N-Asetilputresin

N-asetilputresin, bir poliamin olan putresinin N-asetillenmiş bir türevidir. Putresin, spermidin ve spermin gibi poliaminler, tüm canlı organizmalarda bulunan önemli organik polikatyonlardır. Hücre büyümesi, farklılaşması ve çoğalması dahil olmak üzere temel hücresel süreçlerde anahtar roller üstlenirler. N-asetilasyon, poliamin metabolizmasında, hücre içi poliamin konsantrasyonlarını düzenlemeye ve bunların hücrelerden taşınmasını ve atılmasını kolaylaştırmaya hizmet eden birincil bir yoldur.

Biyolojik Temel

N-asetilputresin dahil olmak üzere poliaminlerin üretimi ve yıkımı, belirli enzimatik reaksiyonlar tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. N-asetilputresin, putresinin N-asetilasyona uğramasıyla oluşur; bu süreç N-asetiltransferazlar tarafından katalizlenir. Oluştuktan sonra n-asetilputresin, daha fazla metabolize edilebilir veya vücuttan atılabilir. Varlığı ve konsantrasyonu, normal fizyolojik fonksiyonların sürdürülmesi için hayati öneme sahip olan poliamin homeostazının dinamik durumunu yansıtır.

Klinik Önemi

Poliamin metabolizmasının düzensizliği, farklı kanser türleri, enflamatuvar durumlar ve kardiyovasküler hastalıklar dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik ve patolojik durumlarla ilişkilendirilmiştir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), karmaşık özellikleri ve biyokimyasal parametreleri etkileyen genetik varyantları belirlemek için giderek daha fazla kullanılmaktadır. Örneğin, yakın zamanda yapılan araştırmalar, insan serumundaki “metabolit profillerini” kapsamlı bir şekilde inceleyerek, çok çeşitli endojen organik bileşiklerin düzeylerini etkileyen genetik varyantları belirlemeyi hedeflemiştir.^[1]N-asetilputresin gibi metabolitlerin düzeylerini belirleyen genetik faktörleri anlamak, bunların farklı sağlık durumlarındaki potansiyel biyobelirteç veya aracı rolleri hakkında değerli bilgiler sağlayabilir. Bu tür genetik varyasyonların, kardiyovasküler hastalık ve karaciğer enzim düzeyleri ile bağlantılı olanlar da dahil olmak üzere, klinik uygulamada rutin olarak değerlendirilen çok sayıda biyokimyasal parametreyi etkilediği bilinmektedir.^[2]

Sosyal Önem

n-asetilputresin gibi metabolitler üzerine yapılan araştırmalar, insan biyolojisi ve hastalığın altında yatan mekanizmalar hakkındaki anlayışımızı genişletmek için temel teşkil etmektedir. Bu metabolik profiller üzerindeki genetik etkileri belirleyerek, bilim insanları hastalığın önlenmesi, teşhisi ve tedavisine yönelik daha kişiselleştirilmiş yaklaşımlar için zemin hazırlamayı hedeflemektedir. Bu çalışmalar, bir bireyin genetik yapısı ile metabolik durumu arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulayarak, sağlığın korunması ve hastalığın gelişimi hakkında önemli bilgiler sunmaktadır.

Sınırlamalar

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kullanılarak n-asetilputresin ölçümü gibi özelliklere yönelik araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen birkaç önemli sınırlamaya tabidir. Bu sınırlamalar; çalışma tasarımı, istatistiksel güç, genetik ve fenotipik ölçüm kapsamı ile karmaşık çevresel faktörlerin göz önünde bulundurulmasını kapsar.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Çalışmalarda, n asetilputresin gibi özelliklere ilişkin bulguların yorumlanmasını etkileyen birçok metodolojik ve istatistiksel kısıtlamayla karşılaşıldı. Temel bir zorluk, orta düzeydeki kohort büyüklüklerinden ve genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) gerekli olan kapsamlı çoklu testlerden kaynaklanan sınırlı istatistiksel güçtü.^[3] Bu kısıtlama, yanlış negatif bulgulara karşı duyarlılığı artırır; yani mütevazı etkilere sahip gerçek genetik ilişkilerin gözden kaçırılmış olabileceği anlamına gelir.^[4] Aksine, bazı orta derecede güçlü ilişkiler, harici replikasyon olmadan yanlış pozitifleri temsil edebilir ve bu da sayısız istatistiksel test arasında gerçek sinyalleri ayırt etmenin zorluğunu vurgular.^[4]Ayrıca, Affymetrix 100K gen çipi gibi dizi platformlarında mevcut tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) yalnızca bir alt kümesinin kullanılması, genetik varyasyonun sadece kısmen kapsandığı ve genotiplenmiş belirteçlerle bağlantı dengesizliği içinde olmayan nedensel genlerin veya varyantların potansiyel olarak gözden kaçırılabileceği anlamına geliyordu.^[3] İmputasyon yöntemleri, kapsamı genişletirken, küçük ancak dikkat çekici bir hata oranı getirir ve bu da allel çağrılarının doğruluğunu etkileyebilir.^[5] Ek olarak, belirli analitik seçimler keşif kapsamını sınırlamış olabilir. Örneğin, cinsiyete özgü analizler yerine sadece cinsiyet havuzlu analizler yapılması, fenotiplerle ilişkileri yalnızca erkeklere veya kadınlara özgü olan SNP’lerin tespitini engellemiş olabilir.^[6] Bazı analizlerde çok değişkenli modellere odaklanılması, SNP’ler ve belirli özellikler arasındaki önemli iki değişkenli ilişkileri farkında olmadan gizleyebilir.^[7] GWAS, yeni genleri tanımlamak için tarafsız bir yaklaşım sunsa da, ilişkilerin çokluğu titiz bir doğrulamayı gerektirir ve keşif kohortlarında tahmin edilen başlangıçtaki etki büyüklükleri bazen şişirilmiş olabilir, bu da bağımsız popülasyonlarda daha fazla inceleme gerektirir.^[8]

Genellenebilirlik ve Tekrarlanabilirlik Zorlukları

Bu araştırmaların tamamında önemli bir sınırlama, bulgularının genellenebilirliği ve n asetilputresin gibi özellikler için daha önce bildirilen genetik ilişkilendirmelerin tekrarlanmasında karşılaşılan zorluklardır. Kohortlar ağırlıklı olarak, genellikle orta yaşlıdan yaşlıya kadar, beyaz Avrupa kökenli bireylerden oluşuyordu; bu da sonuçların daha genç popülasyonlara veya farklı etnik ve ırksal kökenlere sahip bireylere uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır.^[4] Bu tür demografik homojenlik, gözlemlenen genetik etkilerin farklı popülasyonlarda evrensel olarak tutarlı olmayabileceği anlamına gelir; bu durum, değişen allel frekansları veya farklı genetik mimariler nedeniyle olabilir.^[4] DNA’nın daha sonraki inceleme noktalarında toplandığı bazı kohortlar için katılımcı toplama stratejileri, örneğin temsil gücünü etkileyen bir sağkalım yanlılığına da yol açabilir.^[4] Genetik ilişkilendirmelerin tekrarlanması, daha önce bildirilen birçok ilişkilendirmenin doğrulanmamasıyla birlikte, sürekli bir zorluk olduğunu kanıtladı. Bu tekrarlanmama durumu, önceki raporların yanlış pozitifler olma olasılığı, kohortlar arasındaki istatistiksel güç veya çalışma tasarımındaki farklılıklar ya da gen-fenotip ilişkilendirmelerini değiştiren anahtar faktörlerdeki varyasyonlar dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir.^[4] Ayrıca, SNP düzeyindeki tekrarlanmama, bir genin etkisini mutlaka geçersiz kılmaz; aynı gen içindeki veya yakın bağlantılı bölgelerdeki farklı SNP’ler, birden fazla nedensel varyantı veya bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) modellerindeki varyasyonları yansıtarak çalışmalar arasında bir özellikle ilişkili olabilir.^[9] Sonuç olarak, bağımsız, çeşitli kohortlarda harici tekrarlama, ilk keşifleri doğrulamak ve sağlamlıklarını sağlamak için kritik olarak vurgulanmaktadır.^[4]

Fenotipik Nüans ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler

Fenotiplerin hassas karakterizasyonu ve çevresel faktörlerin potansiyel etkisi, n asetilputresin gibi özellikleri anlamada ek sınırlamalar teşkil etmektedir. Bazı çalışmalar, fenotipik özelliklerin yirmi yıla kadar uzanan uzun süreli periyotlar boyunca ortalamasının alınmasını içeriyordu ve farklı ölçüm ekipmanları kullanmıştır.^[3] Regresyon seyreltme sapmasını azaltmayı amaçlasa da, bu yaklaşım, geniş bir yaş aralığında benzer genetik ve çevresel faktörlerin özellikleri etkilediği varsayımı doğru olmayabileceğinden, yanlış sınıflandırma getirme ve yaşa bağlı genetik etkileri maskeleme riskini taşır.^[3] Ek olarak, daha kapsamlı değerlendirmelerin mevcut olmaması nedeniyle tiroid fonksiyonunun bir göstergesi olarak TSH’yi kullanmak gibi, bazı özellikler için vekil ölçümlere güvenmek, fenotip tanımında bir miktar belirsizlik yaratmaktadır.^[7] Kritik bir bilgi eksikliği, gen-çevre etkileşimlerinin araştırılmasıyla ilgilidir. Genetik varyantlar, çevresel etkilerin onların etkilerini önemli ölçüde modüle etmesiyle, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilir.^[3] Mevcut çalışmalar genellikle bu karmaşık etkileşimlere yönelik kapsamlı araştırmalar yapmamıştır, bu da çevresel karıştırıcıların veya değiştirici faktörlerin tam olarak hesaba katılmadığı anlamına gelmektedir. Bu gözden kaçırma, gözlemlenen genetik ilişkilerin ve çeşitli çevresel bağlamlarda nasıl ortaya çıktıklarının tam olarak anlaşılmasını sınırlamakta, genler ve çevre arasındaki karmaşık etkileşimi çözmek için gelecekteki araştırmalar için bir alanı vurgulamaktadır.^[3]

Varyantlar

N-asetilputresin metabolizması, asetilasyon, amin bozunması ve daha geniş hücresel düzenlemede rol oynayan genlerde bulunan bir dizi genetik varyanttan etkilenir. Bu varyantlar, poliaminleri doğrudan işleyen enzimlerin aktivitesini etkileyebilir ya da seviyelerini dolaylı olarak modüle eden hücresel ortamı ve gen ekspresyonunu etkileyebilir.

NAT2 (rs4921913 , rs35246381 , rs4921914 , rs35583283 ) ve NAT1 (rs13264304 ) genlerindeki varyantlar özellikle önemlidir, çünkü bu genler, ksenobiyotikler ve endojen poliaminler de dahil olmak üzere çeşitli moleküllere asetil grupları eklemek için hayati öneme sahip enzimler olan N-asetiltransferazları kodlar. NAT2’deki polimorfizmler, bir bireyin belirli substratları metabolize etme hızını belirleyen “asetilleyici statüsünü” tayin etmeleriyle özellikle tanınır. Bu nedenle, bu tek nükleotid polimorfizmler (SNP’ler) nedeniyleNAT1 ve NAT2’nin enzimatik aktivitesindeki varyasyonlar, n-asetilputresinin sentezini ve yıkımını doğrudan etkileyecektir. NAT1 ile ilişkili olan NATP psödogeni, fonksiyonel protein üretmeyebilir ancak diğer NAT enzimlerinin ekspresyonunu veya stabilitesini etkileyen düzenleyici etkiler gösterebilir.^[1] Bu asetiltransferazları tamamlayıcı olarak, AOC1 (varyantlar: rs1049742 , rs4725960 ), Diamin Oksidaz (DAO) olarak da bilinen Amin Oksidaz, Bakır İçeren 1’i kodlar. Bu enzim, n-asetilputresin için bir öncü görevi gören putresin gibi diaminlerin katabolizmasında hayati bir rol oynar. Putresin mevcudiyetini etkileyerek,AOC1 varyantları, n-asetilputresin sentezi için substrat havuzunu önemli ölçüde modüle edebilir; aktivitesindeki değişiklikler bu bileşiğin genel hücresel konsantrasyonunda değişikliklere yol açabilir.^[6] Hücresel metabolizmanın karmaşık düzenlemesine katkıda bulunan diğer faktörler, MAPK12, HDAC10 ve PSD3 gibi genlerdeki varyantlardır. MAPK12 (rs61748567 ), Mitogen-Aktive Protein Kinaz ailesinin bir bileşenidir; stres, enflamasyon ve büyüme faktörleri dahil olmak üzere çeşitli uyarılara hücresel tepkileri düzenleyen merkezi bir sinyal yoludur. MAPK yollarının çeşitli metabolik süreçleri düzenlediği bilinmektedir ve MAPK12’deki varyasyonlar bu kaskadların verimliliğini veya hassasiyetini değiştirebilir, böylece poliamin sentezi veya asetilasyonla ilgili metabolik durumları etkileyebilir.^[3] HDAC10 (Histon Deasetilaz 10), histonlardan ve diğer proteinlerden asetil gruplarını çıkarmaktan sorumlu bir enzimdir; bu süreç gen ekspresyonunu ve protein fonksiyonunu etkiler. Asetilasyon ve deasetilasyon arasındaki uygun bir dengenin korunması hücresel homeostazi için esastır ve HDAC10 varyantları bu dengeyi bozarak, n-asetilputresin metabolizmasında yer alan genlerin ekspresyonunu dolaylı olarak etkileyebilir. PSD3 (varyantlar: rs4921913 , rs35246381 , rs4921914 ), Pleckstrin ve Sec7 alanlarını içeren bir proteini kodlar. Pleckstrin alanlarına sahip proteinler, genellikle lipidlerle etkileşime girerek ve membran dinamiklerini etkileyerek hücre içi sinyalizasyonda rol oynar ve temel hücresel süreçlere katkıda bulunur.^[1] Asetilasyon için doğrudan enzimatik olmasalar da, bu temel hücresel fonksiyonlar metabolik verimliliği ve genel hücre sağlığını geniş ölçüde modüle edebilir, böylece n-asetilputresin gibi bileşiklerle ilgili yolları etkileyebilir.

Diğer varyantlar genel hücresel işlevi ve düzenlemeyi etkiler. SELENOO (rs142133008 ) bir selenoproteindir; selenyumun dahil edilmesi yoluyla antioksidan savunma ve hücresel redoks dengesinin korunmasındaki rolleriyle bilinen bir protein sınıfıdır. Hücresel redoks ortamı, enzim aktivitesi ve metabolik akış için kritik öneme sahiptir ve SELENOO gibi selenoproteinlerdeki varyantlar bu dengeyi etkileyerek, poliaminlerinkiler de dahil olmak üzere geniş metabolik yolları dolaylı olarak etkileyebilir.^[1] TUBGCP6 (rs142384028 ), mikrotübülleri çekirdeklendirmek ve düzenlemek için gerekli olan gama-tübülin kompleksinin bir bileşenidir. Mikrotübüller, hücre yapısı, hücre içi taşıma ve hücre bölünmesi için kritik olan sitoiskeleti oluşturur. TUBGCP6 varyantlarından etkilenen bu temel hücresel süreçlerin düzgün işleyişi, n-asetilputresin gibi metabolitlerin sentezi ve taşınması da dahil olmak üzere verimli metabolik aktiviteler için bir ön koşuldur.^[10] Son olarak, MAILR (rs492770 ) uzun kodlamayan bir RNA’dır (lncRNA). LncRNA’lar, transkripsiyonu, RNA stabilitesini veya translasyonu etkilemek gibi çeşitli mekanizmalar aracılığıyla gen ekspresyonunu düzenler. MAILR’daki bir varyant, düzenleyici işlevini değiştirebilir, bu da n-asetilputresin metabolik yollarında veya ilgili hücresel süreçlerde yer alan genlerin ekspresyon seviyelerinde değişikliklere yol açabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs4921913 rs35246381 rs4921914	NAT2 - PSD3	serum gamma-glutamyl transferase measurement serum metabolite level total cholesterol measurement, blood VLDL cholesterol amount cholesteryl ester measurement, blood VLDL cholesterol amount free cholesterol measurement, blood VLDL cholesterol amount
rs35583283	NAT2	familial hyperlipidemia free cholesterol to total lipids in IDL percentage N-acetylputrescine measurement linoleic acid measurement omega-6 polyunsaturated fatty acid measurement
rs13264304	NAT1 - NATP	N-acetylputrescine measurement
rs142133008	SELENOO	N-acetylputrescine measurement
rs61748567	MAPK12, HDAC10	brain volume 4-acetamidobutanoate measurement X-24020 measurement metabolite measurement (N(1) + N(8))-acetylspermidine measurement
rs142384028	TUBGCP6	N-acetylputrescine measurement X-24020 measurement brain attribute
rs1049742 rs4725960	AOC1	serum albumin amount health trait 4-acetamidobutanoate measurement N-acetylputrescine measurement body surface area
rs492770	MAILR	cerebrospinal fluid composition attribute, N-acetylputrescine measurement leukocyte quantity

Klinik Önemi

Sağlanan araştırma bağlamı, ‘n asetilputresin’in klinik önemi hakkında bilgi içermemektedir.

References

[1] Gieger C, et al. Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum. PLoS Genet. 2008;4(11):e1000282.

[2] Wallace, Cathryn, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 109-119.

[3] Vasan RS, et al. Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8 Suppl 1:S11.

[4] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S9.

[5] Dehghan, Abbas, et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1953-61.

[6] Yang Q, et al. Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8 Suppl 1:S12.

[7] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S8.

[8] Willer, Cristen J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.

[9] Sabatti, Cila, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1391-95.

[10] Melzer D, et al. A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs). PLoS Genet. 2008;4(5):e1000072.