N-Asetilglisin

N-Asetilglisin (NAG), asetürik asit olarak da bilinen, glisin amino asidinin basit bir N-asetillenmiş türevidir. Memeli metabolizmasında, özellikle üre döngüsü içinde temel bir rol oynayan doğal olarak bulunan bir organik bileşiktir. N-asetilglisinin işlevini anlamak, temel detoksifikasyon süreçlerini ve çeşitli nadir metabolik bozuklukları kavramak için hayati öneme sahiptir.

Biyolojik Temel

N-Asetilglisin, üre döngüsünün ilk ve hız sınırlayıcı enzimi olan karbamoil fosfat sentetaz I (CPSI)‘in allosterik bir aktivatörü olarak kritik rolüyle başlıca bilinir. Üre döngüsü, protein metabolizmasının oldukça toksik bir yan ürünü olan amonyağı, atılmak üzere üreye dönüştürerek detoksifikasyonundan sorumlu ana biyokimyasal yolaktır.CPSI, karbamoil fosfat oluşturmak üzere amonyak ve bikarbonatın yoğunlaşmasını katalize eder.CPSI’ın aktif olabilmesi için, yakından ilişkili bir bileşik olan N-asetilglutamatın varlığı gereklidir. N-Asetilglisin de CPSI’ı aktive edebilse de, etkinliği spesifik enzime ve hücresel bağlama bağlı olarak değişebilir. N-Asetilglisin’in kendisi glisin ve asetil-CoA’dan sentezlenir.

Klinik Önemi

CPSI’yi aktive etmedeki rolü göz önüne alındığında, N-asetilglisin üre döngüsü bozuklukları (UCD’ler) ile doğrudan ilişkilidir. N-asetilglutamat sentezindeki (N-asetilglisinin kısmen yerine geçebileceği) veyaCPSI aktivitesindeki eksiklikler, kanda amonyak birikimine, yani hiperammonemi olarak bilinen bir duruma yol açabilir. Şiddetli hiperammonemi, özellikle yenidoğanlarda, önemli nörolojik hasara, komaya ve hatta ölüme neden olabilir. N-asetilglisin ve N-asetilglutamatın rolünü anlamak, CPSI’yi aktive etmek ve belirli UCD’li hastalarda hiperammonemiyi yönetmek için N-karbamilglutamat (N-asetilglutamatın sentetik bir analoğu) kullanımı gibi terapötik stratejilere yol açmıştır.

Sosyal Önem

N-asetilglisin ve metabolik yollarının incelenmesi, nadir genetik hastalıkları ve metabolik yolları anlamanın daha geniş sosyal önemini vurgulamaktadır. Bu durum, UCD’leri erken teşhis etmek için yenidoğan tarama programlarının gerekliliğini vurgulamakta, zamanında müdahaleye ve iyileştirilmiş hasta sonuçlarına olanak tanımaktadır. Ayrıca, N-asetilglisin gibi bileşikler üzerine yapılan araştırmalar, kalıtsal metabolik bozukluklar için hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine katkıda bulunarak, temel biyokimyasal bilginin nasıl hayat kurtarıcı tedavilere dönüşebileceğini ve etkilenen bireyler ile ailelerinin yaşam kalitesini artırabileceğini ortaya koymaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

n asetilglisin gibi özelliklere yönelik araştırmalar, çalışma tasarımı ve istatistiksel güçten kaynaklanan kısıtlamalarla sıklıkla karşılaşır. Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) orta düzeyde örneklem büyüklükleriyle yürütülür; bu durum, toplam fenotipik varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıklayan genetik etkileri tespit etmek için yetersiz güce yol açabilir.^[1] Bu kısıtlama, n asetilglisin ile gerçek ancak ince genetik ilişkilerin tespit edilemeyebileceği ve yanlış negatif bulgulara katkıda bulunabileceği anlamına gelir. Ayrıca, Affymetrix 100K gen çipi gibi erken genotipleme dizileri tarafından genetik varyasyonun kısmi kapsamı, aday genleri kapsamlı bir şekilde inceleme veya n asetilglisin için ilgili tüm genetik varyantları tanımlama yeteneğini sınırlayabilir.^[2] Replikasyon, genetik araştırmalarda temel bir zorluk olmaya devam etmektedir; ilk ilişkilendirmelerin önemli bir kısmı bağımsız kohortlarda tekrarlanamamaktadır.^[1] Bu replikasyon eksikliği, ilk raporlardaki yanlış pozitif bulgular olasılığı, çalışma popülasyonlarındaki farklılıklar veya replikasyon kohortlarındaki yetersiz istatistiksel güç dahil olmak üzere çeşitli faktörlere bağlanabilir.^[1] Dahası, etki büyüklüklerinin tahmini, özellikle birleştirilmiş gözlemlere veya belirli çalışma aşamalarına dayandığında hassas olmayabilir ve n asetilglisin düzeylerine gerçek genetik katkıyı potansiyel olarak yanlış temsil edebilir.^[3] HapMap gibi referans panellerine dayalı imputasyon kullanımı, kapsamı genişletmekle birlikte, bazı durumlarda hassas olmayabilecek tahmini korelasyonlara bir bağımlılık getirir.^[4]

Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi

n asetilglisin ile ilgili bulguların genellenebilirliği, genellikle çalışma popülasyonlarının demografik özellikleriyle sınırlıdır. Birçok kohort, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşmaktadır; bu da sonuçların diğer etnik veya ırksal kökenlere sahip popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır.^[1] Ek olarak, çalışma kohortları, orta yaşlıdan yaşlı bireylere kadar belirli yaş gruplarına doğru çarpık olabilir, bu da potansiyel olarak sağkalım yanlılığına yol açabilir ve bulguların daha genç popülasyonlara nasıl aktarılacağının belirsizliğini artırabilir.^[1] n asetilglisin veya ilgili fenotiplerin ölçümündeki ve tanımındaki tutarsızlıklar ve sınırlamalar da araştırma yorumunu etkileyebilir. Çalışmalar arasındaki testlerdeki metodolojik farklılıklar, popülasyonlar arasındaki demografik varyasyonlarla birleştiğinde, gözlemlenen özellik seviyelerinde farklılıklara yol açabilir.^[5]TSH’yi serbest tiroksin ölçümleri olmaksızın tiroid fonksiyonu için kullanmak gibi, daha geniş fizyolojik fonksiyonların göstergeleri olarak belirli belirteçlere güvenmek, belirsizlik yaratır ve n asetilglisin ile ilgili temel biyolojik durumu tam olarak yakalayamayabilir.^[6] Dahası, yalnızca çok değişkenli modellere odaklanmak, genetik varyantlar ile n asetilglisin arasındaki önemli iki değişkenli ilişkilerin gözden kaçırılmasına yol açabilir, böylece keşfedilen genetik etkilerin kapsamını sınırlayabilir.^[6]

Hesaba Katılmayan Faktörler ve Nedenselliğin Aydınlatılması

n asetilglisinin genetik temelini anlamadaki önemli bir sınırlama, gen-çevre etkileşimlerinin genellikle araştırılmamış rolüdür. Genetik varyantlar, etkileri çeşitli çevresel faktörler tarafından modüle edilerek, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilir.^[7] Bu etkileşimleri incelemek üzere tasarlanmış çalışmaların yokluğu, gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerin çevresel etkilerle karıştırılabileceği ve potansiyel olarak n asetilglisinin genetik mimarisi hakkında eksik veya yanıltıcı bir anlayışa yol açabileceği anlamına gelmektedir.^[7] Dahası, GWAS, n asetilglisin ile ilişkili genomik bölgeleri tanımlasa da, genellikle kesin nedensel varyantları veya bu varyantların etkilerini gösterdiği kesin biyolojik mekanizmaları belirleyemezler.^[4] Farklı çalışmalar, aynı gen bölgesinde farklı genetik varyantlarla ilişkilendirmeler tanımlayabilir; bu durum, ya birden fazla nedensel varyantı ya da popülasyonlar arası bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) modellerindeki varyasyonları yansıtır.^[4] Bu durum, genetik bulguların nihai doğrulanmasının nedenselliği aydınlatmak için işlevsel takip gerektirmesi nedeniyle kalıcı bir bilgi boşluğunu vurgulamaktadır. Önemli ilişkilendirmelere rağmen, karmaşık özellikler için genetik varyasyonun önemli bir kısmı açıklanamamış kalmaktadır; bu da n asetilglisin düzeylerine ek genetik ve çevresel katkıda bulunanları ortaya çıkarmak için devam eden araştırmalara duyulan ihtiyacı göstermektedir.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, amino asit metabolizması ve detoksifikasyonla ilgili olanlar da dahil olmak üzere metabolik yolları etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Bu tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), gen fonksiyonunu, enzim aktivitesini veya düzenleyici süreçleri değiştirebilir, böylece n-asetilglisin gibi çeşitli bileşiklerin düzeylerini ve kullanımını etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu genetik belirteçlerin ve bunların kompleks özellikler ve biyokimyasal parametrelerle ilişkilerinin tanımlanmasında önemli bir araçtır.^[1]Glisinin parçalanması için hayati öneme sahip olan glisin parçalama sistemi,GLDC geni tarafından kodlanan enzimi içerir. GLDC’deki rs75230213 gibi bir varyant, glisin yıkımının verimliliğini etkileyerek potansiyel olarak değişmiş hücre içi glisin düzeylerine yol açabilir. n-asetilglisin, glisinin N-açillenmiş bir formu olduğundan, serbest glisin mevcudiyetindeki veya metabolik yollarındaki değişiklikler bu bileşiğin sentezini veya yıkımını etkileyebilir. Benzer şekilde,GLYATL2geni (Glisin N-açiltransferaz benzeri 2), glisini çeşitli substratlarla konjuge etme sürecinde yer alır; bu, N-açillenmiş bileşikler oluşturan bir süreçtir.GLYATL2 içindeki rs11229675 veya TMA16P1 - GLYATL2 bölgesindeki rs10896833 gibi varyantlar, bu N-açiltransferazların aktivitesini modüle ederek glisin ve N-asetillenmiş formlarının dengesini etkileyebilir. Bu tür genetik varyasyonlar, geniş metabolik etkilerini anlamak amacıyla genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında sıklıkla araştırılır.^[8] CPS1geni, üre döngüsünde amonyakı karbamoil fosfata dönüştürerek detoksifiye etmekten sorumlu kritik bir enzim olan Karbamoil Fosfat Sentetaz 1’i kodlar. N-asetilglutamat,CPS1’in bilinen bir allosterik aktivatörüdür ve rs1047891 ve rs715 gibi varyantlar, enzimin aktivitesini veya aktivatörlere yanıtını potansiyel olarak etkileyebilir, böylece azot metabolizmasını ve amonyak detoksifikasyonunu etkileyebilir. Bu tür anahtar metabolik genlerdeki genetik varyasyonlar, çeşitli fizyolojik özellikler için lokusları tanımlayan çalışmalarda sıklıkla incelenir.^[9] Ayrıca, ACY1 (Açilaz 1) ve ilgili geni ABHD14A-ACY1, N-açillenmiş amino asitlerin hidrolizinde rol oynar; bu, n-asetilglisin gibi bileşiklerin parçalanmasıyla doğrudan ilgili bir süreçtir. rs121912698 gibi bir varyant, bu deaçilasyonun verimliliğini değiştirerek N-asetillenmiş amino asitlerin hücresel konsantrasyonlarını etkileyebilir. ALDH1L1 geni, antisens eşleniği ALDH1L1-AS2ile birlikte, amino asit sentezi ve glisin dahil olmak üzere interkonversiyon için esas olan folat bağımlı tek karbon metabolizmasında rol oynar.rs10934753 ve rs9874508 gibi varyasyonlar, tek karbon birimlerinin akışını etkileyerek glisin mevcudiyetini ve N-asetillenmiş bileşiklerin daha geniş kapsamını dolaylı olarak etkileyebilir.

GSTP1 geni, glutatyonu oksidatif stres sırasında oluşanlar da dahil olmak üzere çeşitli elektrofilik bileşiklere konjuge ederek hücresel detoksifikasyon için kritik bir enzim olan Glutatyon S-transferaz Pi 1’i kodlar. Glutatyon S-transferaz ailesi içindeki polimorfizmlerin belirli durumlara yatkınlığı etkilediği bilinmektedir.^[10] GSTP1 - NDUFV1-DT bölgesindeki rs640777 ve rs596603 gibi varyantlar, detoksifikasyon kapasitesini etkileyebilir; bu durum, n-asetilglisin metabolizmasıyla doğrudan ilişkili olmasa da, genel hücresel sağlığı ve ilgili metabolik yan ürünlerin işlenmesini etkileyebilir. Diğer genler, örneğin UHRF2 (Ubiquitin benzeri, PHD ve RING parmak alanları 2 içeren) ve PKD1L2(Polikistik Böbrek Hastalığı 1 Benzeri 2), sırasıyla DNA metilasyonu, hücre döngüsü düzenlemesi ve kalsiyum sinyalizasyonu gibi süreçlerde rol oynar.UHRF2’deki rs575426893 veya PKD1L2’deki rs16954698 gibi bir varyant, bu temel hücresel fonksiyonları ince bir şekilde değiştirebilir. n-asetilglisin ile doğrudan bağlantıları hemen açık olmasa da, bu genlerdeki varyasyonlar, çoğunlukla kapsamlı genom çapında taramalarla tanımlanan insan özelliklerinin kompleks genetik mimarisine katkıda bulunur.^[6]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs1047891 rs715	CPS1	platelet count erythrocyte volume homocysteine measurement chronic kidney disease, serum creatinine amount circulating fibrinogen levels
rs121912698	ACY1, ABHD14A-ACY1	protein measurement vitamin D amount IGF-1 measurement 2-aminooctanoate measurement propionylglycine measurement
rs640777 rs596603	GSTP1 - NDUFV1-DT	N-acetylglycine measurement
rs11229675	GLYATL2	N-acetylglycine measurement
rs10934753	ALDH1L1, ALDH1L1-AS2	homocysteine measurement N-acetylglycine measurement glycine measurement glomerular filtration rate serum creatinine amount
rs575426893	UHRF2	serum homoarginine amount N-acetylglycine measurement
rs16954698	PKD1L2	N-acetylglycine measurement serum metabolite level
rs75230213	GLDC	N-acetylglycine measurement
rs9874508	ALDH1L1-AS2, ALDH1L1	N-acetylglycine measurement
rs10896833	TMA16P1 - GLYATL2	N-acetylglycine measurement

References

[1] Benjamin, E. J et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.

[2] Yang, Q et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S9.

[3] Benyamin, B et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.

[4] Sabatti, C et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.

[5] Yuan, X et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 569-80.

[6] Hwang, S. J et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.

[7] Vasan, R. S et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.

[8] Gieger, C et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.

[9] Vitart, Veronique, et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nature Genetics, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437-42.

[10] Melzer, D et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.