N-Asetilmetiyonin
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”N-asetilmetiyonin, çok sayıda biyolojik süreç için hayati öneme sahip, esansiyel bir kükürt içeren amino asit olan metiyoninin asetillenmiş bir türevidir. Metiyonin, protein sentezinde hayati bir rol oynar, sistein ve taurin gibi diğer kükürt bileşikleri için bir öncü görevi görür ve vücuttaki sayısız metilasyon reaksiyonunda yer alan aktif formu olan S-adenozilmetiyonin aracılığıyla metil gruplarının önemli bir donörüdür. Metiyonin gibi amino asitlerin asetilasyonu, kimyasal özelliklerini değiştirebilir; bu da stabilitelerini, hücre zarları boyunca taşınmalarını veya spesifik metabolik yollarını etkiler.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”N-asetilmetiyoninin biyolojik rolünün metiyonin metabolizmasıyla iç içe olduğuna inanılmaktadır. Metiyoninin korumalı veya alternatif bir formu olarak işlev görebilir, potansiyel olarak temel süreçler için mevcudiyetini etkileyebilir veya bir detoksifikasyon ürünü olarak hizmet edebilir. Bir türevi olarak, hücresel metiyonin havuzunun düzenlenmesinde rol alabilir veya kükürt ve tek-karbon metabolik döngülerine katılabilir. Biyolojik sıvılardaki N-asetilmetiyonin düzeyleri, bir bireyin metabolik durumunu, diyet alımını ve sentezinde veya yıkımında rol alan enzimlerin aktivitesini yansıtabilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”N-asetilmetiyonin gibi bileşiklerin metabolizmasını ve fizyolojik etkisini anlamak, biyolojik örneklerdeki endojen metabolitleri kapsamlı bir şekilde ölçmeye adanmış bir alan olan metabolomiğin temel bir amacıdır.[1]Metiyonin ve türevlerininkiler de dahil olmak üzere amino asit metabolizmasındaki varyasyonlar, çeşitli sağlık durumlarıyla sıklıkla ilişkilidir. Bu nedenle, N-asetilmetiyonin belirli metabolik bozukluklar veya fizyolojik durumlar için potansiyel olarak bir biyobelirteç olarak hizmet edebilir. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik faktörlerin, amino asitler de dahil olmak üzere anahtar metabolitlerin homeostazını etkilediği bilinmektedir ve bu ilişkiler hastalık mekanizmalarına dair içgörüler sağlayabilir.[1] Metabolit profillerini analiz etmek için genom çapında ilişkilendirme (GWA) yaklaşımlarını kullanan çalışmalar, çeşitli biyokimyasal parametrelerle ilişkili genetik varyantlar tanımlamış ve dolaşımdaki metabolit düzeyleri üzerindeki genetik etkiyi vurgulamıştır.[1]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”N-asetilmetiyonin’in, metabolomik ve genomik daha geniş bağlamındaki çalışması, önemli sosyal öneme sahiptir. Metabolik yollarını ve potansiyel genetik etkilerini açıklığa kavuşturarak, araştırmacılar insan metabolizmasının daha derinlemesine anlaşılmasına ve sağlığa yönelik sonuçlarına katkıda bulunabilirler. Bu bilgi, kişiselleştirilmiş tıpta ilerlemelerin önünü açarak, daha kişiye özel diyet müdahalelerine, geliştirilmiş tanı araçlarına ve amino asit düzensizliği içeren durumlar için yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine olanak tanıyabilir. Genetik bilginin metabolomik verilerle entegrasyonu, bir bireyin genetik yapısı ile metabolik fenotipi arasındaki karmaşık etkileşimi çözmek için kritik öneme sahiptir ve hassas yaklaşımlar aracılığıyla nihayetinde halk sağlığını etkilemektedir.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”‘n asetilmetiyonin’ ile genetik ilişkilendirmeleri inceleyen çalışmalar, çalışma tasarımı ve istatistiksel güçle ilgili sınırlamalarla karşılaşabilir. Birçok araştırma çalışması, orta büyüklükteki kohort boyutlarıyla karakterizedir; bu durum, mütevazı büyüklükteki genetik etkileri güçlü bir şekilde tespit etmek için gereken istatistiksel gücü azaltabilir, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında doğasında bulunan kapsamlı çoklu testleri hesaba kattığımızda.[2] Bu durum, yanlış-pozitif bulguların artan riskine yol açabilir; bu da bağımsız kohortlarda titiz replikasyon ve fonksiyonel çalışmalarla doğrulama gerekliliğinin altını çizmektedir.[2] Gerçekten de, bildirilen genetik ilişkilendirmelerin önemli bir kısmı farklı çalışma popülasyonlarında tutarlı bir şekilde tekrarlanamamaktadır.[2] ‘n asetilmetiyonin’ ilişkilendirmelerinin replikasyonu, farklı araştırmalarda analiz edilen çalışma metodolojileri, istatistiksel güç ve spesifik genetik belirteçlerdeki farklılıklar nedeniyle daha da karmaşık hale gelebilir.[3] Genotipleme platformları, özellikle sınırlı SNP kapsamına sahip eski versiyonlar, tüm genetik varyasyonu kapsamlı bir şekilde yakalayamayabilir; potansiyel olarak yanlış negatif sonuçlara veya daha önce tanımlanmış ilişkilendirmelerin tekrarlanamamasına yol açabilir.[4] İmputasyon yöntemleri genomik kapsamı genişletebilirken, bildirilen ilişkilendirmelerin kesinliğini etkileyebilecek tahmini bir hata oranı ortaya koyarlar.[5] Ek olarak, cinsiyete özgü analizler yerine yalnızca cinsiyet-havuzlu verilere odaklanan analizler, yalnızca bir cinsiyette mevcut olan ilişkilendirmeleri gözden kaçırabilir.[6]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirme
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Değerlendirme”‘n asetilmetiyonin’ araştırmaları için önemli bir sınırlama, çalışma popülasyonlarının genellikle kısıtlı demografik yapısıdır; ki bunlar sıklıkla ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşmaktadır.[7] Etnik köken, yaş ve coğrafi köken açısından bu çeşitlilik eksikliği, genetik yatkınlıkların ve çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği daha genç popülasyonlara veya farklı ırksal veya etnik kökenlerden gelen bireylere bulguların doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar.[2] Sonuç olarak, bu homojen kohortlarda tanımlanan genetik ilişkilendirmeler evrensel olarak genellenebilir olmayabilir; bu durum, gelecekteki çalışmalarda daha geniş temsil ihtiyacını vurgulamaktadır.
Fenotipik ölçümlerin doğruluğu ve tutarlılığı, özellikle ‘n asetilmetiyonin’ veya ilgili biyobelirteçler gibi özellikler için, sağlam genetik ilişkilendirme analizleri için çok önemlidir. Doğrudan, kesin değerlendirmeler mevcut olmadığında vekalet ölçütleri veya basitleştirilmiş göstergeler kullanmak gibi metodolojik seçimler, değişkenliği ortaya çıkarabilir ve potansiyel olarak gerçek biyolojik ilişkileri gizleyebilir.[8] Örneğin, zaman içinde tek veya ortalama ölçümlere güvenmek ya da evrensel olarak doğrulanmamış spesifik analiz yöntemleri kullanmak, ilişkilendirmeleri tespit etme gücünü etkileyebilir veya gözden kaçan iki değişkenli ilişkilere yol açabilir.[4] Ayrıca, çalışmanın sonraki incelemelerinde DNA toplama işleminden kaynaklanan sağkalım yanlılığı gibi kohort alımına özgü yanlılıklar, gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri istemeden etkileyebilir.[2]
Dikkate Alınmayan Faktörler ve Mevcut Bilgi Eksiklikleri
Section titled “Dikkate Alınmayan Faktörler ve Mevcut Bilgi Eksiklikleri”‘n asetilmetiyonin’i inceleyen birçok çalışma, genetik yatkınlıkların çevresel faktörler tarafından nasıl modüle edildiğini anlamak için kritik öneme sahip olan gen-çevre etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde araştırmamaktadır. Genetik etkiler bağlama bağlı olabilir; yani diyet veya yaşam tarzı gibi çevresel etkiler, genetik ilişkilerin ekspresyonunu veya büyüklüğünü değiştirebilir.[4] Bu etkileşimlere yönelik kapsamlı analizlerin eksikliği, ‘n asetilmetiyonin’ düzeylerinin veya ilgili fenotiplerin karmaşık etiyolojisine dair eksik bir anlayışa yol açabilir ve önemli çevresel değiştiricilerin gözden kaçırılmasına neden olabilir.
Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarındaki (GWAS) gelişmelere rağmen, ‘n asetilmetiyonin’ ile potansiyel olarak ilişkili olanlar da dahil olmak üzere karmaşık özelliklerin kalıtımının önemli bir kısmı genellikle açıklanamamaktadır. Mevcut genotipleme dizileri ve imputasyon stratejileri, güçlü olsalar da, tüm genetik varyasyonu, özellikle nadir varyantları, yapısal varyantları veya referans panellerinde iyi temsil edilmeyen genomik bölgeleri yakalayamayabilir.[6] Bu “kayıp kalıtım”, ‘n asetilmetiyonin’in tam bir genetik anlayışının, nedensel varyantların tüm spektrumunu tanımlamak için daha büyük örneklem boyutları, daha kapsamlı dizileme teknolojileri ve yenilikçi istatistiksel yaklaşımlar gerektireceğini düşündürmektedir.[9]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Birden fazla gendeki varyantlar, çeşitli metabolik süreçlerde, hücresel mimaride ve enflamatuar yanıtlarda rol oynar ve N-asetilmetiyonin metabolizması ile ilgili yollar için potansiyel etkilere sahiptir. ACY1 (Asilaz 1) enzimi, N-asile edilmiş amino asitleri, N-asetilmetiyonin dahil, kurucu L-amino asitlerine ve asetata hidrolize ederek detoksifiye etmek ve metabolize etmek için kritik öneme sahip sitozolik bir enzimdir. ACY1 ve bitişiğindeki ABHD14A ile ilişkili *rs121912698 * varyantı, bu enzimatik aktivitenin verimliliğini etkileyerek metilasyon ve protein sentezi gibi yaşamsal hücresel fonksiyonlar için serbest metiyoninin kullanılabilirliğini etkileyebilir.[10] Benzer şekilde, ABHD14A-ACY1 ve ABHD14B yakınında bulunan *rs150416778 *, gen ekspresyonunu veya protein fonksiyonunu etkileyerek potansiyel olarak daha geniş metabolik manzarayı ve N-asetile bileşiklerin işlenmesini değiştirebilir. Ayrıca, PNPLA3 (Patatin benzeri fosfolipaz alanı içeren protein 3) içindeki *rs3747207 *varyantı, lipid metabolizmasında iyi bilinen bir genetik faktördür, özellikle trigliserit hidrolizini etkiler ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı gibi durumlara katkıda bulunur. Bu varyant nedeniyle lipid metabolizmasındaki değişiklikler, metiyonin fosfolipitler için bir öncü ve hepatik lipid işlenmesinde rol oynayan önemli bir metil donörü olduğu için metiyonin metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilir.[1] Diğer varyantlar, metabolik sağlıkla içsel olarak bağlantılı olan temel hücresel yapıyı ve sinyal yollarını etkiler. DOCK3(Sitokinez 3’ün Dedikatörü), sitoskeletal dinamikleri ve nöronal gelişimi düzenlemeye yardımcı olan bir guanin nükleotit değişim faktörüdür.DOCK3 içindeki *rs544108035 *varyantı, hücresel sinyallemeyi ve morfolojiyi etkileyerek, potansiyel olarak metabolik ipuçlarına veya besin bulunabilirliğine, metiyonin içerenler de dahil olmak üzere, hücresel yanıtları modüle edebilir.POC1A (Sentriol 1A Proteini), hücre bölünmesi ve çeşitli sinyal yolları için kritik süreçler olan sentriol biyogenezi ve siliyer fonksiyon için hayati öneme sahiptir. POC1A (ve bitişiğindeki psödojen ALDOAP1) içinde veya yakınında bulunan *rs190202562 * ve *rs148804382 * gibi varyantlar, hücresel organizasyonu ve sinyallemeyi değiştirerek metabolik homeostazı etkileyebilir ve potansiyel olarak N-asetilmetiyonin talebini veya kullanımını etkileyebilir.[2] FNDC3A (Fibronektin tip III alanı içeren protein 3A) geni, *rs186662316 *varyantı ile, hücre adezyonu ve hücre dışı matris etkileşimlerinde rol alır; bunlar hücre içi metabolizma ile iletişim kuran süreçlerdir. Bu etkileşimlerdeki değişiklikler, yeterli amino asit kaynağına ve metabolik desteğe yüksek oranda bağımlı olan hücre büyümesini ve onarım mekanizmalarını etkileyebilir.
Genetik varyasyonlar ayrıca proteaz aktivitesine ve hastalık duyarlılığına katkıda bulunur ve geniş metabolik çıkarımlara sahiptir.ITIH3 (İnter-alfa-tripsin inhibitörü ağır zincir H3), hücre dışı matrisi stabilize eden ve proteazları, özellikle enflamatuar bağlamlarda, inhibe eden bir protein ailesinin parçasıdır. ITIH3 içindeki *rs545740325 *varyantı, hücre dışı matris bütünlüğünü veya enflamatuar yanıtları etkileyebilir; her ikisi de metabolik talepleri ve proteinlerin dönüşümünü önemli ölçüde değiştirerek metiyonin gibi mevcut amino asit havuzunu etkileyebilir.ALMS1(Alström sendromu proteini 1), obezite ve tip 2 diyabet dahil metabolik bozukluklarla karakterize çok sistemli bir genetik bozukluk olan Alström sendromu ile ilişkilidir.ALMS1 içindeki *rs6710438 *varyantı, genellikle değişmiş amino asit metabolizmasını içeren ve N-asetilmetiyonin için işlenmeyi veya gereksinimleri etkileyebilecek metabolik disregülasyona katkıda bulunabilir.[3] Son olarak, PRSS50(Serin proteaz 50), protein degradasyonu, sindirim ve immün fonksiyon gibi çeşitli biyolojik süreçlerde rol oynayan bir enzim sınıfı olan bir serin proteazı kodlar.PRSS50 içindeki *rs757041983 *varyantı, proteaz aktivitesini değiştirebilir, potansiyel olarak protein dönüşümünü ve metiyonin ve türevlerini içerenler de dahil olmak üzere metabolik yollar için amino asitlerin kullanılabilirliğini etkileyerek genel protein homeostazını ve besin algılamasını etkileyebilir.[6] Sağlanan araştırma materyallerinde ‘n asetilmetiyonin’ hakkında bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle, verilen bağlama göre bu bileşik için biyolojik arka plan bölümü oluşturulamaz.
Sağlanan araştırmada ‘n asetilmetiyonin’ hakkında bilgi bulunmamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs121912698 | ACY1, ABHD14A-ACY1 | protein measurement vitamin D amount IGF-1 measurement 2-aminooctanoate measurement propionylglycine measurement |
| rs544108035 | DOCK3 | N-acetylmethionine measurement |
| rs545740325 | ITIH3 | N-acetylalanine measurement N-acetylserine measurement N-acetylvaline measurement N-formylmethionine measurement N-acetylmethionine measurement |
| rs6710438 | ALMS1 | serum metabolite level N-acetylmethionine measurement |
| rs190202562 | POC1A - ALDOAP1 | N-acetylserine measurement N-formylmethionine measurement N-acetylmethionine measurement N-acetylalanine measurement |
| rs150416778 | ABHD14A-ACY1, ABHD14B | N-formylmethionine measurement N-acetylmethionine measurement N-acetylserine measurement N-acetylalanine measurement protein measurement |
| rs148804382 | POC1A | N-acetylalanine measurement N-acetylmethionine measurement N-acetylserine measurement |
| rs757041983 | PRSS50 | N-acetylalanine measurement N-formylmethionine measurement N-acetylmethionine measurement |
| rs3747207 | PNPLA3 | platelet count serum alanine aminotransferase amount aspartate aminotransferase measurement triglyceride measurement non-alcoholic fatty liver disease |
| rs186662316 | FNDC3A | N-acetylmethionine measurement |
References
Section titled “References”[1] Gieger, Christian, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet 5.11 (2009): e1000694.
[2] Benjamin, E. J., et al. “Genome-Wide Association with Select Biomarker Traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.
[3] Sabatti, C., et al. “Genome-Wide Association Analysis of Metabolic Traits in a Birth Cohort from a Founder Population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1394-1402.
[4] Vasan, R. S., et al. “Genome-Wide Association of Echocardiographic Dimensions, Brachial Artery Endothelial Function and Treadmill Exercise Responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.
[5] Willer, C. J., et al. “Newly Identified Loci That Influence Lipid Concentrations and Risk of Coronary Artery Disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[6] Yang, Q., et al. “Genome-Wide Association and Linkage Analyses of Hemostatic Factors and Hematological Phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S9.
[7] Melzer, D. “A Genome-Wide Association Study Identifies Protein Quantitative Trait Loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.
[8] Hwang, S. J., et al. “A Genome-Wide Association for Kidney Function and Endocrine-Related Traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.
[9] Kathiresan, S., et al. “Common Variants at 30 Loci Contribute to Polygenic Dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1421-1430.
[10] Kathiresan, Sekar, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.