ve tutarlı fenotipleme kritik öneme sahiptir ve gebelik bulantısı ve kusmasının şiddetinin kesin tanımı ve ölçümü çalışmalar arasında farklılık gösterebilir. Bazı çalışmalar genetik ilişki sinyallerini iyileştirmek için yaş, sigara içme durumu, vücut kitle indeksi, hormon tedavisi kullanımı veya menopoz durumu gibi kovaryatlar için fenotipik verileri ayarlarken,^[6] bu ayarlamaların gebelik bulantısı ve kusmasının şiddeti özel özelliği üzerindeki etkisi dikkatle değerlendirilmelidir. Bu ayarlamalar genetik etkileri izole etmeyi amaçlar, ancak semptomların şiddetini etkileyen fizyolojik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimi, artık karıştırıcı faktörlerin veya ölçülmemiş değişkenlerin gözlemlenen ilişkileri hala etkileyebileceği anlamına gelir.

Hesaplanamayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları

Gebelik şiddetinde bulantı ve kusma gibi karmaşık özelliklerin genetik yapısı, mevcut çalışmalarda tam olarak yakalanması genellikle zor olan sayısız çevresel faktör ve karmaşık gen-çevre etkileşimlerinden etkilenir. Analizler bazı çevresel belirleyiciler veya popülasyon yapısı için ayarlama yapsa da ^[4], çevresel maruziyetlerin tam spektrumu ve bunların genetik yatkınlıklarla etkileşimi büyük ölçüde keşfedilmemiştir. Bu karmaşıklık, ‘kayıp kalıtılabilirlik’ kavramına katkıda bulunur; burada tanımlanan genetik varyantlar, toplam fenotipik varyansın yalnızca bir kısmını açıklar ve ölçülmemiş genetik faktörler, nadir varyantlar veya karakterize edilmemiş çevresel etkiler için önemli bir rol olduğunu düşündürür.

İstatistiksel ilişkileri tanımlamanın ötesinde, tanımlanan genetik lokusları işlevsel olarak doğrulamada ve biyolojik mekanizmalarını anlamada önemli bir bilgi boşluğu devam etmektedir. Genetik bulguların nihai doğrulanması, yalnızca bağımsız kohortlarda replikasyonu değil, aynı zamanda bu varyantların gebelik şiddetinde bulantı ve kusmanın patofizyolojisine nasıl katkıda bulunduğunu aydınlatmak için fonksiyonel takibi de gerektirir.^[7] Ayrıca, tek bir genin birden fazla özelliği etkilediği pleiotropi fenomeni, tanımlanan bazı ilişkilerin daha geniş biyolojik yolları yansıtabileceğini ve doğrudan nedensel etkileri pleiotropik etkilerden ayırmak için daha fazla araştırma yapılmasını gerektirdiğini göstermektedir.^[7]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bir bireyin gebelik sırasında yaygın bir durum olan gebelikte bulantı ve kusma (NVP) yatkınlığında ve şiddetinde önemli bir rol oynar. Bunlar arasında, nöroendokrin sinyalleşme, metabolik düzenleme ve hücresel stres yanıtlarında rol oynayan genleri etkileyen varyantlar özellikle ilgi çekicidir. Örneğin, stres yanıtı sitokini olan GDF15 (Büyüme Farklılaşma Faktörü 15) önemli bir oyuncudur ve yüksek seviyelerinin beyin sapındaki GFRAL reseptörünü uyardığı, bulantıyı ve iştahı baskıladığı bilinmektedir. GDF15 ve LRRC25’in yakınında bulunan rs16982345 varyantı, GDF15’in ekspresyonunu veya düzenlenmesini etkileyebilir, böylece dolaşımdaki seviyelerini ve GBK semptomlarının şiddetini etkileyebilir.^[7] Benzer şekilde, GFRAL (GDNF Ailesi Reseptör Alfa Benzeri) ve HCRTR2 (Hipokretin Reseptörü 2) yakınında bulunan rs7761177 , GFRAL reseptörünün GDF15’e duyarlılığını değiştirebilir ve bir bireyin gebelikle ilişkili hormonal değişikliklere fizyolojik yanıtını etkileyebilir.^[8] HCRTR2 ayrıca iştahı ve uykuyu düzenlemeye katkıda bulunur ve modülasyonu şiddetli GBK’da gözlemlenen daha geniş sistemik etkileri etkileyebilir.

PGPEP1 (Piroglutamil Peptidaz I)‘deki rs28568614 gibi diğer varyantlar, gastrointestinal fonksiyonu ve nöroendokrin sinyalleşmeyi düzenleyen spesifik peptidlerin metabolizmasını etkileyebilir. PGPEP1, piroglutamil peptidleri parçalamada rol oynayan bir enzimdir ve aktivitesindeki değişiklikler dolaylı olarak bağırsak motilitesini veya GBK ile ilgili sinyal yollarını etkileyebilir.^[9] LINC02380 (uzun intergenik kodlayıcı olmayan bir RNA) ve SRIP1 (SH3 Domain İçeren Kinaz Bağlama Proteini 1)‘i kapsayan bir bölgede bulunan rs143409503 varyantı, komşu genlerin veya daha geniş gen ekspresyon ağlarının düzenlenmesini etkileyebilir. Bu tür düzenleyici değişiklikler, sindirim sistemi veya merkezi sinir sistemi içindeki hücresel süreçleri etkileyerek, hamile bireyler arasında GBK şiddetindeki değişkenliğe katkıda bulunabilir.^[5] Ek olarak, CASC6(Kanser Duyarlılık Adayı 6) içindekirs4707680 , hücresel stres yanıtlarını veya inflamatuar yolları etkileyebilir; bu yollar genellikle gebeliğin fizyolojik adaptasyonlarında ve GBK’nın tezahüründe rol oynar.

Ayrıca, hormon sinyalleşmesini ve hücresel bakım yollarını etkileyen varyantlar da önemlidir. Progesteron reseptör antisens RNA 1 (PGR-AS1), progesteron reseptörünün ekspresyonunu modüle edebilen uzun kodlayıcı olmayan bir RNA’dır; progesteron reseptörü, GBK’yı etkilediği bilinen gebelikteki önemli bir hormondur. PGR-AS1 ve TRPC6 (Geçici Reseptör Potansiyel Katyon Kanalı Alt Ailesi C Üyesi 6) yakınında konumlanmış rs2508362 ve rs77775955 gibi varyantlar, progesteron sinyalleşmesini etkileyerek GBK duyarlılığını doğrudan etkileyebilir.^[10] TRPC6, kalsiyum sinyalleşmesi için kritik olan bir iyon kanalıdır; bu da düz kas kasılması ve nöronal iletişim için hayati öneme sahiptir ve düzensizliği gastrointestinal motiliteyi veya kusmada rol oynayan sinir yollarını etkileyebilir.SPECC1L (Sperm İlişkili Antijen 1 Benzeri) ve potansiyel olarak SPECC1L-ADORA2A füzyon geni ile ilişkili rs201838815 varyantı, sitoskeletal organizasyonu ve hücresel sinyalleşmeyi değiştirebilir ve dolaylı olarak GBK ile ilgili gastrointestinal veya nörolojik yanıtları etkileyebilir. Dahası, hücresel otofaji ve stres yanıtı için merkezi bir gen olan ATG10 (Otofaji İlişkili 10)‘daki rs73768653 , hücrelerin gebelik kaynaklı metabolik değişimlere nasıl adapte olduğunu etkileyebilir, böylece GBK şiddetini modüle edebilir.^[11] Karakterize edilmemiş farklı transkript USP38-DT ve varyantı rs4690766 da bu karmaşık fizyolojik ağlarda düzenleyici bir rol oynayabilir ve GBK’nın çeşitli klinik sunumlarına katkıda bulunabilir.

Araştırma materyalleri, gebelikte bulantı ve kusma şiddetinin yolları ve mekanizmaları hakkında bilgi içermemektedir. Bu nedenle, bu bölüm yazılamaz.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs16982345	GDF15 - LRRC25	nausea and vomiting of pregnancy severity measurement hyperemesis gravidarum metabolic syndrome body mass index alcohol consumption quality
rs143409503	LINC02380 - SRIP1	nausea and vomiting of pregnancy severity measurement hyperemesis gravidarum
rs28568614	PGPEP1	nausea and vomiting of pregnancy severity measurement
rs2508362 rs77775955	PGR-AS1 - TRPC6	nausea and vomiting of pregnancy severity measurement
rs4707680	CASC6	nausea and vomiting of pregnancy severity measurement brain attribute
rs201838815	SPECC1L, SPECC1L-ADORA2A	nausea and vomiting of pregnancy severity measurement
rs73768653	ATG10	nausea and vomiting of pregnancy severity measurement
rs7761177	HCRTR2 - GFRAL	nausea and vomiting of pregnancy severity measurement
rs4690766	USP38-DT	nausea and vomiting of pregnancy severity measurement

References

[1] Willer, Cristen J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.

[2] Yuan, Xin, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” The American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520–528.

[3] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S11.

[4] Wallace, Chris, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”The American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139–149.

[5] Sabatti C, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 11, 2008, pp. 1321-1328.

[6] Ridker, Paul M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKRassociate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”The American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1185–1192.

[7] Benjamin EJ, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.

[8] Hwang SJ, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.

[9] Wilk JB, et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S8.

[10] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 161-169.

[11] Melzer D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.