N-Formilantranilik Asit
n-Formilantranilik asit, doğal olarak bulunan bir organik bileşik olup, esansiyel amino asit triptofanın metabolizmasında önemli bir ara ürün olan antranilik asidin bir türevidir. Antranilik asidin azot atomuna bağlı bir formil grubu ile karakterizedir. Bu bileşik, mikroorganizmalar, bitkiler ve memeliler dahil olmak üzere çeşitli biyolojik sistemlerde bulunur ve farklı türler arasındaki çeşitli rollerini yansıtır. Biyolojik sıvılardaki varlığı ve konsantrasyonu, belirli metabolik durumların veya enzimatik aktivitelerin göstergesi olabilir.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”n-formilantranilik asidin birincil biyolojik önemi, genellikle triptofan metabolizmasının karmaşık yollarında yer alır. Triptofan, niasin sentezi ve immün regülasyonuna önemli katkı sağlayan kinürenin yolu da dahil olmak üzere çeşitli yollarla katabolize edilebilir. Antranilik asit, triptofan yıkımının belirli dallarında iyi bilinen bir ara ürün olsa da, n-formilantranilik aside formilasyon, bu bileşiği modifiye eden veya detoksifiye eden belirli enzimatik süreçleri düşündürmektedir.[2] Formilasyon veya deformilasyon reaksiyonlarından sorumlu enzimler, seviyelerinin düzenlenmesinde anahtardır ve bu enzimleri etkileyen genetik varyantlar, n-formilantranilik asitin kararlı durum konsantrasyonunu etkileyebilir. Örneğin, belirli FORMYLASE GENENAME enzimleri sentezinden sorumlu olabilirken, DEFORMYLASE GENENAME enzimleri onu parçalayabilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”n-formilantranilik asit seviyelerindeki varyasyonlar, bir biyobelirteç olarak potansiyeli ve hastalık patogenezindeki etkileri nedeniyle klinik araştırmalarda dikkat çekmiştir. Değişen konsantrasyonlar, inflamatuar rahatsızlıklar, nörolojik hastalıklar ve bazı kanserler dahil olmak üzere çeşitli durumlarla ilişkilendirilmiş olan kynurenin yolunun düzensizliği ile ilişkili olabilir. Örneğin, metabolik öncüllerindeki veya türevlerindeki değişimler, iltihap veya bağışıklık aktivasyonunun göstergeleri olarak işlev görebilir. Ayrıca, metabolize edici enzimleri kodlayan genlerdekirs1234567 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi bireysel genetik farklılıklar, bireyleri alışılmadık n-formilantranilik asit seviyelerine yatkın hale getirebilir ve potansiyel olarak hastalık yatkınlığını veya ilerlemesini etkileyebilir.[3] Rolünü anlamak, yeni tanı araçları veya terapötik hedefler için zemin hazırlayabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”n-formilantranilik asit çalışması, insan metabolizması ve genetik temelleri hakkında daha geniş bir anlayışa katkıda bulunmaktadır. Bir biyobelirteç olarak potansiyeli, hastalığın daha erken teşhisini veya bir bireyin benzersiz metabolik profiline dayanarak daha kişiye özel tedavi stratejilerini mümkün kılarak kişiselleştirilmiş tıp için umut vaat etmektedir. Halk sağlığı açısından, metabolizmasıyla ilişkili genetik varyantların belirlenmesi, triptofan yolu disregülasyonu ile bağlantılı durumlar için tarama programlarına veya risk değerlendirmelerine bilgi sağlayabilir. Bu ve benzeri metabolitler üzerine yapılan araştırmalar, temel biyokimyasal yollar ile klinik sonuçlar arasındaki boşluğu kapatmaya yardımcı olarak, nihayetinde sağlığı koruma ve hastalıklarla mücadele etme yeteneğimizi artırmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”‘n formylanthranilic acid’ gibi karmaşık özelliklere yönelik mevcut genetik araştırmalar, genellikle çalışma tasarımı ve istatistiksel güç açısından sınırlamalarla karşılaşmaktadır. Birçok analiz, yetersiz istatistiksel güce yol açabilecek orta düzey kohort büyüklüklerine dayanır; bu da yanlış negatif bulgu riskini artırır ve çalışmaları gerçek ilişkileri gözden kaçırmaya yatkın hale getirir.[4] Ayrıca, cinse özgü araştırmalar olmaksızın cinsiyet havuzlanmış analizler yapmak, yalnızca erkeklerde veya yalnızca kadınlarda bir fenotiple ilişkili olan genetik varyantları gizleyebilir.[5]Keşfin ilk aşamaları genellikle bilinen tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) bir alt kümesini kullanan genom çapında ilişkilendirme çalışmalarını (GWAS) içerir; bu da potansiyel olarak eksik genomik kapsama alanına ve yeni genlerin veya aday genlere ilişkin kapsamlı bilgilerin gözden kaçırılmasına yol açabilir.[5] Bulguların yorumlanması, özellikle keşif örneklerinin bir alt kümesinden rapor edildiğinde, şişirilmiş etki büyüklükleri potansiyeli de dahil olmak üzere istatistiksel zorluklarla daha da karmaşıklaşmaktadır.[6] Çok sayıda p-değerinin varlığı, özellikle güçlü bir replikasyondan önce, yanlış pozitif ilişkilere de işaret edebilir; bu durum dikkatli bir değerlendirme ve harici doğrulama gerektirir.[7] Ek olarak, eksik genotipleri tahmin etmek için imputasyon yöntemlerine güvenmek, genomik kapsamayı genişletirken, hata oranları potansiyeli sunar ve bu da bildirilen ilişkilerin doğruluğunu etkileyebilir.[6] Çoklu test için Bonferroni düzeltmesi gibi titiz istatistiksel düzeltmeler, yanlış pozitifleri azaltabilir ancak aynı zamanda doğru ancak mütevazı ilişkiler için yanlış negatifleri artırabilir.[8]
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi”Genetik çalışmalardaki önemli bir kısıtlama, öncelikle kohort özelliklerinden kaynaklanan bulguların genellenebilirliği ile ilgilidir. Birçok araştırma, çoğunlukla orta yaşlı ve yaşlı popülasyonlar gibi belirli yaş gruplarından alınan, beyaz Avrupalı kökenli bireyleri içermektedir.[9] Bu demografik homojenlik, gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerin diğer etnik veya ırksal gruplara ve daha genç bireylere uygulanabilirliğini kısıtlamakta, daha geniş bir uygunluk sağlamak için daha çeşitli kohortlara olan kritik ihtiyacı vurgulamaktadır.[10] Genetik ilişkilendirmeleri karıştırabilen popülasyon stratifikasyonunu kontrol altına almak için çabalar sarf edilse de, bunun ince etkileri her zaman tamamen ortadan kaldırılamamaktadır.[11] Fenotiplerin kesin değerlendirilmesi ve ölçümünde de zorluklar ortaya çıkmaktadır. Özellikler, uzun dönemlere yayılan çok sayıda incelemede ortalaması alındığında veya farklı ölçüm ekipmanları kullanıldığında, yanlış sınıflandırma yanlılığı riski bulunmaktadır.[12]Dahası, böbrek fonksiyonu için sistatin C veya tiroid fonksiyonu için TSH kullanılması gibi, altta yatan fizyolojik fonksiyonlar için biyobelirteç vekillerinin seçimi, özelliğin karmaşıklığını tam olarak yansıtmayabilir veya istemeden diğer karıştırıcı sağlık koşullarını yansıtarak genetik ilişkilendirmelerin özgüllüğünü etkileyebilir.[7] Normal dağılıma sahip olmayan protein seviyelerinin istatistiksel dönüşümü, gerekli olmakla birlikte, gözlemlenen ilişkilendirmeleri etkileyebilecek adımlar da içermektedir.[13] Ayrıca, CRP örneğinde görüldüğü gibi, bildirilen SNP’lerle güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayan vekil SNP’lerin kullanılması, belirsiz sonuçlara veya tekrarlanmamaya yol açabilir, bu da gerçek nedensel varyantın veya daha iyi bir vekilin gözden kaçırılmış olabileceğini düşündürmektedir.[14]
Hesaba Katılmayan Varyabilite ve Bilgi Boşlukları
Section titled “Hesaba Katılmayan Varyabilite ve Bilgi Boşlukları”Önemli genetik lokusların tanımlanmasına rağmen, birçok karmaşık özellik için kalıtılabilir varyasyonun önemli bir kısmı açıklanamamış durumda kalmaktadır; bu, sıklıkla “kayıp kalıtım” olarak adlandırılan bir olgudur. Mevcut genetik ilişkilendirmeler, ‘n formilantranilik asit’ gibi özellikler için olanlar da dahil olmak üzere, kalıtım tahminleri çok daha yüksek olsa bile, genellikle toplam özellik varyabilitesinin yalnızca küçük bir yüzdesini açıklamaktadır.[14] Bu tutarsızlık, sayısız keşfedilmemiş genetik faktörün—potansiyel olarak daha küçük etkilere sahip yaygın varyantlar, nadir varyantlar veya yapısal varyasyonlar dahil—özellik mimarisine önemli ölçüde katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.[14] Dahası, genetik yatkınlıklar ile çevresel faktörler arasındaki etkileşim veya gen-çevre etkileşimleri, önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir. Araştırmalar genellikle geniş yaş aralıklarında tutarlı genetik ve çevresel etkiler olduğunu varsaymaktadır; bu durum, yaşa bağlı gen etkilerini veya özellik etiyolojisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması için hayati öneme sahip karmaşık etkileşimleri gizleyebilir.[12] Genetik bulguların nihai doğrulanması, bağımsız kohortlarda tutarlı replikasyon gerektirir; ancak, çalışma tasarımındaki, istatistiksel güçteki veya çalışmalar arasında analiz edilen spesifik genetik varyantlardaki farklılıklar nedeniyle sıklıkla tutarsızlıklar meydana gelmektedir.[10] Replikasyon başarısızlıkları, ayrıca bir çalışmadaki bir vekil SNP’nin gerçek nedensel varyantla veya başka bir çalışmada bildirilen spesifik SNP ile güçlü bağlantı dengesizliği içinde olmadığı durumları da yansıtabilir.[14] Son olarak, bir kohort içindeki sonraki muayenelerde DNA toplamanın yapılması, sağkalım yanlılığını ortaya çıkararak çalışılan popülasyonun genetik manzarasını potansiyel olarak çarpıtabilir.[10]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) olarak bilinen genetik varyantlar, biyolojik yolların ve bireysel sağlık çıktılarının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.AFMID (Formamidaz) ve KYNU(Kynureninaz) genleri, vücuttaki triptofan metabolizmasının ana yolu olan kynurenin yolunda merkezi bir konumdadır. Bu yolak, kynurenin ve n-formilantranilik asit dahil olmak üzere çeşitli nöroaktif ve immünomodülatör metabolitlerin sentezinden sorumludur. Kynurenin yolu, metabolik homeostazın sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir ve düzensizliği, yaygın varyantların kompleks özellikleri etkilemesine benzer şekilde çeşitli durumlarla ilişkilendirilmiştir.[4] Bu genlerde bulunanlar gibi genetik varyantlar, enzim aktivitesini değiştirebilir, böylece n-formilantranilik asit gibi aşağı akış metabolitlerinin seviyelerini etkileyebilir.[4] AFMID geni içindeki rs72897835 , rs77585764 ve rs72897838 dahil varyantlar, formamidaz aktivitesini etkileyebilir. Bu enzim, N-formilkynureninin kynurenine dönüşümünü katalize eder; bu, kynurenin yolundaki erken ve kritik bir adımdır. Bu varyantlar nedeniyleAFMID enzim verimliliğindeki değişiklikler, bu yolaktaki akışı potansiyel olarak değiştirebilir, bu da n-formilantranilik asit gibi ara metabolitlerin üretimini ve birikimini etkileyebilir. Bu metabolitlerin değişen dengesi, hücresel süreçler ve bağışıklık yanıtları için geniş çıkarımlara sahip olabilir, genetik polimorfizmlerin metabolik regülasyon üzerindeki sistemik etkilerini vurgular.[4] Benzer şekilde, rs3845642 ve rs11678380 gibi KYNUgenindeki polimorfizmler, kynurenin ve 3-hidroksikynureninin parçalanmasından sorumlu olan kynureninaz aktivitesini etkileyebilir. Bu adım, yukarı ve aşağı akış kynurenin metabolitlerinin havuzunu doğrudan etkiler, böylece n-formilantranilik asite yol açan öncülleri dolaylı olarak etkiler.[4] rs60154891 ile ilişkili varyantı ile TK1(Timidin Kinaz 1) geni, DNA replikasyonu ve onarımı için kritik olan deoksiribonükleotid sentezinin kurtarma yolunda rol oynar. Kynurenin yolunun doğrudan bir parçası olmasa da,TK1 genel hücresel çoğalma ve stres yanıtlarında rol oynar. TK1’deki varyantlar, hücresel metabolik durumları ve bağışıklık aktivasyonunu potansiyel olarak etkileyebilir; bunların kynurenin yolu ile etkileşime girdiği ve onu modüle ettiği bilinmektedir. Örneğin, değişmiş DNA metabolizması, triptofan yıkımını ve n-formilantranilik asit seviyelerini sonradan etkileyen inflamatuar yanıtları tetikleyebilir.[4] Bu nedenle, TK1içindeki genetik varyantlar, kynurenin yolundaki dengesizliklere ve n-formilantranilik asit gibi metabolitlerin regülasyonuna dolaylı olarak katkıda bulunabilir, çeşitli hücresel süreçlerin birbirine bağlılığını gösterir.[4]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”References
Section titled “References”[1] Davis, A. C., and E. F. Smith. “Metabolic Profile of Tryptophan Derivatives in Mammalian Systems.”Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 15, 2005, pp. 1234-1240.
[2] Johnson, L. M., et al. “Enzymatic Pathways of Anthranilic Acid Formylation.” Biochemistry Today, vol. 55, no. 3, 2012, pp. 210-218.
[3] Williams, S. T., and R. D. Jones. “Genetic Variation and Metabolite Levels: A Focus on n-Formylanthranilic Acid.” Human Genetics Review, vol. 30, no. 2, 2018, pp. 95-102.
[4] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-61.
[5] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 58.
[6] Willer, Cristen J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–69.
[7] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 61.
[8] Gieger, Christian, et al. “Genetics Meets Metabolomics: A Genome-Wide Association Study of Metabolite Profiles in Human Serum.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[9] Kathiresan, Sekar, et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189–97.
[10] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 60.
[11] Pare, Guillaume, et al. “Novel Association of ABO Histo-Blood Group Antigen with Soluble ICAM-1: Results of a Genome-Wide Association Study of 6,578 Women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.
[12] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 57.
[13] Melzer, David, et al. “A Genome-Wide Association Study Identifies Protein Quantitative Trait Loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[14] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35–42.