NAD Kinaz

Giriş

NAD kinaz, nikotinamid adenin dinükleotid (NAD+)‘ın nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADP+)‘a fosforilasyonunu katalize ederek hücresel metabolizmada çok önemli bir rol oynayan bir enzimdir.^[1] Bu enzimatik reaksiyon, hücre içindeki çok çeşitli biyokimyasal süreçlerde yer alan iki hayati koenzim olan NAD+ ve NADP+ arasındaki dengeyi korumak için hayati öneme sahiptir.^[2] NAD+ öncelikle katabolik reaksiyonlardaki rolüyle, özellikle glikoliz ve sitrik asit döngüsü gibi enerji üretim yollarında bilinirken, NADP+ ise ağırlıklı olarak anabolik süreçlerde kullanılır ve antioksidan savunma sistemlerinde kritik bir indirgeyici ajan olarak görev yapar.

Biyolojik Temel

NAD kinaz tarafından NAD+‘nın NADP+‘ya dönüşümü, hücresel metabolizmada önemli bir düzenleyici noktadır. NADP+, iki formda bulunur: NADP+ (oksitlenmiş) ve NADPH (indirgenmiş). NADPH, yağ asidi ve nükleik asit sentezi gibi indirgeyici biyosentez için ve hücreleri oksidatif stresten korumak için vazgeçilmezdir. Örneğin, NADPH, hücredeki birincil bir antioksidan olan indirgenmiş glutatyonu yeniden oluşturan bir enzim olan glutatyon redüktaz için yaşamsal bir kofaktördür.^[3]Aynı zamanda, NADPH ve nükleotit biyosentezi için öncüller üreten pentoz fosfat yolunda da rol oynar. Bu nedenle, NAD kinazın aktivitesi, NADPH’nin mevcudiyetini doğrudan etkileyerek hücresel büyüme, onarım ve stres yanıt mekanizmalarını etkiler.

Klinik Önemi

NAD kinaz aktivitesinin veya ekspresyonunun disregülasyonu önemli klinik sonuçları olabilir. Değişmiş NADP+ ve NADPH seviyelerinin metabolik bozukluklar, kanser ve nörodejeneratif hastalıklar dahil olmak üzere çeşitli hastalık durumlarında rol oynadığı gösterilmiştir. Örneğin, bazı çalışmalar NAD kinaz aktivitesinin belirli kanser hücrelerinde yükseldiğini, bu durumun hücrelerin hızlı proliferasyonunu ve anabolik öncüller ile antioksidan savunmaya olan artan talebini desteklediğini öne sürmektedir.^[4] Tersine, eksiklikler veya azalmış aktivite hücresel antioksidan kapasiteyi bozabilir, bu da artan oksidatif strese yol açarak nörodejenerasyon gibi durumlara katkıda bulunabilir. NADKgen ekspresyonunu veya enzim fonksiyonunu etkileyen tek nükleotid polimorfizmleri (rsIDler) gibi genetik varyasyonları anlamak, bu hastalıklara bireysel yatkınlıklar ve potansiyel terapötik hedefler hakkında içgörüler sağlayabilir.

Sosyal Önem

NAD kinaz üzerine yapılan çalışmalar, insan sağlığı ve hastalıklarındaki temel rolü nedeniyle önemli sosyal öneme sahiptir. NADP+/NADPH dengesinin merkezi bir düzenleyicisi olarak, metabolik dengesizlik veya oksidatif stres ile karakterize durumlarda terapötik müdahaleler için potansiyel bir hedef teşkil etmektedir. NAD kinaz fonksiyonunun genetik temellerine yönelik araştırmalar, bireyin genetik profilinin NADP+ metabolizmasıyla bağlantılı hastalıklar için tedavi stratejilerine rehberlik edebileceği kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının geliştirilmesine yardımcı olabilir. Ayrıca, NAD kinazın rolünün daha derinlemesine anlaşılması, hücresel metabolik sağlığı ve direncini optimize etmek amacıyla beslenme ve yaşam tarzı önerilerini şekillendiren önleyici sağlık stratejilerine katkıda bulunabilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Nad kinaz ile ilişkili varyantların etkisini araştıran genetik çalışmalar, bulguların sağlamlığını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara sıklıkla tabidir. Birçok ilk keşif, bildirilen etki büyüklüklerini şişirebilen ve genetik varyantların özelliğe katkısının aşırı tahmin edilmesine yol açabilen nispeten küçük örneklem büyüklüklerine sahip çalışmalardan kaynaklanır. Sıklıkla “kazananın laneti” olarak adlandırılan bu fenomen, erken bulguların daha büyük, sonraki replikasyon çalışmalarında geçerliliğini koruyamayabileceği veya daha zayıf ilişkilendirmeler gösterebileceği anlamına gelir; bu da farklı kohortlarda bağımsız doğrulama için kritik ihtiyacı vurgulamaktadır.

Dahası, bu çalışmalar, incelenen popülasyonun belirli özelliklerinin (örn. yaş, yaşam tarzı, sağlık durumu) daha geniş popülasyonu doğru bir şekilde temsil etmeyebileceği çeşitli kohort yanlılığı biçimlerine maruz kalabilir. Bu yanlılık, incelenen gruba özgü olan ve evrensel olarak uygulanamayan ilişkilendirmelere yol açabilir. İlk bulguların farklı araştırma ortamlarında tutarlı bir şekilde yeniden üretilemediği replike edilememe boşluklarının varlığı, özellikle çok sayıda faktörden etkilenen karmaşık özellikler için, sağlam ve evrensel olarak anlamlı genetik ilişkilendirmeleri belirlemedeki zorlukların altını çizmektedir.

Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite

Nad kinaz aktivitesinin veya ilişkili fenotiplerin genetik temelini anlamadaki önemli bir sınırlama, soy ve genellenebilirlik sorunlarında yatmaktadır. Genetik araştırmaların çoğu tarihsel olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmış, bu da diğer soy gruplarında veri eksikliğine yol açmıştır. Bu dengesizlik, ağırlıklı olarak Avrupa kohortlarından elde edilen bulguların, Avrupa dışı soydan gelen bireylerde doğrudan aktarılabilir olmayabileceği veya aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabileceği anlamına gelir; bu durum, nad kinaz fonksiyonuna katkıda bulunan önemli popülasyona özgü genetik varyasyonları veya gen-çevre etkileşimlerini potansiyel olarak gözden kaçırabilir.

Dahası, nad kinaz ile ilişkili fenotiplerin hassas ölçümü ve tanımı değişkenlik ve sınırlamalar getirebilir. Nad kinaz ile ilişkili fenotipler, enzim aktivite seviyelerinden daha geniş metabolik sonuçlara kadar uzanan karmaşık ve çok faktörlü olabilir. Farklı çalışmalar arasında tutarsız ölçüm protokolleri, değişen tanı kriterleri veya vekil ölçütlerin kullanılması heterojeniteye yol açabilir; bu da sonuçları doğrudan karşılaştırmayı ve bulguları tutarlı bir anlayışa sentezlemeyi zorlaştırır. Bu fenotipik heterojenite, farklı çalışmalar aynı özelliği biraz farklı şekillerde tanımladığında veya ölçtüğünde, gerçek genetik ilişkileri gizleyebilir veya çelişkili sonuçlara yol açabilir.

Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Açıklanamayan Kalıtsallık

Nad kinaz fonksiyonu ve onun aşağı akış etkileri üzerindeki genetik etkiler, çevresel faktörler ve karmaşık biyolojik yollarla iç içe geçmiş olup, belirli genetik katkıları izole etmede önemli zorluklar sunmaktadır. Yaşam tarzı seçimleri, beslenme alışkanlıkları, çevresel toksinlere maruz kalma ve eşlik eden sağlık durumları, genetik yatkınlıkların nasıl ortaya çıktığını değiştirerek güçlü karıştırıcı faktörler olarak işlev görebilir. Birçok çalışma, nad kinaz aktivitesini veya ilgili sağlık sonuçlarını modüle edebilecek sayısız çevresel değişkeni tam olarak yakalayamayabilir veya hesaba katamayacağından, bu gen-çevre etkileşimlerini çözmek karmaşıktır.

Dahası, nad kinazdan etkilenen birçok karmaşık özelliğin kalıtsallığının önemli bir kısmı, tanımlanmış genetik varyantlar tarafından açıklanamamaktadır; bu durum “kayıp kalıtsallık” olarak bilinen bir fenomendir. Bu boşluk, mevcut genetik modellerin, nadir varyantlar, karmaşık epigenetik modifikasyonlar, kopya sayısı varyasyonları veya mevcut metodolojilerle kolayca tespit edilemeyen karmaşık gen-gen etkileşimleri gibi unsurları içerebilecek eksiksiz genetik mimariyi tam olarak yakalayamadığını düşündürmektedir. Bu kalan bilgi boşluklarını gidermek, genetik ve çevresel etkilerin tüm yelpazesini ortaya çıkarmak için daha kapsamlı çoklu-omik yaklaşımlar ve daha büyük, daha çeşitli çalışmalar gerektirmektedir.

Varyantlar

NADKgeni, nikotinamid adenin dinükleotidi (NAD), birçok anabolik yolak ve antioksidan savunma için kritik bir koenzim olan nikotinamid adenin dinükleotit fosfata (NADP) fosforillemekten sorumlu temel bir enzim olan NAD kinazı kodlar.NADK geni içindeki rs4648629 ve rs75816936 gibi varyantlar, bu dönüşümün verimliliğini etkileyerek hücresel redoks dengesini ve yağ asidi sentezi ve detoksifikasyon gibi kritik metabolik süreçler için NADPH’nin kullanılabilirliğini etkileyebilir. NADP seviyelerindeki bozukluklar, genel metabolik sağlık üzerinde geniş kapsamlı etkilere sahip olabilir. Ayrıca, PEX5 ve ACSM4 genleri arasında yer alan intergenik varyant rs7138718 , lipid metabolizmasının düzenlenmesinde rol oynayabilir. PEX5, yağ asidi oksidasyonunda rol oynayan yapılar olan peroksizom biyogenezi için hayati öneme sahipken, ACSM4, yağ asidi aktivasyonunda merkezi bir enzim kodlar; bu da bu varyantın, lipid işlenmesinin karmaşık dengesini ve NAD’ye bağımlı yolaklarla etkileşimini etkileyebileceğini düşündürmektedir.

Çeşitli varyantlar, bağışıklık düzenlemesi ve inflamatuar yanıtlarla ilgili genlerle ilişkilidir; bu yolaklar metabolik sağlıkla önemli ölçüde etkileşime girer. CD163L1 geni, esas olarak makrofajlarda eksprese edilen, inflamasyonun çözülmesinde ve immün modülasyonda rol oynayan bir çöpçü reseptörünü kodlar. CD163L1’deki rs58992912 , rs79425732 , rs7974006 ve rs150856487 gibi polimorfizmler, ekspresyonunu veya işlevini değiştirerek inflamatuar süreçlerin büyüklüğünü ve süresini etkileyebilir; bu da oksidatif stres ve metabolik yeniden programlama yoluyla NAD metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilir. Benzer şekilde, NLRP12 geni, inflammasom aktivasyonunu ve inflamatuar yanıtları düzenleyen kritik bir doğuştan immün sensördür ve varyantı rs62143206 bu immün yolakları potansiyel olarak modüle edebilir. Kompleman Faktör H’yi kodlayan CFH geni, doğuştan bağışıklığın hayati bir parçası olan kompleman sisteminin bir başka anahtar düzenleyicisidir; burada rs34813609 varyantı, bağışıklık sistemi dengesini ve metabolik durumlarla karmaşık etkileşimlerini etkileyebilir.

Diğer varyantlar, yapısal bütünlük, sinyal iletimi ve gen regülasyonu dahil olmak üzere temel hücresel süreçleri yöneten genlerde yer almaktadır; bunların hepsi NAD kinaz aktivitesini ve daha geniş metabolik özellikleri dolaylı olarak etkileyebilir.PLEC geni, çeşitli sitoiskelet ağlarını birbirine bağlayarak hücrelere mekanik stabilite sağlayan büyük bir protein olan Plectin üretir ve varyantı rs55646585 , hücresel mimariyi ve mekanotransdüksiyon yolaklarını etkileyebilir. GNB1 geni, hücre yüzeyi reseptörlerinden hücre içine sinyal iletimi için kritik olan heterotrimerik G proteinlerinin bir beta alt birimini kodlar ve rs12140085 varyantı, genellikle metabolik enzimleri ve yolakları düzenleyen bu karmaşık sinyal kaskadlarını değiştirebilir. Ek olarak, rs71309976 (TASOR ve ARHGEF3 arasında) ve rs12229550 (GAPDHP31 ve NIFKP3 arasında) gibi intergenik varyantlar, kromatin organizasyonu, sitoiskelet dinamikleri veya diğer hücresel işlevlerde rol oynayan yakındaki genlerin ekspresyonunu veya düzenlenmesini etkileyebilir; böylece hücresel fizyoloji ve metabolik yanıtlama üzerinde geniş kapsamlı etkilere sahip olabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs58992912 rs79425732	CD163L1	ribose-5-phosphate isomerase measurement pterin-4-alpha-carbinolamine dehydratase measurement nad kinase measurement
rs4648629 rs75816936	NADK	nad kinase measurement body mass index
rs7974006 rs150856487	CD163L1	blood protein amount level of glucosamine-6-phosphate isomerase 2 in blood glucose-6-phosphate isomerase measurement level of glutathione reductase, mitochondrial in blood plastin-2 measurement
rs55646585	PLEC	forced expiratory volume, response to bronchodilator level of TP53-regulated inhibitor of apoptosis 1 in blood nad kinase measurement galectin-8 measurement
rs62143206	NLRP12	granulocyte percentage of myeloid white cells monocyte percentage of leukocytes lymphocyte:monocyte ratio galectin-3 measurement monocyte count
rs12140085	GNB1	nad kinase measurement
rs7138718	PEX5 - ACSM4	neuronal pentraxin-2 measurement nad kinase measurement level of sorbitol dehydrogenase in blood
rs71309976	TASOR - ARHGEF3	level of aspartyl aminopeptidase in blood neuronal pentraxin-2 measurement nad kinase measurement
rs12229550	GAPDHP31 - NIFKP3	nad kinase measurement
rs34813609	CFH	insulin growth factor-like family member 3 measurement vitronectin measurement rRNA methyltransferase 3, mitochondrial measurement secreted frizzled-related protein 2 measurement Secreted frizzled-related protein 3 measurement

NADP(H) Metabolizması ve Redoks Homeostazında Merkezi Rol

NADKgeni tarafından kodlanan NAD kinaz, NAD(H)‘nin NADP(H)‘ye fosforilasyonunu katalize ederek metabolik yollarda temel bir rol oynar. Bu reaksiyon, yağ asidi ve nükleotid sentezi dahil olmak üzere çok sayıda indirgeyici biyosentetik süreç için birincil elektron donörü olarak hizmet eden hücresel NADP(H) havuzunu sürdürmek için kritiktir.^[5] Yeni sentezlenen NADP(H), daha basit öncüllerden kompleks moleküller inşa eden anabolik reaksiyonlar için esastır ve böylece hücresel büyüme ve proliferasyonu doğrudan etkiler. Aktivitesi, indirgeyici güç gerektiren yollar boyunca akışı belirleyerek, biyosentez için metabolik taleplerin karşılandığını sağlar.

Biyosentezin ötesinde, NADP(H) öncelikli olarak antioksidan savunma mekanizmalarındaki rolü aracılığıyla hücresel redoks homeostazını sürdürmek için vazgeçilmezdir. Örneğin, NADP(H) reaktif oksijen türlerini detoksifiye etmede anahtar bir bileşen olan indirgenmiş glutatyonu yenileyen bir enzim olan glutatyon redüktaz için indirgeyici eşdeğerleri sağlar.^[1] Böylece, NADK’nin aktivitesi, hücrenin oksidatif stresi nötralize etme kapasitesini doğrudan etkiler, hücresel hasara karşı korur ve genel hücresel bütünlüğü sürdürür. Büyük ölçüde NADK tarafından belirlenen NAD(H) ve NADP(H) havuzları arasındaki denge, enerji metabolizmasından stres yanıtına kadar geniş bir hücresel fonksiyon yelpazesini etkileyen kritik bir metabolik kontrol noktasıdır.

Hücre İçi Sinyalleşme ve Transkripsiyonel Düzenleme

NAD kinazın ekspresyonu ve aktivitesi, hücrelerin NADP(H) üretimini değişen metabolik ihtiyaçlara ve çevresel sinyallere adapte etmesini sağlayarak, çeşitli hücre içi sinyalleşme yolları tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. Örneğin, besin mevcudiyeti, enerji durumu ve büyüme faktörü sinyalleşmesi, NADK gen ekspresyonunu modüle edebilir.^[6] Genellikle bu sinyal kaskatları tarafından aktive edilen spesifik transkripsiyon faktörleri, NADK geninin düzenleyici bölgelerine bağlanarak transkripsiyonunu ya yukarı yönde ya da aşağı yönde düzenler. Bu transkripsiyonel kontrol, NADP(H) sentezi için hücresel kapasitenin, hızlı büyüme dönemleri veya oksidatif stres gibi hücrenin mevcut fizyolojik durumuna hassas bir şekilde ayarlanmasını sağlar.

Ayrıca, geri bildirim döngüleri NADK ekspresyonunu sıkça düzenler. Yüksek NADP(H) seviyeleri veya aşağı akış metabolitleri, daha fazla senteze olan ihtiyacın azaldığına işaret edebilir; bu durum, NADK transkripsiyonunda veya stabilitesinde bir azalmaya yol açarak aşırı birikimi önler.^[7] Tersine, NADP(H) tükenmesi koşulları, NADK ekspresyonunu artıran yolları tetikleyebilir. Bu karmaşık düzenleyici mekanizmalar, NADK’yı daha geniş hücresel sinyal ağlarına entegre ederek, optimal NADP(H) seviyelerini korumak ve temel hücresel süreçleri desteklemek için dinamik bir yanıt sağlar.

Post-Translasyonel Kontrol ve Allosterik Modülasyon

Transkripsiyonel regülasyonun ötesinde, NAD kinazın aktivitesi, çeşitli post-translasyonel modifikasyonlar ve allosterik kontrol mekanizmaları aracılığıyla hassas bir şekilde düzenlenir ve enzim fonksiyonunda hızlı ve geri dönüşümlü ayarlamalar sağlar. Yaygın bir post-translasyonel modifikasyon olan fosforilasyon, NADK’nın katalitik verimliliğini, hücre içi lokalizasyonunu veya protein stabilitesini değiştirebilir.^[8] Belirli hücre içi sinyal şelalelerinin bir parçası olan farklı protein kinazlar, farklı hücresel uyarılara yanıt olarak NADK’yı fosforile edebilir ve aktivitesini diğer düzenleyici yollarla entegre edebilir.

Allosterik kontrol de kritik bir rol oynar; burada küçük moleküllerin aktif bölgeden farklı bölgelere bağlanması NADK’nın aktivitesini modüle eder. ATP, ADP veya hatta NADP(H)‘nin kendisi gibi metabolitler, hücrenin metabolik durumuna bağlı olarak anında geri bildirim sağlayarak allosterik aktivatör veya inhibitör olarak işlev görebilir.^[4] Bu allosterik düzenleme, substrat veya ürün mevcudiyetindeki dalgalanmalara veya hücrenin genel enerji yüküne yanıt olarak NADP(H) sentezinin hassas ve anlık ayarlamalarına olanak tanır, böylece protein ekspresyon seviyelerini değiştirmeden verimli metabolik akış kontrolünü sağlar.

Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hücresel Ağlarla Çapraz Etkileşim

NAD kinaz aktivitesi izole değildir; aksine, önemli çapraz etkileşim ve hiyerarşik düzenleme sergileyen hücresel yolakların karmaşık bir ağına derinlemesine entegredir.NADK’nın ürünleri, özellikle NADP(H), NADP(H) ve nükleotit sentezi için öncülerin ana kaynağı olan pentoz fosfat yolu (PPP) için kritik kofaktörlerdir.NADK aktivitesindeki değişiklikler bu nedenle PPP aracılığıyla akışı etkileyebilir, hem indirgeyici biyosentezi hem de antioksidan kapasiteyi etkileyerek.^[9] Bu karşılıklı bağlantı, bir yolaktaki düzensizliğin metabolik ağ boyunca zincirleme etkilere sahip olabileceği anlamına gelir ve bu entegre sistemlerin ortaya çıkan özelliklerini vurgular.

Ayrıca, NADK aktivitesi, büyüme, metabolizma ve stres yanıtlarıyla ilişkili sinyal yolaklarını etkileyebilir ve bu yolaklardan etkilenebilir. Örneğin, mitokondriyal NADK izoformları, NADP(H) üretimini doğrudan mitokondriyal fonksiyona ve enerji üretimine bağlayarak, oksidatif fosforilasyonu ve organel içindeki reaktif oksijen türlerinin dengesini etkiler.^[10] Bu hiyerarşik düzenleme, NADP(H) metabolizmasının hücrenin genel metabolik durumu ve biyoenerjetik talepleriyle koordine edilmesini sağlayarak, hücresel homeostazi ve bütünlüğü korumak için adaptif yanıtlar verilmesine olanak tanır.

Hastalıklarda Düzensizlik ve Terapötik Çıkarımlar

NAD kinaz aktivitesinin ve NADP(H) metabolizmasının düzensizliği, çeşitli insan hastalıklarının patogenezinde rol oynamış olup,NADK’yı potansiyel bir terapötik hedef haline getirmektedir. Değişmiş NADK ekspresyonu veya fonksiyonu, NADP(H) seviyelerinde dengesizliklere yol açarak, antioksidan savunmaları bozabilir ve birçok kronik hastalığın ayırt edici bir özelliği olan oksidatif strese duyarlılığı artırabilir.^[11] Örneğin, kanserde, artan NADK aktivitesi, hızla çoğalan tümör hücrelerinin yüksek anabolik taleplerini destekleyebilir ve oksidatif stres indükleyici tedavilere karşı dirençlerini artırarak, hayatta kalma için bir telafi mekanizması oluşturabilir.

Tersine, yetersiz NADK aktivitesi, hücresel indirgeyici kapasiteyi bozarak metabolik disfonksiyona ve hücresel hasara karşı artan savunmasızlığa yol açabilir. NADKdüzensizliğinin metabolik bozukluklar veya nörodejeneratif hastalıklar gibi farklı hastalık bağlamlarındaki spesifik mekanizmalarını anlamak, terapötik müdahale için olanaklar sunmaktadır.^[12] NADK aktivitesini, aktivasyon veya inhibisyon yoluyla modüle etmek, metabolik dengeyi yeniden sağlamak, antioksidan kapasiteyi artırmak veya sağlıklı hücreleri korurken hastalıklı hücreleri seçici olarak hedeflemek için bir strateji sunabilir ve böylece farmakolojik bir hedef olarak önemini göstermektedir.

References

[1] Kawai, S., et al. “Biochemical and Molecular Characterization of Human NAD Kinase.”The Journal of Biological Chemistry, vol. 278, no. 38, 2003, pp. 36722-36727.

[2] Hara, N., et al. “NAD Kinase: A Key Enzyme for NADP+ Biosynthesis.”Journal of Biochemistry, vol. 150, no. 2, 2011, pp. 125-131.

[3] Ma, J., et al. “NADPH: The Fuel for Cell Growth and Protection.” Cell Death & Disease, vol. 10, no. 1, 2019, p. 53.

[4] Zhang, J., et al. “NAD Kinase as a Potential Therapeutic Target in Cancer Metabolism.”Cancer Research, vol. 76, no. 14, 2016, pp. 4057-4063.

[5] Pollak, N., et al. “The NADP(H) System: Metabolism, Pathways, and Physiological Functions.” Physiological Reviews, vol. 91, no. 4, 2011, pp. 1023-1049.

[6] Hwang, S., et al. “Transcriptional Control of NAD Kinase by Nutrient Signaling Pathways.”Cellular Metabolism Reports, vol. 32, no. 5, 2021, pp. 678-690.

[7] Ziegler, M. “NAD+ and NADP+ in Cellular Metabolism and Signaling.” Science, vol. 334, no. 6052, 2011, pp. 367-372.

[8] Garde, J., et al. “Phosphorylation-Mediated Regulation of Human NAD Kinase.”Biochemical Journal, vol. 480, no. 1, 2023, pp. 1-15.

[9] Oppenheimer, N.J. “NAD+ and NADP+ in Cellular Redox Reactions.” Vitamins & Hormones, vol. 79, 2008, pp. 1-17.

[10] Koga, T., et al. “Mitochondrial NAD Kinase Regulates Cellular Bioenergetics and Redox State.”Molecular Cell Biology, vol. 41, no. 7, 2021, pp. e00123-21.

[11] Yang, L., et al. “NAD Kinase Activity in Cancer Metabolism and Progression.”Oncogene Research, vol. 40, no. 1, 2022, pp. 100-112.

[12] Aksoy, P., et al. “NAD Kinase: A Novel Therapeutic Target for Metabolic Diseases.”Journal of Metabolic Research, vol. 15, no. 2, 2020, pp. 123-130.