N-Palmitoilglisin

Arka Plan

N-palmitoylglycine, N-açile edilmiş bir amino asit olarak sınıflandırılan biyoaktif bir lipiddir. Bu moleküller, bir yağ asidinin, özellikle palmitik asidin, bir amino asit olan glisine kovalent bağlanması ile karakterizedir. Bir metabolit olarak, n-palmitoylglycine, insan vücudu içindeki biyokimyasal reaksiyonların karmaşık ağının bir bileşenidir. Varlığı, geniş çaplı metabolomik çalışmalar aracılığıyla insan serumunda tespit edilmiş olup, insan metabolik profilinin tespit edilebilir ve potansiyel olarak önemli bir unsuru olarak rolüne işaret etmektedir.^[1]

Biyolojik Temel

N-açillenmiş amino asitlerin hücresel sinyalizasyon, enflamasyon ve enerji regülasyonu dahil olmak üzere çeşitli biyolojik roller oynadığı bilinmektedir. Palmitik asidin çeşitli moleküllere enzimatik olarak eklenmesi olan palmitoilasyon, protein fonksiyonunu, lokalizasyonunu ve hücresel membranlarla etkileşimlerini etkileyen kritik bir post-translasyonel modifikasyondur. n-palmitoilglisin kendisi bir protein olmamasına rağmen, yapısı yağ asidi konjugasyonu, lipid-protein etkileşimleri veya bir sinyal molekülü olarak ilgili yollarda potansiyel bir katılımı düşündürmektedir. İnsan serumunda saptanması, sistemik metabolik süreçlerdeki aktif katılımını vurgulamaktadır.^[1]

Klinik Önemi

n-palmitoylglycine gibi metabolit seviyelerindeki varyasyonlar, sağlık durumu ve çeşitli hastalıklar için riskin potansiyel göstergeleri olarak giderek daha fazla kabul edilmektedir. Lipid metabolizmasındaki düzensizlik; metabolik sendrom, kardiyovasküler hastalıklar ve bazı nörodejeneratif bozukluklar dahil olmak üzere çeşitli durumlarla ilişkilendirilmektedir. n-palmitoylglycine seviyelerini etkileyen faktörlerin, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanan genetik yatkınlıklar da dahil olmak üzere araştırılması, hastalık mekanizmaları ve terapötik müdahale için potansiyel hedefler hakkında değerli bilgiler sunabilir. n-palmitoylglycine gibi bileşiklerin analizini içeren metabolit profillemesi, geleneksel genetik ve proteomik yaklaşımları tamamlayan, insan sağlığına dair daha kapsamlı bir anlayışa katkıda bulunmaktadır.^[1]

Sosyal Önem

n-palmitoylglycine gibi metabolitlerin incelenmesi, kişiselleştirilmiş tıp ve önleyici sağlık hizmetleri alanlarını geliştirerek önemli sosyal öneme sahiptir. Sağlık veya hastalık durumlarıyla ilişkili spesifik metabolik imzaların tanımlanmasıyla, daha hassas tanı araçları geliştirme, tedavilere bireysel yanıtları öngörme ve hedefe yönelik diyet veya yaşam tarzı önerilerine rehberlik etme potansiyeli bulunmaktadır. Genetik faktörlerin metabolik süreçlerle etkileşerek sağlığı nasıl etkilediğine dair kamuoyu anlayışının artırılması, bireyleri kendi refahları hakkında daha bilinçli kararlar almaya güçlendirebilir ve sağlık yönetimine proaktif bir yaklaşımı teşvik edebilir.

Genellenebilirlik ve Popülasyon Temsilindeki Kısıtlamalar

n palmitoylglycine ve ilişkili lipid özelliklerine dair mevcut anlayışın temelini oluşturan birincil çalışmalar, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireyleri içermektedir. ^[2] Bazı araştırmalar bulguları Singapur’dan (Çinliler, Malaylar ve Asyalı Hintlilerden oluşan) veya Mikronezya Federal Devletleri’nin Kosrae’deki kendine özgü popülasyonundan katılımcılar gibi çok etnikli örneklere genişletmeye çalışsa da, ^[2]ilk keşifler ve ana ilişkilendirmeler büyük ölçüde Avrupalı kohortlardan elde edilmiştir. Bu önemli atasal odaklanma, genetik mimarilerin, allel frekanslarının, bağlantı dengesizliği örüntülerinin ve çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer küresel popülasyonlara bu bulguların doğrudan genellenebilirliğini sınırlamaktadır. Sonuç olarak, lipid fenotipleri ile gözlemlenen genetik ilişkiler, farklı popülasyonlardaki tam genetik manzarayı veya hastalık riskini tam olarak yansıtmayabilir; bu da bilimsel bilgilerin daha geniş uygulanabilirliğini sağlamak için yetersiz temsil edilen atasal gruplarda kapsamlı araştırmalara duyulan kritik ihtiyacı göstermektedir.

Metodolojik ve Ölçüm Sınırlamaları

Çeşitli çalışmalarda kullanılan metodolojiler, keşif için etkili olmakla birlikte, doğal sınırlamalar içermekteydi. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) genellikle mevcut tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) bir alt kümesini kullanır, bu da genomik kapsama alanında potansiyel boşluklara ve önemli genetik varyantları veya genleri atlama olasılığına yol açar.^[3] Ayrıca, genotiplenmemiş SNP’leri tahmin etmek için imputasyon kullanımı, veri entegrasyonunu kolaylaştırmakla birlikte, bildirilen düşük hata oranlarına rağmen belirli bir belirsizlik derecesi ve hata potansiyeli ortaya çıkarır.^[4] Çalışmalar arasında yaygın bir analitik basitleştirme, genetik varyantlar için additif kalıtım modelinin varsayılmasıdır; bu durum, daha karmaşık non-additif genetik etkileşimleri veya epistasisi gözden kaçırabilir.^[5] Ek olarak, genellikle çoklu test yükünü yönetmek için bir strateji olan cinsiyete göre birleştirilmiş analizler yapmak, lipid fenotipleri için biyolojik olarak ilgili olabilecek cinsiyete özgü genetik etkileri gizleme riski taşır.^[6] Metabolik özelliklerin ölçümü de zorluklar sundu; örneğin, çift bağların tam konumu, stereokimyasal farklılıklar veya yağ asidi yan zincirlerindeki karbon atomlarının dağılımı gibi metabolitlerin kesin yapısal detayları, kullanılan analitik teknolojilerle her zaman tam olarak belirlenemedi.^[1] Fenotiplemedeki bu kesinliksizlik, genetik ilişkilendirmelerin ayrıntı düzeyini ve doğruluğunu etkileyebilir. Dahası, lipid düşürücü tedaviler alan bireylerin dışlanması, karıştırıcı faktörleri azaltarak çalışma geçerliliğini artırırken, aynı zamanda bulguların bu tür tedavileri alan popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlar. Trigliseritler gibi normal dağılmayan özellikler için log-dönüşümü gibi istatistiksel dönüşümlere güvenmek, ham ölçüm verilerinin doğrudan yorumunu daha da değiştirir.^[7]

Kalan Bilgi Boşlukları ve Çevresel Etkiler

Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bu varyantlar, lipid konsantrasyonlarındaki gözlemlenen varyansın yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır.^[1] bu da “kayıp kalıtım”ın süregelen zorluğunu vurgulamaktadır. Örneğin, tanımlanan bazı SNP’ler, belirli gliserofosfolipidler için varyansın yalnızca %10’unu açıklamaktadır.^[1] bu da bu özelliklere yönelik genetik veya çevresel katkının önemli bir kısmının açıklanamadığını göstermektedir. Bu önemli boşluk, nadir varyantlar, kopya sayısı varyasyonları veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere birçok başka genetik faktörün henüz keşfedilmesi gerektiğini düşündürmektedir; bu da kapsamlı gen keşfi için daha büyük örneklem boyutları ve geliştirilmiş istatistiksel güç gerektirmektedir.^[5] Ayrıca, mevcut araştırmalar öncelikli olarak genetik ilişkilendirmeleri tanımlamaya odaklanırken, çeşitli çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin kapsamlı etkileşimine dair daha az açık ayrıntı sunmaktadır; oysaki bunların lipid metabolizmasını önemli ölçüde etkilediği bilinmektedir. Bu ele alınmayan karıştırıcı faktörler ve karmaşık biyolojik etkileşimler, temel fizyolojik mekanizmaların ve bunların popülasyon çapındaki etkilerinin tam olarak anlaşılmasını engelleyen kritik bilgi boşluklarını temsil etmektedir.

Varyantlar

Varyantlar bölümü, n-palmitoylglycine metabolizması ve fonksiyonları ile kesişebilecek çeşitli biyolojik yolları etkileyen genetik varyasyonları inceler. Bu genetik farklılıklar, enzim aktivitesini, protein fonksiyonunu veya gen ekspresyonunu değiştirebilir ve çeşitli fizyolojik etkilere yol açabilir.^[1] Bu varyantları anlamak, genel metabolik sağlık ve spesifik lipit aracılı sinyalizasyonla ilişkili potansiyel genetik yatkınlıklara dair içgörü sağlar.

FAAH genindeki, özellikle rs324420 ve rs324419 varyasyonları, vücudun endokannabinoid sistemi ile ilişkilidir. FAAHgeni, ağrı, ruh hali ve iştah düzenlemesinde rol oynayan endokannabinoid anandamid de dahil olmak üzere bir dizi yağ asidi amidini parçalamaktan sorumlu bir enzim olan yağ asidi amid hidrolazı kodlar.^[7] rs324420 varyantı, sıklıkla FAAHenzim aktivitesinde azalmaya yol açtığı bilinir, anandamid ve diğer endojen yağ asidi amidlerinin daha yüksek seviyelerine neden olur, potansiyel olarak nörodavranışsal özellikleri ve ağrı algısını etkiler.rs324419 , FAAHgeni içinde, gen ekspresyonunu veya enzim fonksiyonunu, bağımsız olarak veya diğer varyantlarla bağlantı dengesizliği yoluyla etkileyebilecek başka bir tek nükleotid polimorfizmidir.^[1] n-palmitoylglycine doğrudan bir FAAH substratı olmasa da, değişen endokannabinoid sinyalizasyonu ve FAAH aktivitesinden etkilenen daha geniş lipit ortamı, n-palmitoylglycine gibi diğer lipit türevi sinyal moleküllerinin sentezini, yıkımını veya biyolojik rollerini dolaylı olarak etkileyebilir.

CPS1 genindeki rs1047891 varyantı, üre döngüsündeki kritik bir enzimi, karbamoil fosfat sentetaz 1’i etkiler.CPS1mitokondride bulunur ve amonyağı karbamoil fosfata dönüştürerek detoksifikasyonu için esastır; bu, üre sentezinin ilk adımıdır. Bu varyantın, azot metabolizmasını ve vücuttaki amino asit dengesini etkileyebilen değişmişCPS1 enzim aktivitesi ile ilişkili olduğu bilinmektedir.^[8] rs1047891 tarafından potansiyel olarak etkilenebilecek üre döngüsü veya amino asit metabolizmasındaki bozukluklar, n-palmitoylglycine’in bir amino asit bileşeni olan glisinin mevcudiyetini etkileyebilir. Ayrıca,rs3737744 , mitokondriyal protein sentezi ve genel mitokondriyal fonksiyon için kritik olan bir mitokondriyal ribozomal RNA metiltransferazı kodlayan NSUN4 geni içinde yer alan bir intronik varyanttır. Bu varyant, NSUN4gen ekspresyonunu veya eklenmesini (splicing) etkileyebilir, bu da bozulmuş mitokondriyal aktiviteye yol açabilir; bu durum, hücresel enerji metabolizmasını, yağ asidi oksidasyonunu ve n-palmitoylglycine gibi lipit-amino asit konjugatlarının sentezini geniş ölçüde etkileyebilir.

Son olarak, intergenik varyant rs1998545 , LINC01398 ve DMBX1’i kapsayan bir bölgede yer alır. LINC01398, gen ekspresyonunu çeşitli seviyelerde düzenlediği, hücresel süreçleri ve gelişimi etkilediği bilinen bir RNA molekül sınıfı olan uzun kodlamayan bir RNA’dır. DMBX1, merkezi sinir sisteminin, özellikle belirli beyin bölgelerinin gelişimi için önemli bir transkripsiyon faktörüdür.^[7] Bir intergenik SNP olarak, rs1998545 , LINC01398 veya DMBX1’in veya diğer yakındaki düzenleyici elementlerin ekspresyonunu veya düzenlemesini etkileyebilir, potansiyel olarak nöral gelişimi ve fonksiyonu etkileyebilir. Nörogelişimsel veya geniş düzenleyici yollardaki bu tür değişiklikler, n-palmitoylglycine’in metabolizması ve hücresel rolleri de dahil olmak üzere vücuttaki karmaşık lipit sinyal ağlarını dolaylı olarak etkileyebilir.^[1] ‘n palmitoylglycine’ ile ilgili herhangi bir bilgi verilen bağlamda bulunmamaktadır. Bu nedenle, bu spesifik özellik için bir Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji bölümü, verilen araştırma materyallerine dayanarak oluşturulamaz.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs324420 rs324419	FAAH	oleoyl ethanolamide measurement N-palmitoylglycine measurement linoleoyl ethanolamide measurement X-16570 measurement X-17325 measurement
rs1047891	CPS1	platelet count erythrocyte volume homocysteine measurement chronic kidney disease, serum creatinine amount circulating fibrinogen levels
rs3737744	NSUN4	N-palmitoylglycine measurement hemoglobin measurement
rs1998545	LINC01398 - DMBX1	N-palmitoylglycine measurement

Plazma Lipitlerinin Temel Bir Düzenleyicisi Olarak APOC3

APOC3veya Apolipoprotein C-III, şilomikronlar ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL’ler) gibi trigliseritten zengin lipoproteinler (TRL’ler) ile birlikte yüksek yoğunluklu lipoproteinler (HDL’ler) dahil olmak üzere plazma lipoproteinlerinin yüzeyinde bulunan önemli bir protein bileşenidir.^[9] Başlıca biyolojik işlevi, vücutta depolanan ana yağ formu ve önemli bir enerji kaynağı olan trigliseritlerin metabolizmasını düzenlemektir. Bu lipit partikülleriyle etkileşime girerek, APOC3 yağların ne kadar verimli işlendiğini ve kan dolaşımından temizlendiğini doğrudan etkiler.

APOC3’ün etkisini gösterdiği temel bir mekanizma, TRL’ler içindeki trigliseritleri parçalamada kritik bir rol oynayan bir enzim olan lipoprotein lipazı (LPL) inhibe etmesidir.^[10] APOC3 tarafından gerçekleşen bu inhibisyon, trigliseritlerin yağ asitlerine hidrolizini yavaşlatır ve sonuç olarak TRL’lerin ve kalıntılarının dolaşımdan uzaklaştırılmasını geciktirir. Ek olarak, APOC3 karaciğer tarafından bu kalıntı partiküllerin alımını da engeller ve plazmadaki trigliserit seviyelerinin yükselmesine daha fazla katkıda bulunur.^[10]

APOC3 Fonksiyonu ve Lipid Profili Üzerindeki Genetik Etki

Bir bireydeki APOC3 seviyeleri ve aktivitesi, APOC3 geni tarafından önemli ölçüde belirlenir. Bu gen içindeki genetik varyasyonlar, genin fonksiyonunda ve buna bağlı olarak plazma lipid profillerinde derin değişikliklere yol açabilir. Örneğin, insan APOC3 geninde, fonksiyonel APOC3 proteininin yokluğuyla sonuçlanan spesifik null mutasyonlar tanımlanmıştır.^[10] Bu genetik değişiklikler, APOC3’ün normal üretimini veya yapısını bozarak, onun azalmasına veya tamamen yokluğuna neden olur. Fonksiyonel APOC3’ün yokluğu, LPL üzerindeki inhibitör etkisini ortadan kaldırır; bu da enzimin trigliseritleri daha verimli bir şekilde parçalamasına ve TRL’lerin kandan temizlenmesini kolaylaştırmasına olanak tanır. Bu genetik mekanizma, bir bireyin lipid metabolizmasındaki değişikliklere doğrudan yansıyarak, APOC3 genotipi ile dolaşımdaki lipid konsantrasyonları arasındaki kritik bağlantıyı vurgulamaktadır.

Kardiyovasküler Sağlık Üzerine Patofizyolojik Etki

APOC3’ün lipit metabolizmasındaki rolü, özellikle kardiyovasküler sağlık açısından önemli patofizyolojik sonuçlara sahiptir. Trigliseritlerin yüksek seviyeleri, genellikleAPOC3’ün normal işleviyle artırılan, ateroskleroz dahil olmak üzere çeşitli kardiyovasküler hastalıklar için bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Trigliseritten zengin partiküllerin uzun süreli dolaşımı, arteriyel plak oluşumuna ve ilerlemesine katkıda bulunabilir.

Tersine, APOC3 aktivitesinin azalmış veya hiç olmadığı durumların faydalı bir plazma lipit profili sağladığı ve belirgin kardiyoproteksiyon sunduğu gözlemlenmiştir.^[10] APOC3’teki nul mutasyonlara sahip bireyler, genellikle plazma trigliserit seviyelerinin önemli ölçüde daha düşük olduğunu ve özellikle HDL-kolesterol seviyelerinin daha yüksek olduğunu sergiler. Bu faydalı lipit profili, kardiyovasküler olay riskinin azalmasıyla ilişkilidir;APOC3’ün lipit homeostazını sürdürmede ve kalp hastalığına yatkınlığı etkilemede kritik bir belirleyici olduğunu vurgulamaktadır.

Lipid Biyosentezi ve Yağ Asidi Metabolizması

Fosfatidilkolinler gibi kompleks lipidlerin sentezi, palmitoil-molekül grubu (C16:0) dahil olmak üzere yağ açil zincirlerinin kritik öneme sahip katılımını içerir. Bu süreç genellikle gliserol 3-fosfata metabolitlerin eklenmesiyle başlar, ardından bir palmitoil-molekül grubunun dahil edilmesi, bir defosforilasyon adımı ve son olarak bir fosfokolin-molekül grubunun eklenmesiyle devam eder.^[1] Bu kadar karmaşık adımlar, karbon zincir uzunlukları ve doymamışlık dereceleri ile karakterize edilen, PC aa C36:3 ve PC aa C36:4 gibi spesifik gliserol-fosfatidilkolinlerin oluşumuna yol açar.^[1] Bu fosfatidilkolinler sıklıkla, membran lipidlerindeki yağ asidi bileşenlerinin çeşitliliğini vurgulayarak, bir araşidonil-molekül grubunun (C20:4) yanı sıra ya bir palmitoil- (C16:0) ya da bir stearoil-molekül grubu (C18:0) içerir.^[1] Bu yağ açil zincirlerinin metabolizmasının merkezinde, eikosatrienoil-CoA’yı (C20:3) araşidonil-CoA’ya (C20:4) dönüştüren delta-5 desatüraz reaksiyonunu katalize eden FADS1 enzimi yer alır.^[1] Bu enzimatik aktivite, PC aa C36:3 ve PC aa C36:4’ün bu reaksiyonun modifiye edilmiş substratları ve ürünleri olarak kabul edilmesi nedeniyle, aşağı akış gliserofosfolipidlerinin bileşimine doğrudan yansımaktadır.^[1] FADS1 FADS2 gen kümesi içindeki genetik varyasyonların fosfolipidler içindeki yağ asidi bileşimini etkilediği bilinmekte, bu da temel lipid metabolizması üzerindeki genetik kontrolün altını çizmektedir.^[11] Bu yolun etkin düzenlenmesi, membran lipid biyosentezinin ve genel lipid homeostazının sürdürülmesi için hayati öneme sahiptir.^[12]

Enzimatik Düzenleme ve Post-Translasyonel Kontrol

Lipid metabolik yollarının düzenlenmesi, gen ekspresyonundan protein modifikasyonuna kadar birden fazla moleküler seviyede gerçekleşerek, lipid sentezi ve katabolizmi üzerinde hassas kontrol sağlar. Yağ asidi desatürasyonunda merkezi bir role sahip olan enzim FADS1, metabolit konsantrasyon oranları analiz edildiğinde ilişkilerin p-değerlerindeki drastik düşüşlerle kanıtlandığı üzere, genetik polimorfizmlerin metabolik verimliliği önemli ölçüde etkileyebileceği bir alanı örneklemektedir.^[1] Enzimatik aktivitenin ötesinde, alternatif splaysing gibi gen düzenleme mekanizmaları, proteomun ve onun fonksiyonel çeşitliliğinin şekillendirilmesinde kritik bir rol oynar.^[13] Örneğin, mevalonat yolunda anahtar bir enzim olan HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir ve özellikle ekzon 13’ün alternatif splaysingini etkiler.^[14] Dahası, post-translasyonel modifikasyonlar başka bir düzenleyici karmaşıklık katmanı sağlar. Polipeptit N-asetilgalaktozaminiltransferaz 2 (GALNT2) gibi enzimler aracılığıyla gerçekleşen O-bağlı glikozilasyon, lipid metabolizmasında yer alan çok sayıda protein için kritik bir düzenleyici mekanizmadır.^[5] Bu tür bir modifikasyon, protein stabilitesini, aktivitesini veya lokalizasyonunu etkileyebilir, böylece lipid yolları içindeki metabolik akışı hassas bir şekilde ayarlar. Bu tür hassas kontrol mekanizmaları, fizyolojik taleplere yanıt vermek ve hücreler ile sistemik dolaşım içindeki lipid türlerinin hassas dengesini korumak için temeldir.

Metabolik Çapraz Etkileşim ve Homeostatik Entegrasyon

Lipid metabolizması tek başına işlemez; aksine, daha geniş bir metabolik yolaklar ağına karmaşık bir şekilde entegredir ve diğer temel biyolojik süreçlerle önemli çapraz etkileşimler gösterir. Fosfatidiletanolaminler gibi bazı fosfolipidlerin genetik polimorfizmlerle güçlü ilişkisi, kolesterol yolundaki rollerine dair daha fazla araştırmayı teşvik etmekte, fosfolipid ve kolesterol metabolizması arasında doğrudan fonksiyonel bağlantılar ve potansiyel düzenleyici etkileşimler olduğunu düşündürmektedir.^[1]Bu birbirine bağlılık, belirli lipidlerin homeostazını etkileyen genetik varyantların basamaklı etkilere sahip olabileceği, karbonhidratların ve amino asitlerin genel dengesini etkileyebileceği ve böylece genetik varyasyonu kompleks hastalık durumlarına bağlayan ara fenotipler olarak işlev görebileceği anlamına gelir.^[1] Hepatik lipaz (LIPC) gibi genlerin metabolit profilleri üzerindeki etkisi — burada genetik polimorfizmlerin substrat özgüllüğünü etkileyebildiği görülür — tek bir enzimin lipid homeostazının birden çok yönünü nasıl etkileyebileceğini daha da göstermektedir.^[1] Bu etkileşim sistemik seviyelere kadar uzanır; zira genetik varyasyon hem lipid metabolizmasını hem de kan basıncı regülasyonu gibi diğer fizyolojik süreçleri etkileyebilir ve metabolik kontrolün hiyerarşik ve ağa bağlı yapısını vurgular.^[15] Bu ağ etkileşimlerini ve ortaya çıkan özellikleri anlamak, metabolik sağlığa kapsamlı bir bakış açısı için çok önemlidir.

Genetik Varyantlar ve Hastalık İlişkileri

Lipid metabolik yollarındaki düzensizlik, çeşitli insan hastalıklarına önemli bir katkıda bulunur ve bu yolları terapötik müdahale için önemli hedefler haline getirir. Yağ asidi desatürasyonu ve fosfolipid sentezinde yer alan genlerdeki, örneğin FADS1 FADS2gen kümesi gibi, genetik varyantlar çoklu doymamış yağ asidi bileşimi ile ilişkilidir ve kardiyovasküler hastalık ve dislipidemi riskinin artmasıyla bağlantılı bulunmuştur.^[16] Benzer şekilde, fosfolipid seviyelerini ve kan kolesterol seviyelerini etkileyen polimorfizmler arasındaki ilişkiler, kompleks hastalıklarla nedensel bir ilişki olduğunu düşündürmektedir.^[1]Spesifik genetik varyantlar, klasik lipid bozukluklarının ötesindeki durumlarla ilişkiler göstermiştir. Örneğin, fosfolipid profilleriyle bağlantılı bazı polimorfizmler, tip 2 diyabet, bipolar bozukluk ve romatoid artrit ile de ilişkilendirilmiş olup, değişmiş lipid metabolizmasının daha geniş sistemik etkilerini düşündürmektedir.^[1] HMGCR genindeki SNP’lerin alternatif ekleme yoluyla LDL-kolesterol seviyeleri üzerindeki etkisi, genetik varyasyonların temel düzenleyici mekanizmaları etkileyerek yaygın metabolik bozukluklara nasıl katkıda bulunduğunu daha da vurgulamaktadır.^[14] Yol düzensizliğine dair bu bilgiler, bir dizi metabolik ve kompleks hastalığı yönetmek ve önlemek için terapötik hedefleri belirlemek üzere potansiyel yollar sunmaktadır.

References

[1] Gieger C, et al. Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum. PLoS Genet. 2008 Nov;4(11):e1000282.

[2] Kathiresan, S. et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-197.

[3] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S11.

[4] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.

[5] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.

[6] Yang, Q. et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S12.

[7] Melzer D, et al. A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs). PLoS Genet. 2008 May 2;4(5):e1000072.

[8] Reiner AP, et al. Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein. Am J Hum Genet. 2008 May;82(5):1193-201.

[9] Havel, RJ.; Kane, JP. “Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins.” Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins, 8th ed., McGraw-Hill, 2005.

[10] Pollin TI, et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, 2009.

[11] Schaeffer, Lucie, et al. “Common Genetic Variants of the FADS1 FADS2 Gene Cluster and Their Reconstructed Haplotypes Are Associated with the Fatty Acid Composition in Phospholipids.” Human Molecular Genetics, vol. 15, no. 10, 2006, pp. 1745–1756.

[12] Vance, Jean E. “Membrane Lipid Biosynthesis.” Encyclopedia of Life Sciences, John Wiley & Sons, Ltd, 2001.

[13] Caceres, Javier F., and Alberto R. Kornblihtt. “Alternative Splicing: Multiple Control Mechanisms and Involvement in Human Disease.”Trends in Genetics, vol. 18, no. 4, 2002, pp. 186–193.

[14] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2071-2078.

[15] Crawford, Dana C., et al. “Haplotype Diversity across 100 Candidate Genes for Inflammation, Lipid Metabolism, and Blood Pressure Regulation in Two Populations.” The American Journal of Human Genetics, vol. 74, no. 4, 2004, pp. 610–622.

[16] Malerba, Giovanni, et al. “SNPs of the FADSGene Cluster Are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a Cohort of Patients with Cardiovascular Disease.”Lipids, vol. 43, no. 4, 2008, pp. 289–299.