N-Asetiletanolamin Hidrolize Eden Asit Amidaz
N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase (NAAA), endokannabinoidler ve ilgili bileşikleri içeren biyoaktif lipidler sınıfı olan N-acylethanolaminlerin (NAE’ler) katabolizması için çok önemli bir lizozomal enzimdir. Başlıca substratları arasında, bilinen anti-inflamatuar ve analjezik özelliklere sahip bir yağ asidi amidi olan N-palmitoylethanolamine (PEA) bulunur. NAAA, bu NAE’leri bileşen yağ asitlerine ve etanolamine hidrolize ederek, vücuttaki fizyolojik konsantrasyonlarını ve sinyal aktivitelerini düzenleyerek işlev görür. Lizozomların asidik ortamındaki optimum aktivitesi, hücresel lipid metabolizması ve atık yıkımındaki rolünün altını çizmektedir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”NAAAenzimi, özellikle NAE’ler ile ilgili olarak, lipid homeostazının korunmasında hayati bir rol oynar. Bu lipid sinyal molekülleri, ağrı modülasyonu, inflamasyon, nöroproteksiyon ve metabolik düzenleme dahil olmak üzere çok sayıda fizyolojik süreçte yer alır. PEA gibi NAE’leri parçalayarak,NAAA, biyolojik etkilerinin süresini ve yoğunluğunu doğrudan etkiler. Örneğin, azalmış NAAA aktivitesi, PEA birikimine yol açabilir ve potansiyel olarak anti-enflamatuar ve nöroprotektif etkilerini artırabilir. Aksine, artmış NAAA aktivitesi PEA seviyelerini düşürerek bu faydalı etkileri azaltabilir. NAAA genindeki genetik varyasyonlar, enzimin ekspresyon seviyelerini veya katalitik etkinliğini etkileyebilir, bu da değişmiş NAE metabolizmasına ve ardından hücresel sinyal yollarında değişikliklere yol açar. Çalışmalar, kan plazmasındaki protein seviyelerini etkileyen ve protein kantitatif özellik lokusları (pQTL’ler) olarak bilinen genetik varyantları tanımlamıştır.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”NAAA aktivitesinin düzensizliği ve bunun sonucunda NAE seviyelerindeki dengesizlik, çeşitli hastalıkların patofizyolojisinde rol oynamaktadır. PEA’nın iltihaplanma ve ağrıdaki yerleşik rolleri göz önüne alındığında, NAAAaktivitesindeki modülasyonlar, kronik ağrı, nöropatik ağrı, inflamatuvar bozukluklar ve nörodejeneratif hastalıklar gibi durumlarda özellikle önemlidir.NAAA aktivitesini inhibe etmeyi amaçlayan terapötik stratejiler, endojen PEA seviyelerini artırmak ve böylece anti-inflamatuvar ve analjezik potansiyelinden yararlanmak için umut verici bir yaklaşımı temsil edebilir. Tersine, NAAA aktivitesinin anormal derecede düşük olabileceği durumları anlamak, farklı terapötik yollara işaret edebilir. Araştırma çabaları, insan plazma proteomunun analizi [2] ve serum proteomunun nörolojik hastalıklara haritalanmasıyla [1]genetik risk faktörlerini hastalık son noktalarına aktif olarak bağlamaktadır. Bu tür çalışmalar, kardiyovasküler hastalık[3] ve nörolojik bozukluklar [1] dahil olmak üzere klinik olarak ilgili bozukluklarda NAAA’yı etkileyen genetik varyantların biyobelirteçler veya terapötik hedefler olarak hizmet etme potansiyelini vurgulamaktadır.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”NAAA’nın ve genetik temellerinin incelenmesi, kişiselleştirilmiş tıp ve halk sağlığındaki gelişmelere katkıda bulunarak önemli bir sosyal öneme sahiptir. NAAA’daki genetik varyasyonların enzim fonksiyonunu ve NAE seviyelerini nasıl etkilediğine dair daha derin bir anlayış, bazı inflamatuvar veya nörolojik durumlar için daha yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir. Bu bilgi aynı zamanda, NAE yollarını hedefleyen tedaviler için ilaç etkinliğini optimize ederek, kişiye özel tedavi stratejilerinin geliştirilmesine de rehberlik edebilir. Ayrıca, NAAAgibi enzimleri araştırmak, karmaşık biyolojik sistemlere dair temel anlayışımızı genişleterek, çeşitli insan hastalıkları için yeni tanı araçlarının ve terapötik müdahalelerin önünü açar. Bu araştırma, genetik bilgileri hastalık sonuçlarına bağlayarak insan sağlığı ve hayatta kalma konusundaki daha geniş bir anlayışa katkıda bulunur.[1] [2]
Metodolojik ve İstatiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatiksel Kısıtlamalar”n-Asiletanolamin hidrolize edici asit amidaz ile ilgili bulguların yorumlanması, büyük ölçekli proteomik ve genomik çalışmalarda bulunan çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Temel bir kısıtlama, bazı kohortlarda önemli olmakla birlikte, birçok genom çapında ilişkilendirme çalışmasına (GWAS) kıyasla nispeten mütevazı olabilen örneklem büyüklüğüdür.[3] Bu durum, REML analizi gibi karmaşık analitik modellerin, yetersiz istatistiksel güç nedeniyle proteinlerin bir alt kümesi için yakınsayamaması gibi sorunlara yol açabilir.[1] Sonuç olarak, n-asiletanolamin hidrolize edici asit amidaz için genetik ilişkileri sağlam bir şekilde tespit etme ve doğru bir şekilde tahmin etme yeteneği tehlikeye girebilir ve bu da genetik yapısının eksik anlaşılmasına yol açabilir.
Ayrıca, bu çalışmaların gözlemsel niteliği, randomizasyon veya körleme uygulanamadığından, nedenselliği çıkarma yeteneğini sınırlar.[4] Analiz ve replikasyon için kullanılan GWAS yöntemlerinin seçimi de değişkenlik oluşturabilir ve bu da sonuçların sağlamlığını ve genellenebilirliğini potansiyel olarak etkileyebilir.[5] Örneğin, poligenik skor tahmini için bazı algoritmalar, diğerlerine kıyasla önemli ölçüde daha az öngörü gücü göstermiştir; bu da risk tahmininin doğruluğunu veya değişmiş n-asiletanolamin hidrolize edici asit amidaz seviyelerine sahip bireylerin tanımlanmasını etkileyebilir.[5] Bu faktörler topluca, n-asiletanolamin hidrolize edici asit amidaz ile genetik ilişkilerin dikkatli bir şekilde yorumlanması ve daha fazla doğrulanması gerektiğini vurgulamaktadır.
Genellenebilirlik ve Özgüllük
Section titled “Genellenebilirlik ve Özgüllük”Önemli bir sınırlama, özellikle farklı popülasyonlar arasında, bulguların genellenebilirliği ile ilgilidir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) tarihsel olarak Kuzey Avrupa kökenli popülasyonlarda daha başarılı olmuştur ve diğer birçok popülasyonda araştırmalar hala geridedir.[6]Bu eşitsizlik, özellikle keşif kohortuna benzer soydan gelen popülasyonlardaki veriler sınırlı olduğunda, n-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase ile ilgili bulguları çok soylu kohortlarda doğrulamaya çalışırken zorluklara yol açabilir.[3] Bu tür doğrulama çabaları, yeterli istatistiksel güce ulaşmak için farklı soylardan bireylerin dahil edilmesini gerektirebilir; bu da kohort önyargısı oluşturabilir ve doğrudan karşılaştırmaları zorlaştırabilir.
Popülasyon çeşitliliğinin ötesinde, proteomik platformunun özgüllüğü ile ilgili endişeler de mevcuttur. Örneğin, SomaScan gibi platformlardaki aptamer özgüllüğü, hedeften sapma etkileri olasılığını artıran kabul edilmiş bir sınırlamadır.[3] cis-pQTL’ler ve alternatif platformlarda doğrulama, aptamer özgüllüğünün bir miktar teyidini sunabilse de, özgül olmayan bağlanma potansiyeli, n-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase seviyelerinin yanlış ölçülmesine yol açabilir. Bu tür yanlışlıklar, genetik ilişkilendirme analizlerini karıştırabilir ve enzim aktivitesini veya konsantrasyonunu etkileyen tanımlanmış genetik varyantların güvenilirliğini etkileyebilir.
Açıklanamayan Genetik Varyans
Section titled “Açıklanamayan Genetik Varyans”Kapsamlı genetik analizlere rağmen, potansiyel olarak n-asiletanolamin hidrolize edici asit amidazı da dahil olmak üzere çeşitli proteinler için kalıtılabilirliğin bir kısmı hala açıklanamamaktadır. Toplam kalıtılabilirliği analitik modellerle güvenilir bir şekilde tahmin edilemeyen proteinler, genellikle çok düşük kalıtılabilirliğe sahip oldukları için, daha ileri analizlerden tipik olarak çıkarılmıştır.[3] Bu dışlama, bazı proteinler için, değişkenliklerine genetik katkının tamamının hala karakterize edilmemiş olduğu anlamına gelir ve n-asiletanolamin hidrolize edici asit amidazı seviyelerinin altında yatan genetik yapının tam olarak anlaşılmasında bir bilgi boşluğunu temsil eder.
Tüm proteinler için kalıtılabilirliği tam olarak tahmin edememe, mevcut modellerin nadir varyantlar veya epistatik etkileşimler dahil olmak üzere genetik faktörlerin karmaşık etkileşimini tam olarak yakalayamayabileceğini veya ölçülmemiş çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin gözlemlenen fenotipik varyansa önemli ölçüde katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Çalışmalar yaş, cinsiyet, BMI, sigara içme durumu ve ataların temel bileşenleri gibi çok sayıda kovaryatı ayarlasalar da,[5]ölçülmemiş veya yetersiz karakterize edilmiş çevresel maruziyetlerden veya yaşam tarzı faktörlerinden kaynaklanan artık karıştırıcı etkenler hala n-asiletanolamin hidrolize edici asit amidazı seviyelerini etkileyebilir. N-asiletanolamin hidrolize edici asit amidazı aktivitesinin belirleyicilerini tam olarak anlamak için bu karmaşık genetik ve çevresel katkıları aydınlatmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, n-asiletanolamin hidrolize edici asit amidaz (NAAA) ve ilgili metabolik yolların aktivitesini düzenlemede ve çeşitli lipid sinyal moleküllerinin seviyelerini etkilemede önemli bir rol oynar. Bu süreç için merkezi olan NAAAgeni, inflamasyon ve ağrı modülasyonunda yer alan endokannabinoid palmitoiletanolamid (PEA) dahil olmak üzere N-asiletanolaminlerin parçalanmasından sorumlu enzimi kodlar.NAAA içinde veya yakınındaki rs1513891 , rs78046578 ve rs112197434 gibi varyantlar, enzim ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyebilir, böylece vücuttaki bu lipid aracıların dengesini değiştirebilir. Benzer şekilde, özellikle rs12512579 , rs144228170 , rs114096978 ve rs184225087 olmak üzere SCARB2’deki varyantlar ve FAM47E ile ilişkili olanlar, SCARB2’nin lipid taşınması ve hücresel alımında yer alan bir lizozomal membran proteini olarak rolü nedeniyle önemlidir. Bu varyasyonlar, NAAA substratlarının mevcudiyetini veya enzimin hücresel lokalizasyonunu etkileyebilir, dolaylı olarak NAAA aktivitesini ve inflamasyon ve lipid sinyali üzerindeki aşağı yönlü etkilerini etkileyebilir.[2], [7] Lipid metabolizması ve hücresel membran dinamiklerinde yer alan diğer genler de NAAA aktivitesini etkileyen karmaşık ağa katkıda bulunur. CHPT1 (Kolin Fosfotransferaz 1), rs7980436 , rs76186472 ve rs117011282 gibi varyantlarla, hücre zarlarının önemli bir bileşeni olan fosfatidilkolin biyosentezi için kritiktir. Buradaki değişiklikler, membran akışkanlığını ve lipid öncüllerinin veya sinyal moleküllerinin mevcudiyetini etkileyebilir. Aynı anda, SDAD1 (Sterol-4-alfa-karboksilat 3-dehidrojenaz/dekarboksilaz 1) ve onun antisens transkripti SDAD1-AS1, rs72653605 ve rs72653606 gibi varyantlar aracılığıyla kolesterol biyosentezi yollarında yer alır. Lipid raftları ve membran mikroalanları genellikle enzim aktivitesi ve substrat lokalizasyon bölgeleri olduğundan, kolesterol ve fosfolipid sentezini etkileyen genetik varyasyonlar, NAAA’nın işlev gördüğü hücresel ortamı dolaylı olarak değiştirebilir, böylece genel verimliliğini ve N-asiletanolamin seviyelerinin düzenlenmesini etkileyebilir.[2], [3] Doğrudan lipid yollarının ötesinde, lizozomal fonksiyon, otofaji ve gen regülasyonu gibi daha geniş hücresel süreçlerde yer alan genler de rol oynar. GNPTAB(N-asetilglukozamin-1-fosfat Transferaz Alfa/Beta Alt Birimi),rs10745925 , rs118102940 ve rs10128856 gibi varyantları kapsayan, lizozomal enzimlerin uygun şekilde hedeflenmesi için gereklidir. Buradaki düzensizlik, IDUA ve lizozomal degradasyondaki rolü ile gözlemlenene benzer şekilde, bazı NAAA aktivitelerinin meydana gelebileceği lizozomal ortamı etkileyebilir, hücresel atık yönetimini ve lipid işlenmesini etkileyebilir.[8] Bu arada, DRAM1 (DNA hasarı Düzenlenmiş Otofaji Modülatörü 1), rs7302651 , rs76863968 ve rs543780679 gibi varyantlarla, lipid homeostazını ve organel kalite kontrolünü sürdürmek için çok önemli olan bir hücresel geri dönüşüm süreci olan otofajiyi yönetir. ADP-ribosilasyonda yer alan ART3’teki (rs142589967 , rs192638090 , rs143764335 ) ve bir histon metiltransferaz olan LYSET’teki (rs145078947 ) varyantlar, sırasıyla protein fonksiyonunu ve gen ekspresyonunu geniş ölçüde etkileyebilir ve potansiyel olarak NAAA ve ilişkili yollarının düzenlenmesini ve aktivitesini etkileyebilir.[1], [5] APOE genindeki dikkate değer bir varyant olan rs429358 , lipid metabolizması ve nörodejeneratif durumlarla, özellikle Alzheimer hastalığı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.APOEgeni, kandaki ve beyindeki yağların taşınması için kritik olan bir lipid bağlayıcı protein olan apolipoprotein E’yi kodlar.Rs429358’in spesifik allellerinin, kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere lipid seviyelerini etkilediği ve apolipoprotein E’nin kendisinin değişen plazma protein seviyeleriyle bağlantılı olduğu bilinmektedir.[2] Lipid profillerindeki ve taşınmasındaki bu daha geniş sistemik değişiklikler, NAAA için N-asiletanolamin substratlarının mevcudiyetini etkileyebilir, enzimin aktivitesini ve hücresel lipid dengesini ve inflamatuar yanıtları sürdürmedeki rolünü etkileyebilir. Bu varyantın geniş kapsamlı etkileri, sistemik lipid regülasyonu ve lokalize enzim aktivitesi arasındaki karmaşık etkileşimin altını çizmektedir.[3]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs12512579 rs144228170 | SCARB2 | N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase |
| rs1513891 rs78046578 rs112197434 | NAAA | N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase |
| rs7980436 rs76186472 rs117011282 | CHPT1 | cation-independent mannose-6-phosphate receptor epididymis-specific alpha-mannosidase N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase acid sphingomyelinase-like phosphodiesterase 3a |
| rs10745925 rs118102940 rs10128856 | GNPTAB | acid sphingomyelinase-like phosphodiesterase 3a N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase arylsulfatase K cathepsin Z glucoside xylosyltransferase 1 |
| rs7302651 rs76863968 rs543780679 | DRAM1 | epididymis-specific alpha-mannosidase N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase acid sphingomyelinase-like phosphodiesterase 3a |
| rs114096978 rs184225087 | FAM47E, SCARB2 | N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase |
| rs72653605 rs72653606 | SDAD1, SDAD1-AS1 | N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase |
| rs142589967 rs192638090 rs143764335 | ART3 | N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase |
| rs429358 | APOE | cerebral amyloid deposition Lewy body dementia, Lewy body dementia high density lipoprotein cholesterol platelet count neuroimaging |
| rs145078947 | LYSET | tartrate-resistant acid phosphatase type 5 arylsulfatase A amount of arylsulfatase B (human) in blood acid ceramidase polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 10 |
Biyokimyasal ve Proteomik Profillendirme
Section titled “Biyokimyasal ve Proteomik Profillendirme”Bir amidazı içerebilecek olanlar gibi protein ve enzim seviyelerinin değerlendirilmesi, potansiyel biyobelirteçleri tanımlamak için gelişmiş proteomik platformlar kullanılarak gerçekleştirilebilir. Aptamer bazlı multipleks bir yaklaşım olan SOMAscan analizi, geniş bir dinamik aralıkta salgılanan, membran ve hücre içi tipleri kapsayan binlerce plazma proteininin göreceli konsantrasyonlarının belirlenmesine olanak tanır.[8], [9]Bu yöntem, küçük plazma alikotlarından göreceli floresan birimleri (RFU) cinsinden protein seviyelerini ölçer ve biyobelirteç keşfi ve hastalık ilişkilendirme çalışmaları için güvenilirliği sağlamak amacıyla kontrol aptamerleri ve kalibratör örnekleri dahil olmak üzere titiz kalite kontrol önlemleri uygulanır.[8], [9] Geniş proteomik taramalara ek olarak, spesifik biyokimyasal analizler ve glikoprofilleme teknikleri, protein modifikasyonları hakkında ayrıntılı bilgiler sağlayabilir. Myriad Rules Based Medicine (RBM) Human DiscoveryMAP gibi paneller kullanılarak Luminex 100 platformunda gerçekleştirilenler gibi multipleks immünoassayler, plazmadaki birden fazla analitin hedeflenmiş kantifikasyonunu sağlar.[2]Ayrıca, hidrofilik etkileşim ultra performanslı sıvı kromatografisi (HILIC-UPLC) kullanan toplam plazma N-glikom analizi, plazma proteinlerinden salınan floresanla işaretlenmiş N-glikanların ayrılmasına ve analizine olanak tanıyarak, protein fonksiyonu ve hastalık durumları ile ilgili bir başka biyokimyasal bilgi katmanı sunar.[2]
Genetik ve Moleküler İncelemeler
Section titled “Genetik ve Moleküler İncelemeler”Genetik çalışmalar, protein seviyeleri veya hastalık riski ile ilişkili genetik varyantları tanımlayarak, değişen protein veya enzim aktivitesinin altında yatan nedenleri anlamada önemli bir rol oynar. Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS), protein kantitatif özellik lokuslarını (pQTL’ler) ve metabolit kantitatif özellik lokuslarını (mQTL’ler) keşfetmek için kullanılır; bunlar, protein veya metabolit konsantrasyonları gibi ara özelliklerle genetik ilişkileri temsil eder.[2]Ara özelliklerle olan bu genetik ilişkiler, genellikle hastalık son noktalarıyla olanlardan daha güçlüdür ve nedensel varyantlara dair değerli bilgiler sağlar.[2]Daha ileri moleküler inceleme, tanımlanan genetik lokusların ve ilişkili proteinlerinin fonksiyonel önemini belirlemek için Mendelyan randomizasyonu (MR) ve kolokalizasyon analizlerinin kullanımını içerir. Bu gelişmiş istatistiksel yöntemler, genetik varyantları belirli protein seviyelerine ve sonuç olarak hastalık son noktalarına bağlayarak nedensel yolları karakterize etmeye yardımcı olur.[8]Örneğin, MR ve kolokalizasyon analizleri, Parkinson hastalığı içinIDUAgibi belirli bir proteinin hastalık riskinde fonksiyonel olarak rol oynayıp oynamadığını gösterebilir, böylece potansiyel terapötik hedeflere öncelik verir ve tanısal anlayışı geliştirir.[8]
Klinik Değerlendirme ve Ayırıcı Tanı Düşünceleri
Section titled “Klinik Değerlendirme ve Ayırıcı Tanı Düşünceleri”Klinik değerlendirme ve spesifik tanı kriterleri, özellikle karmaşık durumlarda biyokimyasal ve genetik bulguları bağlamsallaştırmak için önemlidir. Örneğin, nörolojik bozukluklar için, Alzheimer hastalığı (AD) gibi durumların şiddeti, Klinik Demans Derecelendirme (CDR) ölçeği gibi standartlaştırılmış ölçekler kullanılarak rutin olarak değerlendirilir.[8] Araştırma ortamlarında, CERAD ve Khachaturian gibi kriterlere dayanan ölüm sonrası nöropatolojik analiz ve AD için Braak evrelemesi dahil olmak üzere, beyin örnekleri için kesin tanısal doğrulama sağlar.[8] Ayırıcı tanı, benzer klinik veya biyokimyasal profillerle ortaya çıkabilecek durumları ayırt etmek için çok önemlidir. Genetik çalışmalar genellikle birden fazla bağımsız sinyale sahip lokusları ortaya çıkarır ve bir fenotipten sorumlu olan kesin fonksiyonel geni veya proteini tanımlamada zorluklar yaratır.[8] MR ve kolokalizasyon analizlerinin uygulanması, ALS riski için Karbonik Anhidraz IV gibi spesifik fonksiyonel proteini belirleyerek bu tanısal zorlukların çözülmesine yardımcı olur, böylece nedensel moleküler mekanizmanın yanlış teşhisini en aza indirir ve doğru terapötik gelişime rehberlik eder.[8]
Plazma Proteomiği ve Sistemik Enzim Aktivitesi
Section titled “Plazma Proteomiği ve Sistemik Enzim Aktivitesi”İnsan plazmasında dolaşan proteinlerin sistematik olarak incelenmesi, vücuttaki fizyolojik ve patolojik durumlara dair önemli bir pencere sunar. Plazma, altta yatan biyolojik süreçleri yansıtmak için kantitatif olarak ölçülebilen enzimler, hormonlar ve yapısal bileşenler dahil olmak üzere çeşitli proteinler içerir. Aptamer bazlı proteomik platformlar gibi modern yaklaşımlar, zarla ilişkili proteinlerin hücre dışı ve çözünür domainleri de dahil olmak üzere binlerce proteinin yüksek hassasiyetle ölçülmesini sağlar.[9]Bu platformlar genellikle insan hastalığında rol oynayan proteinleri hedeflemek üzere özel olarak tasarlanmıştır ve bu da onları biyobelirteç keşfi ve hastalık patofizyolojisini anlamak için değerli araçlar haline getirir.[9]Protein konsantrasyonunun ötesinde, belirli biyomoleküllerin fonksiyonel durumu, toplam plazma proteinlerinin N-glikom profili gibi ilgili ölçümlerle değerlendirilebilir. Proteinler üzerindeki karbonhidrat modifikasyonları olan N-glikanlar, hidrofilik etkileşim ultra-performanslı sıvı kromatografisi (HILIC-UPLC) gibi teknikler kullanılarak salınır ve analiz edilir.[2] Bu tür analizler, protein fonksiyonunu, stabilitesini ve hücresel etkileşimleri etkileyebilen translasyon sonrası modifikasyonlara dair içgörüler sağlar ve böylece bir enzimin sistemik biyolojideki rolünü anlamada doğrudan protein kantifikasyonunu tamamlar.
Enzimlerin Genetik Düzenlenmesi ve İfadesi
Section titled “Enzimlerin Genetik Düzenlenmesi ve İfadesi”Dolaşımdaki plazma proteinlerinin, enzimler dahil, seviyeleri genellikle önemli genetik kontrol altındadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve kantitatif özellik lokusu (QTL) analizleri gibi genomik çalışmalar, protein bolluğunu etkileyen genetik varyantları (pQTL’ler) belirlemede çok önemlidir.[2]Bu genetik ilişkiler, nedensel genetik varyanta daha yakın olmaları nedeniyle, protein seviyeleri gibi ara özellikler için hastalık son noktalarına kıyasla çok daha güçlü olabilir.[2]Örneğin, belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), lenfoblastoid hücreler gibi ilgili hücre tiplerinde haberci RNA (mRNA) ekspresyon seviyeleriyle ilişkilendirilebilir ve genetik varyasyon, gen transkripsiyonu ve sonraki protein üretimi arasında doğrudan bir bağlantı sağlar.[2] Bu tür genetik bilgiler, enzim ekspresyonunu ve aktivitesini yöneten düzenleyici ağları aydınlatmaya yardımcı olur. Örneğin, ERAP1 (endoplazmik retikulum aminopeptidaz 1) gibi genlerdeki varyantlar, hem hücrelerdeki ERAP1 mRNA ekspresyonu hem de kandaki dolaşımdaki ERAP1 protein seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir.[2]Bu genetik ilişkiler, kalıtsal farklılıkların vücuttaki enzimlerin mevcudiyetini ve işlevini nasıl modüle edebileceğini ve çeşitli fizyolojik süreçleri ve hastalık duyarlılıklarını nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.
Moleküler Yollar ve Hücresel Fonksiyonlar
Section titled “Moleküler Yollar ve Hücresel Fonksiyonlar”Enzimler, çok sayıda moleküler ve hücresel yolun merkezinde yer alır ve hücresel homeostaz için gerekli olan spesifik biyokimyasal reaksiyonları katalize eder. Örneğin, asit sfingomiyelinaz, otofaji ve lizozomal biyogenez gibi süreçleri düzenleyen sfingolipid metabolizması için kritik öneme sahip bir lizozomal enzimdir.[10] Aktivitesindeki bozulmalar, seramidlerin birikmesine yol açabilir ve bu da oksidatif stres kaynaklı hücre ölümüne aracılık edebilir.[11] Benzer şekilde, ERAP1, MHC sınıf I molekülleri tarafından sunulmadan önce endoplazmik retikulumdaki peptitleri kırparak antijen işlemede hayati bir rol oynar ve böylece bağışıklık yanıtlarını etkiler.[12] Bu yollardaki enzimlerin karmaşık etkileşimi, karmaşık düzenleyici ağlar oluşturur. Enzimler, doğrudan katalitik aktivitenin ötesinde, büyüme, çoğalma ve farklılaşma dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde yer alan MAPK kaskadı gibi sinyal kaskadlarına katılabilirler.[8] Bu bağlantıları anlamak, bir enzimin aktivitesinin hücresel kompartmanlarda etkileri nasıl yayabileceğine ve genel hücre fonksiyonunu ve hayatta kalımını nasıl etkileyebileceğine dair bir fikir vermektedir.
Patofizyolojik Etkileri ve Doku Etkileşimleri
Section titled “Patofizyolojik Etkileri ve Doku Etkileşimleri”Enzim aktivitesi veya konsantrasyonundaki düzensizlik, çeşitli hastalıkların gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunarak önemli patofizyolojik sonuçlara yol açabilir. Örneğin, asit sfingomiyelinaz, lizozomal fonksiyon ve seramid birikimindeki rolü göz önüne alındığında, yaşlanma ve Alzheimer hastalığı ve amiyotrofik lateral skleroz gibi yaşa bağlı nörodejeneratif hastalıklar için potansiyel bir terapötik hedef olarak araştırılmaktadır.[13] Benzer şekilde, ERAP1’i etkileyen genetik varyantlar, ankilozan spondilit gibi otoimmün durumların riskiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve peptid işleme ve immün modülasyon yoluyla hastalığa yatkınlıktaki rolünü vurgulamaktadır.[2] Bu etkiler genellikle doku ve organ düzeyinde kendini gösterir ve sistemik sonuçlara yol açar. Plazma, protein için yaygın bir ortam görevi görse de, bu proteinlerin kökenleri ve etkileri dokuya özgü olabilir ve beyin, kalp ve karaciğer gibi organları etkileyebilir.[8]Plazma proteomiği ve genetik ilişkilerinin incelenmesi, moleküler mekanizmaları daha geniş fizyolojik bozukluklara ve telafi edici yanıtlara bağlayarak, nörolojik bozukluklardan kardiyovasküler durumlara kadar değişen hastalıklarda terapötik müdahale için hedefler sunmaktadır.[9]
Lizozomal Lipid Metabolizması ve Hücresel Homeostaz
Section titled “Lizozomal Lipid Metabolizması ve Hücresel Homeostaz”N-asiletanolamin hidrolize edici asit amidaz (NAAA), özellikle N-asiletanolaminlerin hidrolizi olmak üzere, lipid katabolizmasının merkezinde yer alan bir lizozomal enzimdir. Aktivitesi, bu biyoaktif lipidleri yapısal yağ asitlerine ve etanolamine parçaladığı lizozomal kompartmanda hücresel lipid homeostazını korumak için çok önemlidir. Bu süreç, lipid metabolizmasında önemli bir rol oynadığı bilinen ve lizozomal biyogenezi kontrol ederek otofajik sürecin düzenlenmesinde rol oynadığı gösterilen asit sfingomiyelinaz gibi diğer lizozomal asit hidrolazların işlevine benzerdir.[10] Bu tür lizozomal enzimlerdeki işlev bozukluğu, belirli lipid türlerinin birikmesine yol açarak hücresel işlevi bozabilir.
NAAAgibi lizozomal enzimlerin düzgün çalışması, bu enzimleri lizozomlara hedeflemek için gerekli olan mannoz-6-fosfat yolu da dahil olmak üzere daha geniş lizozomal yola ayrılmaz bir şekilde bağlıdır.[14] Bu dağıtım mekanizmasındaki bozukluklar, lizozomal fonksiyonu bozarak, özellikle amiyotrofik lateral skleroz gibi nörodejeneratif durumlarda oksidatif stres ve hücresel ölümle ilişkili olan seramidler ve kolesterol esterleri gibi substratların birikmesine yol açabilir.[11] Bu nedenle, NAAA’nın lipid yıkımındaki rolü, zararlı lipid birikimini önlemek ve özellikle lizozomal bütünlük ve otofaji bağlamında genel hücresel sağlığı desteklemek için kritiktir.
Moleküler Sinyalizasyon ve Gen Regülasyonu
Section titled “Moleküler Sinyalizasyon ve Gen Regülasyonu”N-asiletanolamin hidrolizinin ürünleri olan yağ asitleri ve etanolamin, sinyal molekülleri olarak işlev görebilir veya daha fazla metabolize edilerek çeşitli hücre içi sinyal basamaklarını etkileyebilir. Örneğin, hücresel sinyalleşmenin daha geniş kapsamı, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) reseptörleri veya Tie-1 ile görülen reseptör aktivasyonunu içerir; bu aktivasyon, endotel hücrelerinde Notch/CBF-1 yolu gibi aşağı akış basamaklarını tetikleyebilir.[15] Doğrudan NAAA etkileşimlerini detaylandırmasa da, bu örnekler, NAAA gibi enzimler tarafından üretilen lipid metabolitlerinin bu karmaşık ağları modüle edebileceği veya bu ağlara entegre edilebileceği hücresel iletişimin karmaşık doğasını vurgulamaktadır. Gen ekspresyonunun düzenlenmesi de bu sinyal yollarının önemli bir bileşenidir ve transkripsiyon faktörleri çeşitli uyaranlardan ve hücresel koşullardan etkilenir.
Genetik varyantların, transkripsiyon faktörlerinin ve hücre sinyal proteinlerinin seviyelerini etkilediği bilinmektedir ve bu da genetik yapı ile düzenleyici protein bolluğu arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu göstermektedir.[16]Ayrıca, hastalık mekanizmalarına ilişkin bilgiler, genetik risk lokuslarının hastalık fenotiplerine nasıl dönüştüğünü anlamak için genellikle türler arası transkripsiyon faktörü bağlanma bölgesi kalıplarından yararlanmayı içerir.[17] Bu nedenle, NAAA’nın aktivitesi, spesifik lipid mediyatörlerinin mevcudiyetini modüle ederek, hücre proliferasyonunu, inflamasyonu ve sağkalımı yöneten transkripsiyonel programları dolaylı olarak etkileyebilir ve böylece karmaşık hücresel yanıtlara katkıda bulunabilir.
Metabolik Çapraz Konuşma ve Fizyolojik Entegrasyon
Section titled “Metabolik Çapraz Konuşma ve Fizyolojik Entegrasyon”N-asiletanolamin hidrolize edici asit amidazın metabolik aktivitesi, daha geniş metabolik ağa derinden entegre edilmiştir; burada etkileri diğer metabolik yolları etkiler ve onlardan etkilenir. N-asiletanolaminlerin hidrolizi, enerji metabolizması, membran biyosentezi ve diğer lipid aracılarının üretimi için kritik öneme sahip serbest yağ asitleri havuzuna katkıda bulunur. Bu enzimin aktivitesi bu nedenle, çeşitli sentetik ve katabolik yollar için substratların kullanılabilirliğini etkileyen metabolik düzenleme ve akı kontrolünün bir bileşenidir. İnsan kanı metabolitleri üzerindeki genetik etkileri ve ilaçların metabolizma üzerindeki etkilerini haritalayan çalışmalarda, farklı metabolik yollar arasındaki etkileşim belirgindir.[2] Ayrıca, genel plazma proteomu ve metabolomu, karmaşık fizyolojik durumları yansıtır; SULT2A1 (sülfotransferaz 2A1) gibi proteinler, yağ çözünürlüğü ve kolesterol düzenlemesi için çok önemli olan sülfatlı steroidlerin ve birincil safra asitlerinin metabolizmasını etkiler.[18] Bu tür karmaşık metabolik çapraz konuşma, NAAA aktivitesi yoluyla N-asiletanolamin seviyelerini modüle etmenin, diğer lipide bağımlı süreçler üzerinde basamaklı etkilere sahip olabileceğini ve potansiyel olarak sistemik enerji dengesini, inflamatuar yanıtları ve diğer biyoaktif moleküllerin sentezini etkileyerek hiyerarşik olarak düzenlenen bir metabolik ağa katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
Düzenleyici Mekanizmalar ve Protein Dinamiği
Section titled “Düzenleyici Mekanizmalar ve Protein Dinamiği”N-asiletanolamin hidrolize eden asit amidazın aktivitesi, hücre içinde hassas kontrolünü sağlayan bir dizi düzenleyici mekanizmaya tabidir. Bunlar arasında NAAA enziminin ekspresyon seviyelerini belirleyen gen regülasyonu ve stabilitesini, lokalizasyonunu veya katalitik verimliliğini değiştirebilen translasyon sonrası modifikasyonlar yer alır. Genetik çalışmalar, insanlarda protein bolluğunun genetik kontrolüne dair önemli bilgiler ortaya koymuş ve genetik varyantların protein seviyelerini etkilemedeki rolünü vurgulamıştır.[2] Bu tür düzenleyici mekanizmalar, hücresel mekanizmanın değişen metabolik taleplere ve çevresel etkilere uyum sağlamasını sağlar.
Gen ekspresyonunun ötesinde, protein modifikasyonu enzim aktivitesinin ince ayarında kritik bir rol oynar. Örneğin, glikosilasyon, protein fonksiyonunu, stabilitesini ve kompleman sistemi içindekiler de dahil olmak üzere etkileşimlerini etkileyebilen yaygın bir translasyon sonrası modifikasyondur.[19] NAAA için özel olarak detaylandırılmamış olsa da, bu tür modifikasyonlar lizozomal enzimler için yaygındır ve bunların trafiğini ve aktivitesini etkileyebilir. Moleküllerin enzim fonksiyonunu düzenlemek için aktif bölge dışındaki bir bölgeye bağlandığı allosterik kontrol, NAAA regülasyonu için potansiyel bir mekanizmayı da temsil eder ve hücresel sinyallere veya metabolik değişimlere yanıt olarak hızlı fizyolojik ayarlamalara olanak tanır.
Hastalıkta Düzensizlik ve Terapötik Hedefler
Section titled “Hastalıkta Düzensizlik ve Terapötik Hedefler”N-asiletanolamin hidrolize eden asit amidaz yollarının düzensizliği, çeşitli hastalıkların patogenezine önemli ölçüde katkıda bulunabilir ve enzimi potansiyel bir terapötik hedef olarak konumlandırır. Asit sfingomiyelinaz örneğinde olduğu gibi, lizozomal lipid metabolizmasındaki değişiklikler, otofajinin modülasyonunun hastalığın ilerlemesini etkilediği Alzheimer hastalığı gibi yaşa bağlı nörodejeneratif hastalıklarla bağlantılıdır.[10] Benzer şekilde, dengesiz NAAA aktivitesi, belirli N-asiletanolaminlerin birikmesine veya eksikliğine yol açabilir, böylece aşağı akış sinyallemesini bozabilir ve patolojik durumlara katkıda bulunabilir.
Proteo-genomik çalışmalar yoluyla protein hedeflerinin tanımlanması, hastalık mekanizmalarını anlamak ve terapötik müdahaleleri keşfetmek için bir yol sağlar.[18]Örneğin, önemli bir sinyal kaskadı olan PI3K/Akt/mTOR yolu, kolorektal kanser gibi durumlarda rol oynar ve kodlayıcı olmayan RNA’lar da dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından düzenlenmesi, hastalığa ilişkin mekanizmaların karmaşıklığını gösterir.[20] Bu nedenle, NAAA düzensizliğinin belirli hastalıklardaki kesin rolünü tanımlamak ve karakterize etmek ve ortaya çıkan herhangi bir dengeleme mekanizmasını anlamak, lipid homeostazını geri kazanmayı veya inflamatuar yanıtları modüle etmeyi amaçlayan hedefe yönelik tedaviler geliştirmeye zemin hazırlayabilir.
N Asiletanolamin Hidrolize Eden Asit Amidaz Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “N Asiletanolamin Hidrolize Eden Asit Amidaz Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak n asiletanolamin hidrolize eden asit amidazın en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Neden Bazen Arkadaşımdan Daha Fazla Ağrı Hissediyorum?
Section titled “1. Neden Bazen Arkadaşımdan Daha Fazla Ağrı Hissediyorum?”Vücudunuzun ağrı-modüle edici bileşikleri farklı şekilde işlemesi mümkündür. NAAA adı verilen bir enzim, ağrı karşıtı özelliklere sahip olan PEA gibi maddelerin parçalanmasına yardımcı olur. NAAA enziminizin aktivitesindeki varyasyonlar, potansiyel olarak genetikten kaynaklı olarak, doğal ağrı kesici bileşiklerin daha düşük seviyelerde olmasına neden olabilir ve bu da sizi ağrıya karşı daha duyarlı hale getirebilir.
2. Vücudum doğal olarak inflamasyonu farklı mı yönetiyor?
Section titled “2. Vücudum doğal olarak inflamasyonu farklı mı yönetiyor?”Evet, vücudunuzun inflamasyonu yönetme yeteneği değişkenlik gösterebilir. NAAA enzimi, anti-inflamatuar etkileriyle bilinen PEA gibi NAE’leri parçalar. NAAA aktiviteniz daha yüksekse, bu faydalı bileşiklerin seviyeleri daha düşük olabilir ve bu da vücudunuzun inflamasyonla ne kadar etkili bir şekilde mücadele ettiğini potansiyel olarak etkileyebilir.
3. Ailemde kronik ağrı varsa, daha yüksek risk altında mıyım?
Section titled “3. Ailemde kronik ağrı varsa, daha yüksek risk altında mıyım?”Evet, kronik ağrının genetik bir bileşeni olabilir. NAAA genindeki genetik varyasyonlar, vücudunuzun ne kadar enzim ürettiğini veya enzimin ne kadar iyi çalıştığını etkileyebilir. Bu kalıtsal farklılıklar, ağrıyı modüle eden bileşiklerin seviyelerinde değişikliklere yol açarak ailenizin kronik ağrı durumları için riskini potansiyel olarak artırabilir.
4. Vücudumun doğal ağrı kesici mekanizmasına bir şeyler almak yardımcı olabilir mi?
Section titled “4. Vücudumun doğal ağrı kesici mekanizmasına bir şeyler almak yardımcı olabilir mi?”Araştırmalar, vücudunuzdaki belirli doğal bileşiklerin arttırılmasının yardımcı olabileceğini göstermektedir. NAAA enzimini inhibe etmeyi amaçlayan stratejiler, anti-inflamatuar ve ağrı giderici etkilere sahip bir bileşik olan PEA’nin daha yüksek seviyelerine yol açabilir. Bu yaklaşım, vücudunuzun doğal ağrı ile mücadele potansiyelini artırmak için araştırılmaktadır.
5. Etnik Kökenim Enflamasyon Riskimi Etkiler mi?
Section titled “5. Etnik Kökenim Enflamasyon Riskimi Etkiler mi?”Etnik kökeniniz, genetik risklerin nasıl anlaşıldığı konusunda rol oynayabilir. Tarihsel olarak, çoğu genetik çalışma Kuzey Avrupa kökenli insanlara odaklanmıştır, bu da NAAA ile ilişkili risklere dair anlayışımızın diğer popülasyonlar için daha az eksiksiz olabileceği anlamına gelir. Bu, çeşitli soylarda enflamasyon risklerini ne kadar doğru bir şekilde belirlediğimizi etkileyebilir.
6. Genetik Bir Test Kronik Ağrı Sorunlarımı Açıklayabilir mi?
Section titled “6. Genetik Bir Test Kronik Ağrı Sorunlarımı Açıklayabilir mi?”Genetik bir test, kronik ağrılarınız hakkında potansiyel olarak fikir verebilir. NAAA genindeki varyasyonlar, vücudunuzun ağrı modüle edici bileşikleri nasıl düzenlediğini etkileyebilir. Bu genetik faktörleri anlamak, daha yüksek risk altında olup olmadığınızı veya bu yolları hedefleyen belirli terapötik yaklaşımlardan fayda görüp göremeyeceğinizi belirlemenize yardımcı olabilir.
7. Bu nedenle kalp veya beyin sorunlarına daha mı yatkınım?
Section titled “7. Bu nedenle kalp veya beyin sorunlarına daha mı yatkınım?”NAAA enziminin ve ilgili bileşiklerin düzensizliği, çeşitli sağlık sorunlarıyla ilişkilendirilmiştir. Araştırmalar, NAAA’yı etkileyen genetik varyantları, belirli kardiyovasküler hastalıklar ve nörolojik bozukluklar için artmış bir riskle ilişkilendirmektedir. NAAA aktivitenizi anlamak, bu koşullara yatkınlığınız hakkında ipuçları sağlayabilir.
8. Tedaviler Neden Başkaları İçin Benden Daha İyi İşe Yarar?
Section titled “8. Tedaviler Neden Başkaları İçin Benden Daha İyi İşe Yarar?”NAAA gibi enzim aktivitesindeki bireysel farklılıklar, tedavilerin ne kadar etkili olduğunu etkileyebilir. Eşsiz genetik yapınız, vücudunuzun temel sinyal moleküllerini nasıl işlediğini etkileyebilir ve bu da tedavilere farklı yanıtlar verilmesine yol açabilir. Bu, özel biyolojinizi dikkate alan kişiye özel tedavi stratejilerinin önemini vurgulamaktadır.
9. Bu enzimin daha fazlasına mı yoksa daha azına mı sahip olmak daha iyidir?
Section titled “9. Bu enzimin daha fazlasına mı yoksa daha azına mı sahip olmak daha iyidir?”Bazı faydalı etkiler için, daha az NAAA aktivitesine sahip olmak avantajlı olabilir. Azaltılmış NAAA aktivitesi, anti-enflamatuar ve nöroprotektif etkilerini artıran PEA’ın birikmesine yol açabilir. Tersine, daha yüksek NAAA aktivitesi PEA seviyelerini düşürerek bu olumlu etkileri potansiyel olarak azaltabilir.
10. Ağrım bazen neden belirgin bir sebep olmadan ortaya çıkıyor?
Section titled “10. Ağrım bazen neden belirgin bir sebep olmadan ortaya çıkıyor?”Vücudunuz, ağrı ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli sinyal moleküllerini sürekli olarak düzenler. NAAA enzimi, bu ağrı modüle eden bileşiklerin dengesini korumada önemli bir rol oynar. Bu enzimin fonksiyonundaki varyasyonlar, bu moleküllerde dalgalanmalara yol açabilir ve potansiyel olarak belirgin bir dış tetikleyici olmaksızın ağrının ortaya çıkmasına neden olabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Png, G. et al. “Mapping the serum proteome to neurological diseases using whole genome sequencing.” Nat Commun, vol. 12, no. 1, 2021, p. 7056.
[2] Suhre, K. Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome.Nat Commun, 28240269 (2017).
[3] Katz, D. H. et al. “Whole Genome Sequence Analysis of the Plasma Proteome in Black Adults Provides Novel Insights Into Cardiovascular Disease.”Circulation, vol. 144, no. 23, 2021, pp. 1827-1840.
[4] Dhindsa, R. S. et al. “Rare variant associations with plasma protein levels in the UK Biobank.” Nature, 2023. PMID: 37794183.
[5] Loya, H. et al. “A scalable variational inference approach for increased mixed-model association power.” Nat Genet, vol. 57, no. 2, 2025, pp. 461-468.
[6] Thareja, G. et al. “Differences and commonalities in the genetic architecture of protein quantitative trait loci in European and Arab populations.” Hum Mol Genet, vol. 32, no. 6, 2023, pp. 953-965.
[7] Thareja, G. et al. “Differences and commonalities in the genetic architecture of protein quantitative trait loci in European and Arab populations.” Human Molecular Genetics, vol. 31, no. 21, 2022, pp. 3591–3605. PMID: 36168886.
[8] Yang, C. et al. “Genomic atlas of the proteome from brain, CSF and plasma prioritizes proteins implicated in neurological disorders.” Nature Neuroscience, vol. 24, no. 8, 2021, pp. 1190–1204. PMID: 34239129.
[9] Sun, B. B. et al. “Genomic atlas of the human plasma proteome.” Nature, vol. 558, no. 7708, 2018, pp. 73–79. PMID: 29875488.
[10] Lee, J. K. et al. “Acid sphingomyelinase modulates the autophagic process by controlling lysosomal biogenesis in Alzheimer’s disease.”Journal of Experimental Medicine, vol. 211, no. 8, 2014, pp. 1551–1570.
[11] Cutler, R. G. et al. Evidence that accumulation of ceramides and cholesterol esters mediates oxidative stress-induced death of motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis. Ann. Neurol. 52, 448–457 (2002).
[12] Zervoudi, E. et al. “Rationally designed inhibitor targeting antigen-trimming aminopeptidases enhances antigen presentation and cytotoxic T-cell responses.” Proceedings of the National Academy of Sciences USA, vol. 110, no. 49, 2013, pp. 19890–19895.
[13] Park, M. H. et al. Potential therapeutic target for aging and age-related neurodegenerative diseases: the role of acid sphingomyelinase.Exp. Mol. Med. 52, 380–389 (2020).
[14] Coutinho, M. F., Prata, M. J. & Alves, S. Mannose-6-phosphate pathway: a review on its role in lysosomal function and dysfunction. Mol. Genet. Metab. 105, 542–550 (2012).
[15] Chan, B. et al. Receptor tyrosine kinase Tie-1 overexpression in endothelial cells upregulates adhesion molecules. Biochem. Biophys. Res. Commun. 371, 475–479 (2008).
[16] Hause, R. J. et al. Identification and validation of genetic variants that influence transcription factor and cell signaling protein levels. Am. J. Hum. Genet. 95, 194–208 (2014).
[17] Claussnitzer, M. et al. Leveraging cross-species transcription factor binding site patterns: From diabetes risk loci to disease mechanisms. Cell 156, 343–358 (2014).
[18] Pietzner, M. et al. Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases. Science (2021).
[19] Ritchie, G. E. et al. Glycosylation and the complement system. Chem. Rev. 102, 305–319 (2002).
[20] Li, Y. et al. Long non-coding RNA-SNHG7 acts as a target of miR-34a to increase GALNT7 level and regulate PI3K/Akt/mTOR pathway in colorectal cancer progression. Journal of Hematology & Oncology. 2018;11:89.