N-Asetilnöraminat
N-asetilnöraminat, yaygın olarak sialik asit olarak bilinen, biyolojik sistemlerde yaygın olarak bulunan hayati bir dokuz karbonlu şeker asididir. Glikoproteinler ve glikolipidler gibi glikokonjugatların oligosakkarit zincirleri üzerinde terminal bir şeker kalıntısı olarak görev yapar; bu moleküller hücre yüzeylerinde ve salgılanan moleküllerde yaygın olarak bulunur. Bu moleküller, hücreler arası iletişimde ve konak-patojen etkileşimlerinde anahtar tanıma belirleyicileri olarak işlev görerek çok sayıda fizyolojik süreç için temeldir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Sialik asitler, bir organizmadaki şekerlerin tamamı olan glikomun ayrılmaz bileşenleridir. Çeşitli yapıları ve bağlantıları, bu şeker modifikasyonlarının işlevsel karmaşıklığına önemli ölçüde katkıda bulunur. Sinir sisteminin gelişiminde hayati roller oynarlar, immün yanıtları modüle ederler ve hücre adezyonu ve sinyal yollarında yer alırlar. Bu nedenle, sialik asitlerin sentezini, modifikasyonunu veya taşınmasını etkileyen genetik varyasyonlar, bu temel biyolojik süreçleri etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), insan serumundaki çok çeşitli biyokimyasal parametreleri ve metabolit profillerini etkileyen yaygın genetik varyasyonları tanımlamıştır; bu da genetik faktörlerin, n-asetilnöraminat gibi karmaşık şekerleri içerenler de dahil olmak üzere, metabolik yolları nasıl geniş çapta etkileyebileceğini göstermektedir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Sialik asit metabolizmasının düzensizliği veya ekspresyon paternlerindeki değişiklikler; kronik inflamatuar hastalıklar, çeşitli kanser türleri ve nörolojik bozukluklar dahil olmak üzere çeşitli insan sağlığı durumlarında rol oynamaktadır. Araştırmalar, yaygın genetik varyasyonların kardiyovasküler hastalıkla ilişkili biyobelirteçleri[2], [3] ve diğer metabolik özellikleri etkileyebileceğini göstermiştir.[4]Sunulan çalışmalarda n-asetilnöraminata özgü bağlantılar detaylandırılmamış olsa da, genetik lokusların metabolik yolları etkilediği yönündeki daha geniş anlayış, bu kritik biyomolekülü etkileyen varyasyonlar için potansiyel klinik önemi düşündürmektedir. Örneğin, lipid konsantrasyonlarını ve koroner arter hastalığı riskini etkileyen spesifik genetik lokuslar tanımlanmıştır.[5], [6]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”N-asetilnöraminat metabolizmasının ve ilişkili yollarının genetik temellerini anlamak önemli sosyal öneme sahiptir. Genetik çalışmalardan elde edilen bilgiler, kişiselleştirilmiş tıpta ilerlemelerin önünü açarak, daha erken hastalık teşhisini, hedefe yönelik terapötik müdahalelerin geliştirilmesini ve potansiyel olarak önleyici stratejileri kolaylaştırabilir. Karmaşık biyomoleküllerden etkilenen durumlar için genetik risk altındaki bireylerin belirlenmesi, klinik uygulamaları bilgilendirerek ve yeni tanı araçlarının geliştirilmesine rehberlik ederek halk sağlığına katkıda bulunur. Örneğin, çalışmalar önemli bir metabolik belirteç olan ürik asit konsantrasyonlarıyla genetik ilişkilendirmeleri araştırmış, önemli genetik lokusları ortaya koymuştur.[7], [8], [9] Bu durum, genetik araştırmaların insan sağlığını anlama ve yönetme üzerindeki daha geniş etkisini vurgulamaktadır.
Metodolojik ve Replikasyon Zorlukları
Section titled “Metodolojik ve Replikasyon Zorlukları”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) içindeki mütevazı genetik etkileri saptama gücü, örneklem büyüklüğü ve gerekli kapsamlı çoklu test düzeltmeleri nedeniyle sınırlı olabilir, potansiyel olarak yanlış negatiflere veya gerçek genetik etkilerin hafife alınmasına yol açabilir.[10] Mevcut GWAS tasarımları, seyrek varyantlarla ilişkileri saptamak için özellikle yetersiz güce sahiptir; bu da bazı ilişkilerin, özellikle belirli popülasyonlarda bulunan büyük etki büyüklüğüne sahip olanların, diğer kohortlarda tekrarlanmasının zor olabileceği veya tesadüfi bulguları temsil edebileceği anlamına gelir.[4] Bu sınırlama, karmaşık özelliklerin genetik mimarisini kapsamlı bir şekilde haritalandırmak için daha büyük ve daha çeşitli çalışmalara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
Bulguların replikasyonu, genetik ilişkileri doğrulamak için kritik öneme sahiptir, ancak kesin replikasyonu tanımlama ve başarmada zorluklar mevcuttur. Bazı çalışmalar belirli tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tutarlı etki yönleri ve büyüklükleri ile başarıyla tekrarlarken, diğerleri aynı gen bölgesinde ancak farklı SNP’lerle ilişkiler gözlemlemektedir; bu durum birden fazla nedensel varyanta veya popülasyonlar arasında farklı bağlantı dengesizliği modellerine bağlı olabilir.[4] Ayrıca, bazı GWAS’larda genotipleme için HapMap’teki mevcut tüm SNP’lerin sadece bir alt kümesinin kullanılması, genetik varyasyonun eksik kapsanmasına neden olabilir, potansiyel olarak bazı nedensel genleri atlayabilir veya bir aday geni kapsamlı bir şekilde inceleyemeyebilir.[11]
Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik”Birçok genetik ilişkilendirme çalışması, öncelikle Avrupa kökenli popülasyonlarda yürütülmektedir; bu durum, bulguların diğer etnik gruplara genellenebilirliğini sınırlayabilir.[12] Örneğin, nadir varyantlar, popülasyonlar arasında önemli sıklık farklılıkları gösterebilir; özellikle genetik darboğazlar ve kapsamlı genetik sürüklenme yaşamış kurucu popülasyonlarda, başka yerlerde tekrarlanması zor ilişkilendirmelere yol açar.[4] Bazı çalışmalar popülasyon stratifikasyonunu açıklamak için temel bileşen analizi ve genomik kontrol gibi yöntemler kullanırken, SNP imputasyonu için sıklıkla CEU (Kafkas) örnekleri olan HapMap referans panellerine bağımlılık, Avrupa dışı veya genetik olarak farklı popülasyonlarda allel frekanslarını ve bağlantı dengesizliği modellerini tahmin etmede belirsizlik yaratabilir.[4] Fenotip ölçümü de sınırlamalar sunar, çünkü özellikler çeşitli faktörlerden etkilenebilir veya belirli tespit yöntemleri gerektirebilir. Bazı çalışmalar hassasiyeti artırmak için birden fazla incelemede özellik ölçümlerinin ortalamasını alsa da, doğal değişkenlik ve ölçüm hatası potansiyeli, gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri hala etkileyebilir.[10] İmputasyon için HapMap build35 veya release 22 gibi referans panellerinin seçimi, impute edilmiş genotiplerin doğruluğunu da etkileyebilir; bildirilen hata oranları allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişmekle birlikte, bu durum, impute edilmiş SNP’leri içeren ilişkilendirmelere olan güveni etkileyebilir.[13]
Çevresel Etkileşimler ve Tanımlanamayan Nedensel Varyantlar
Section titled “Çevresel Etkileşimler ve Tanımlanamayan Nedensel Varyantlar”Genetik varyantlar tek başına işlev görmez; fenotipler üzerindeki etkileri çevresel faktörler tarafından modüle edilebilir, bağlama özgü ilişkilendirmelere yol açabilir.[10] Ancak birçok çalışma, gen-çevre etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde incelememektedir; bu da önemli çevresel karıştırıcı faktörlerin veya modifiye edici etkilerin tespit edilemeyebileceği anlamına gelir ve karmaşık özelliklere genetik katkıların tam olarak anlaşılmasını sınırlar.[10] Bu karmaşık etkileşimleri çözmek, fenotipik varyasyonu tam olarak açıklamak ve gerçekte yatan biyolojik yolları tanımlamak için çok önemlidir.
Genetik araştırmalardaki önemli bir zorluk, belirli SNP’ler veya gen bölgeleriyle güçlü ilişkilendirmeler gözlemlendiğinde bile kesin nedensel varyantın genellikle tanımlanamamış kalmasıdır.[4] İlişkili birçok SNP, bilinmeyen bir nedensel varyant ile bağlantı dengesizliği içinde olabilir veya aynı gen içinde birden fazla nedensel varyant bulunarak allelik heterojeniteye katkıda bulunabilir.[4] Sonuç olarak, istatistiksel ilişkilendirmeler ilgi çekici genomik bölgeleri vurgulasa da, gözlemlenen özellik varyasyonlarını yönlendiren kesin genetik ve moleküler mekanizmaları belirlemek ve tanımlanan varyantlar tarafından açıklanamayan “eksik kalıtım”ı tam olarak açıklamak için daha fazla fonksiyonel doğrulama ve ince haritalama esastır.[2]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, hücresel yapı ve sinyalizasyondan karmaşık metabolik yollara kadar çok çeşitli biyolojik süreçleri etkilemede önemli bir rol oynar. Bu varyantlar, genellikle tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), gen aktivitesini, protein fonksiyonunu veya ekspresyon seviyelerini hafifçe değiştirebilir, böylece bir bireyin fenotipini ve çeşitli durumlara yatkınlığını etkileyebilir. Bu genlerin ve varyantlarının etkileşimleri, hücre yüzeyi tanınması, sinyalizasyon ve konak-patojen etkileşimlerinde rol oynayan yaşamsal bir siyalik asit olan N-asetilnöraminatın karmaşık metabolizması için özellikle önemlidir.
Çeşitli hücresel fonksiyonlara sahip birçok gen, N-asetilnöraminat ile ilişkili yolları dolaylı olarak etkileyebilen karmaşık etkileşime katkıda bulunur. Örneğin, LAMC1 (Laminin alt birimi gama-1), hücre adezyonu ve doku organizasyonu için kritik olan bazal membranları oluşturan temel ekstraselüler matris proteinleri olan lamininlerin önemli bir bileşenini kodlar. rs116448311 ve rs58423714 gibi varyantlar, bu membranların yapısal bütünlüğünü ve sinyalizasyon kapasitesini etkileyebilir, potansiyel olarak N-asetilnöraminat içeren glikokonjugatların sunumunu veya fonksiyonunu etkileyebilir. ARHGEF3(Rho Guanin Nükleotit Değişim Faktörü 3), sitoskeletal dinamiklerin ve hücre göçünün merkezinde yer alan, hücresel yanıtları ve metabolik regülasyonu destekleyen süreçler olan Rho GTPazlarını düzenler.rs1354034 ve rs13063588 varyantları bu sinyalizasyonu modüle edebilir, hücresel taşınımı ve metabolizmayı etkileyebilir. Ayrıca, DHX38 (DExH-kutusu helikaz 38), gen ekspresyonunun temel bir yönü olan pre-mRNA eklenmesinde rol oynar; bu da rs9302635 varyantının, metabolizma ile ilgili enzimler veya taşıyıcılar dahil olmak üzere, protein üretimini geniş çapta etkileyebileceği anlamına gelir. Benzer şekilde, uzun kodlamayan bir RNA olan SNHG16 (Küçük Nükleoler RNA Konak Geni 16), gen ekspresyonunu düzenleyebilir ve rs2109101 varyantı yaygın hücresel süreçleri etkileyebilir. Genetik çalışmalar, çeşitli biyobelirteç özelliklerini etkileyen çok sayıda lokus tanımlamış, genetik varyasyonun biyolojik sistemler üzerindeki geniş etkisini vurgulamıştır.[2] Bu genler, yapısal bütünlük ve gen regülasyonundaki rolleri aracılığıyla, N-asetilnöraminatın hücre yüzeyi etkileşimlerinde veya sinyalizasyonunda rol oynadığı hücresel ortamları dolaylı olarak modüle edebilir.[14] Diğer genler, genel hücresel sağlık ve karmaşık biyomoleküllerin senteziyle içsel olarak bağlantılı yollar olan lipid metabolizması ve taşınımında daha doğrudan rol oynar. OSBPL10 (Okisterol Bağlayıcı Protein Benzeri 10), özellikle hücre zarlarının ayrılmaz bir parçası olan kolesterol ve fosfolipitleri içeren lipid taşınımında yer alır. rs558755774 varyantı, fonksiyonunu etkileyebilir, membran bileşimini etkileyerek, N-asetilnöraminat içeren glikolipitler için öncülerin mevcudiyetini dolaylı olarak etkileyebilir. ELOVL6 (Çok Uzun Zincirli Yağ Asitlerinin Uzaması Benzeri 6), lipid sentezi için esas olan yağ asitlerinin uzaması için kritik bir enzimdir. rs76338299 varyantı, yağ asidi profillerini değiştirebilir, bu da karmaşık lipid ve karbonhidrat yapıları için öncülerin mevcudiyetini etkileyerek, potansiyel olarak N-asetilnöraminat içeren moleküllerin regülasyonunu etkileyebilir.[1] Ek olarak, SLC45A4 (Çözünen Taşıyıcı Aile 45 Üye 4), belirli molekülleri hücre zarları boyunca taşımak için hayati önem taşıyan, besin alımını ve metabolik homeostazı etkileyen bir taşıyıcı proteinini kodlar. rs753778 varyantı, taşıma verimliliğini etkileyerek, N-asetilnöraminatı içerenler de dahil olmak üzere, çeşitli metabolik yollarla ilgili substrat veya ürünlerin hücre içi konsantrasyonlarını etkileyebilir.[15]Lipitle ilişkili genlerdeki genetik varyasyonların, lipid konsantrasyonlarını ve metabolik hastalık riskini önemli ölçüde etkilediği bilinmekte, bu da onların geniş sistemik etkilerini vurgulamaktadır.[5] Özellikle ilgili bir gen, N-asetilnöraminatın (siyalik asit) geri dönüşümlü bölünmesini katalize ederek metabolizmasında doğrudan rol oynayan NPL (N-asetilnöraminat liyaz) genidir. rs78799057 , rs73065363 ve rs146355388 gibi varyantlar, NPL’nin enzimatik aktivitesini doğrudan etkileyebilir, böylece serbest N-asetilnöraminat ve öncüllerinin hücresel seviyelerini değiştirebilir. Bu değişiklikler, N-asetilnöraminatın hücre yüzeyi glikokonjugatlarının kritik bir bileşeni olması nedeniyle, hücresel tanıma, sinyalizasyon ve konak-patojen etkileşimleri için önemli sonuçlar doğurabilir. GlyGen gibi kaynakların kolaylaştırdığı glikan yapıları ve metabolizmasının incelenmesi, bu yolların önemini vurgulamaktadır.[8] Başka bir gen olan FUT2 (Fukosiltransferaz 2), glikozilasyon yollarında, özellikle H antijeninin sentezinde rol oynar. rs492602 varyantı, bir bireyin salgılayıcı durumunu ve bağırsak mikrobiyotasının bileşimini etkileyebilir. Fukoz metabolizmasındaki değişiklikler, substrat mevcudiyetini veya enzimatik rekabeti değiştirerek, N-asetilnöraminat içerenler de dahil olmak üzere diğer glikan yapılarını dolaylı olarak etkileyebilir.[16] Son olarak, ASAP2 (SH3 Alanı, Ankirin Tekrarı ve PH Alanı 2 İçeren Arf-GAP), membran trafiği ve sitoskeletal dinamiklerde rol oynar. rs1510796 varyantı, hücresel organizasyonu ve taşınımı modüle edebilir, hücre yüzeyindeki N-asetilnöraminat içeren moleküllerin lokalizasyonunu ve dönüşümünü etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs116448311 rs58423714 | LAMC1 | N-acetylneuraminate measurement |
| rs78799057 rs73065363 rs146355388 | NPL | N-acetylneuraminate measurement |
| rs1354034 rs13063588 | ARHGEF3 | platelet count platelet crit reticulocyte count platelet volume lymphocyte count |
| rs2109101 | SNHG16 | N-acetylneuraminate measurement |
| rs492602 | FUT2 | total cholesterol measurement vitamin B12 measurement tissue factor measurement protein measurement low density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs558755774 | OSBPL10 | N-acetylneuraminate measurement |
| rs9302635 | DHX38 | urate measurement blood protein amount phospholipids:totallipids ratio, high density lipoprotein cholesterol measurement triglycerides:total lipids ratio, blood VLDL cholesterol amount ferritin measurement |
| rs76338299 | ELOVL6 | N-acetylneuraminate measurement |
| rs753778 | SLC45A4 | reticulocyte count N-acetylneuraminate measurement |
| rs1510796 | ASAP2 | N-acetylneuraminate measurement |
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Sağlanan bağlamda N-asetilnöraminat hakkında bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle, bu bölüm yazılamaz.
References
Section titled “References”[1] Gieger C. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.” PLoS Genet. 2008 Nov 28;4(11):e1000282.
[2] Benjamin EJ. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet. 2007 Oct 23;8 Suppl 1:S11.
[3] Wallace, C. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 109-119.
[4] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.
[5] Willer CJ. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.” Nat Genet. 2008 Feb;40(2):161-9.
[6] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[7] Dehghan, A., et al. “Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1823-1831.
[8] Doring A. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.” Nat Genet. 2008 Apr;40(4):430-6.
[9] Li, S., et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, vol. 3, no. 11, 2007, e194.
[10] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 64.
[11] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 55.
[12] Melzer, David, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[13] Yuan, Xin, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-528.
[14] Wilk JB. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet. 2007 Oct 23;8 Suppl 1:S8.
[15] McArdle PF. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.” Arthritis Rheum. 2008 Dec;58(12):3994-4001.
[16] Kathiresan S. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.” Nat Genet. 2009 May 14;41(2):185-91.