N-Asetiltirozin
N-asetiltirozin (NAT), L-tirozin amino asidinin asetillenmiş bir türevidir. L-tirozin, koşullu esansiyel bir amino asittir; yani insan vücudu onu fenilalaninden sentezleyebilir, ancak diyetle alımı, özellikle belirli fizyolojik talepler altında faydalı olabilir. Birkaç hayati nörotransmiter ve hormonun öncüsü olarak, L-tirozin çeşitli fizyolojik süreçlerde temel bir rol oynar. NAT, besin takviyelerinde L-tirozinin daha suda çözünür ve potansiyel olarak daha biyoyararlanımı yüksek bir formu olarak sıklıkla kullanılır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”İnsan vücudunda, L-tirozin; dopamin, norepinefrin (noradrenalin) ve epinefrin (adrenalin) içeren katekolaminlerin biyosentezinde anahtar bir öncül olarak görev yapar. Bu nörotransmiterler, ruh hali, dikkat, motivasyon ve vücudun strese yanıtının düzenlenmesi için hayati öneme sahiptir. Ek olarak, L-tirozin; tiroid hormonları (tiroksin ve triiyodotironin) ve cilt, saç ve göz renginden sorumlu pigment olan melaninin üretimi için bir öncüldür. L-tirozin kan-beyin bariyerini geçebilse de, N-asetiltirozin’in vücut içinde L-tirozin’e deasetilasyona uğradığı ve bunun sistemik L-tirozin seviyelerini artırmak için potansiyel olarak verimli bir yol sunduğu düşünülmektedir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Esansiyel nörotransmitterlerin öncüsü rolü göz önüne alındığında, N-asetiltirozin ve L-tirozin, potansiyel klinik uygulamaları açısından ilgi odağıdır. Araştırmalar, bilişsel fonksiyonu desteklemedeki kullanımlarını, özellikle katekolamin seviyelerinin azalabileceği stres, yorgunluk veya uyku yoksunluğu dönemlerinde incelemiştir. Ayrıca, duygu durumu düzenlemesi ve nörotransmitter dengesizlikleriyle ilişkili durumlar için potansiyel faydaları da araştırılmaktadır; ancak belirli tıbbi endikasyonlar için kesin etkinlik ve güvenliliği ortaya koymak adına çoğu zaman daha fazla titiz klinik çalışma gerekmektedir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”N-asetiltirozin, bilişsel geliştirme, stres yönetimi ve atletik performansla ilgilenen tüketicilere sıklıkla pazarlanan, yaygın olarak bulunan bir besin takviyesidir. Popülerliği, kullanıcıların gelişmiş odaklanma, zihinsel dayanıklılık ve zorlu fiziksel veya psikolojik ortamlara daha iyi uyum sağlamasına yol açacağını umduğu nörotransmiter sentezini artırmanın algılanan faydalarından kaynaklanmaktadır. Tüketici talebi, etki mekanizmaları, etkinliği ve optimal kullanımı üzerine devam eden araştırmaları teşvik etmeye devam etmektedir.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”n asetiltirozin için genetik görünümün mevcut anlayışı, çalışma tasarımı, popülasyon özellikleri ve ölçüm metodolojilerinden kaynaklanan birkaç önemli sınırlamaya tabidir. Bu kısıtlamaları kabul etmek, bulguların dengeli bir şekilde yorumlanması ve gelecekteki araştırma yönlerine rehberlik edilmesi için çok önemlidir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”n asetiltirozin için bulguların yorumlanabilirliği, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarına (GWAS) özgü çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara tabidir. Birçok çalışma, özellikle orta büyüklükteki kohortlara sahip olanlar, ılımlı büyüklükteki genetik etkileri tespit etmek için yeterli istatistiksel güce sahip olmayabilir; bu da yanlış negatif bulgu riskini artırır ve ilişkili varyantların kapsamlı keşfini sınırlar.[1] Ayrıca, GWAS’ta yer alan kapsamlı çoklu test, sıkı anlamlılık eşiklerini gerektirir; bu durum, yanlış pozitifleri azaltırken, aynı zamanda bu yüksek eşikleri karşılamayan gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçmasına da yol açabilir.[2] Tiplenmemiş SNP’ler için genotipleri tahmin etmek amacıyla, genellikle HapMap CEU gibi referans panellerine dayanan imputasyona güvenilmesi, tahmini etki büyüklüklerinin doğruluğunu ve gerçek nedensel varyantların belirlenmesini potansiyel olarak etkileyen bir dereceye kadar kesinliksizlik getirir.[3] Bağımsız kohortlarda replikasyon, genetik ilişkilendirmeleri doğrulamak için kritik öneme sahiptir; ancak çalışmalar sıklıkla replikasyon eksikliği bildirmektedir. Bu durum, çalışma tasarımındaki farklılıklardan, istatistiksel güçten, kohorta özgü faktörlerden veya başlangıçtaki yanlış pozitif bulguların olasılığından kaynaklanabilir.[1] Gözlemlenen etki büyüklükleri, özellikle çok aşamalı çalışmaların belirli aşamalarından tahmin edildiğinde, şişirilmiş olabilir; bu da n asetiltirozin seviyelerine genetik katkının abartılmasına yol açar.[4] Dahası, bazı GWAS’larda kullanılan dizilimlerin genetik varyasyonu kısmen kapsaması, genotiplenmiş SNP’lerle güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayan belirli nedensel varyantların veya genlerin gözden kaçabileceği anlamına gelir; bu da n asetiltirozin için genetik manzaranın eksiksizliğini sınırlar.[5]
Genellenebilirlik ve Popülasyon Özgüllüğü
Section titled “Genellenebilirlik ve Popülasyon Özgüllüğü”n asetiltirozin bulgularının daha geniş uygulanabilirliğini etkileyen önemli bir sınırlama, çalışma kohortlarının demografik bileşimidir. GWAS bilgilerine katkıda bulunan çalışmaların çoğu, Kuzey Finlandiya Doğum Kohortu gibi kurucu popülasyonlardan gelenler de dahil olmak üzere, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşmaktadır.[1] Bu demografik homojenlik, genetik mimari ve allel frekansları farklı etnik ve ırksal gruplar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebildiği için, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin daha çeşitli popülasyonlara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[1] Sonuç olarak, bu spesifik popülasyonlarda tanımlanan n asetiltirozin seviyelerini etkileyen genetik varyantlar, diğer kökenlerden gelen bireylerde aynı etkiye sahip olmayabilir, hatta mevcut dahi olmayabilir; bu da genetik yatkınlıkların eşit bir şekilde anlaşılmasını sağlamak için daha etnik olarak çeşitli araştırma kohortlarına duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.[6] Genomik kontrol veya temel bileşen analizi gibi yöntemlerle popülasyon stratifikasyonunu hesaba katmak için çabalar gösterilse de, ince popülasyon alt yapısından kaynaklanan kalıntı karıştırıcı etki, ilişkilendirme sonuçlarını hala etkileyebilir.[7] Kurucu popülasyonların benzersiz genetik özellikleri, nadir varyantları tespit etme avantajları sunarken, aynı zamanda bulguların o popülasyona son derece özgü olduğu ve küresel olarak daha az aktarılabilir olduğu anlamına gelebilir.[8] Bu nedenle, çeşitli popülasyonlarda kapsamlı doğrulama olmaksızın, n asetiltirozin hakkındaki mevcut genetik bilgiler, insan popülasyonu genelindeki genetik etkilerin tüm spektrumunu doğru bir şekilde yansıtmayabilir.
Fenotipik Ölçüm ve Hesaba Katılmayan Faktörler
Section titled “Fenotipik Ölçüm ve Hesaba Katılmayan Faktörler”n asetiltirozin seviyelerinin hassas fenotiplemesi ve etkileşen faktörlerin dikkate alınması ek zorluklar sunmaktadır. Kantitatif özelliklerin ölçülmesi ve tanımlanmasında kullanılan yöntemler farklılık gösterebilir ve çoklu incelemeler üzerinden ölçümlerin ortalamasının alınması veya doğrudan değerlendirmeler yerine vekil belirteçlerin kullanılması gibi kararlar, değişkenlik yaratabilir veya fenotipin doğruluğunu sınırlayabilir.[7]Örneğin, tiroid fonksiyonu için serbest tiroksin seviyeleri olmaksızın TSH gibi tek bir belirteç kullanmak veya GFR tahminleri olmaksızın böbrek fonksiyon belirteci olarak CysC kullanmak, pratik kısıtlamaları kabul etmekle birlikte, n asetiltirozini etkileyen temel biyolojik sürecin karmaşıklığını tam olarak yansıtmayabilir.[6] Dahası, çok değişkenli modellere odaklanmak, bireysel SNP’ler ile n asetiltirozin arasındaki önemli iki değişkenli ilişkileri farkında olmadan gözden kaçırabilir, bu da daha basit genetik ilişkileri potansiyel olarak gölgeleyebilir.[6] Kritik olarak, birçok çalışma, çeşitli fenotipler üzerindeki genetik etkileri modüle ettiği bilinen gen-çevre etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde incelememektedir.[9] Örneğin, _ACE_ ve _AGTR2_’nin sol ventrikül kütlesi ile ilişkilerinin diyet tuz alımına göre değiştiği bildirilmiştir.[9]Çevresel faktörler, yaşam tarzı seçimleri ve diğer fizyolojik durumlar, n asetiltirozin seviyelerini önemli ölçüde etkileyebilir ve bunların genetik varyantlarla etkileşimi, şu anda karakterize edilmemiş, bağlama özgü genetik etkileri ortaya çıkarabilir.[9] Bu karmaşık etkileşimleri tam olarak hesaba katamama, tanımlanan genetik varyantların toplam fenotipik varyansın yalnızca bir kısmını açıkladığı “eksik kalıtım” fenomenine katkıda bulunarak, n asetiltirozin’in tam genetik ve çevresel mimarisine ilişkin önemli bilgi boşlukları bırakmaktadır.[8] Genetik bulguların nihai doğrulanması aynı zamanda fonksiyonel takip gerektirir; bu, genellikle ilk GWAS’ın entegre bir parçası olmaktan ziyade gelecekteki bir adımdır ve n asetiltirozin için birçok ilişkinin altında yatan biyolojik mekanizmaların henüz tam olarak aydınlatılmamış kalmasına neden olur.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bireysel özellikleri ve metabolik profilleri şekillendirmede, amino asit metabolizmasıyla ilişkili yollar dahil olmak üzere, önemli bir rol oynar. Bunlar arasında,ALMS1P1, NAT8, ACY3, RAB11FIP5, NOTO, CNTN1 ve ALMS1 gibi genlerdeki varyantlar, çeşitli biyolojik fonksiyonlara katkıda bulunur ve bunlardan bazıları N-asetiltirozin içeren süreçleri dolaylı olarak etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, çeşitli insan özellikleriyle ilişkili genetik lokusları tanımlamada etkili olmuş, genler ve çevrenin karmaşık etkileşimine dair içgörü sağlamıştır.[10] Bu tür çalışmalar, yaygın genetik varyantları ve bunların ilişkilerini ortaya çıkarmak için genellikle geniş kohortları içerir.[1] ALMS1P1 geni, ALMS1 ile ilişkili bir psödogenidir ve psödogenler tipik olarak fonksiyonel proteinleri kodlamazken, bazen çeşitli mekanizmalar aracılığıyla ana genlerinin ekspresyonunu düzenleyerek hücresel süreçleri potansiyel olarak etkileyebilirler. Öte yandan, NAT8(N-asetiltransferaz 8) geni, amino asit detoksifikasyonu ve metabolizması için kritik olan N-asetilasyon reaksiyonlarında doğrudan rol alan bir enzimi kodlar. Buradars10168931 ve rs183424222 gibi spesifik varyantların fonksiyonel etkileri detaylandırılmasa da, NAT8 içindeki varyasyonlar enzim etkinliğini değiştirerek, nörotransmitterlerin bir öncüsü ve çeşitli metabolik yollarda bir bileşen olan N-asetiltirozin’in hücresel erişilebilirliğini ve metabolizmasını etkileyebilir. Popülasyon bazlı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, biyokimyasal seviyeleri etkileyen birden fazla lokus ortaya çıkarmış, genetik varyasyonların insan sağlığı üzerindeki geniş etkisini vurgulamıştır.[11] Benzer şekilde, ACY3(aminoasilaz 3) geni, N-açilli amino asitleri hidrolize eden, amino asit geri dönüşümünde rol oynayan ve N-asetiltirozin dahil olmak üzere N-asetillenmiş bileşiklerin dengesini potansiyel olarak etkileyen bir enzimi kodlar.ACY3 içinde veya yakınındaki rs13538 , rs4547554 , rs2290958 , rs7108760 ve rs948445 gibi varyantlar, enzim aktivitesini veya ekspresyonunu etkileyerek N-asetiltirozin’in metabolik kaderini modüle edebilir. ALMS1geni, insülin direnci ve obezite dahil olmak üzere çok sistemli metabolik disfonksiyon ile karakterize nadir bir genetik bozukluk olan Alström sendromundaki rolüyle bilinir.ALMS1doğrudan N-asetiltirozin metabolizmasında yer almasa da, geniş metabolik etkileri, amino asit yollarını dolaylı olarak etkileyebilir. Bu tür varyantları tanımlamak, karmaşık metabolik fenotiplere genetik katkıları anlamaya yardımcı olur.[2] RAB11FIP5, NOTO ve CNTN1 gibi diğer genler, çeşitli hücresel fonksiyonlarda rol oynar. RAB11FIP5, hücresel iletişim ve besin dağıtımı için temel süreçler olan vezikül trafiği ve protein taşınması için kritiktir. NOTO, gelişimsel süreçlerde, özellikle notokord oluşumunda rol oynarken, CNTN1 (Contactin 1), sinir sistemi gelişimi ve fonksiyonu için önemli bir hücre adezyon molekülüdür. rs146995896 ve rs1899827 gibi varyantlar, bu genlerin aktivitelerini etkileyerek daha geniş hücresel sağlığı ve dolaylı olarak N-asetiltirozin gibi bileşikleri etkileyebilecek metabolik verimliliği potansiyel olarak etkileyebilir. İleri araştırmalar genellikle tanımlanmış genetik varyantların fonksiyonel etkisini karakterize eder ve onları spesifik fizyolojik rollere bağlar.[12]Bu genetik içgörüler, hastalık mekanizmaları ve metabolik düzenlemenin daha geniş anlaşılmasına katkıda bulunur.[4] ALMS1 ile ilişkili spesifik varyant rs112833082 , genin hücresel homeostazı sürdürme fonksiyonunu etkileyebilir; bu da çeşitli metabolik yollar üzerinde aşağı akış etkileri yaratabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs10168931 rs183424222 | ALMS1P1, ALMS1P1 | serum metabolite level X-11787 measurement metabolite measurement N-acetyl-1-methylhistidine measurement methionine sulfone measurement |
| rs13538 rs4547554 | NAT8, ALMS1P1, ALMS1P1 | chronic kidney disease, serum creatinine amount hydroxy-leucine measurement serum metabolite level serum creatinine amount, glomerular filtration rate urinary metabolite measurement |
| rs2290958 rs7108760 rs948445 | ACY3 | N-acetyltryptophan measurement N-acetyltyrosine measurement 6-bromotryptophan measurement serum metabolite level N-acetylkynurenine (2) measurement |
| rs146995896 | RAB11FIP5 - NOTO | N-acetyltyrosine measurement |
| rs1899827 | CNTN1 | N-acetyltyrosine measurement |
| rs112833082 | ALMS1 | N-acetyltyrosine measurement |
References
Section titled “References”[1] Benjamin EJ, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.
[2] Gieger C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[3] Dehghan, Abbas, et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1858-1864.
[4] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[5] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[6] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[7] Benyamin, Beben, et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.
[8] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.
[9] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[10] Melzer D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.
[11] Yuan X, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520-528.
[12] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.