N-Asetil İzopütreanin

Arka Plan

n-acetyl isoputreanine, vücut içinde çeşitli biyokimyasal süreçlerde rol oynayan küçük bir molekül olan bir metabolittir. Metabolitler, bir bireyin benzersiz genetik yapısını, yaşam tarzını ve çevresel maruziyetlerini yansıtan hücresel süreçlerin nihai ürünleridir. Metabolomik alanı, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kapsamında genomik ile sıklıkla birleştirilerek, bu metabolitlerin seviyelerini etkileyen genetik varyasyonları tanımlamayı amaçlar.^[1]

Biyolojik Temel

N-asetillenmiş bir bileşik olarak, n-acetyl isoputreanine, bir molekülün aktivitesini, stabilitesini veya taşınmasını değiştirebilen yaygın bir modifikasyon olan asetilasyonu içeren metabolik yollarda muhtemelen yer alır. N-asetilasyon, detoksifikasyon, nörotransmiter sentezi ve gen ekspresyonunun düzenlenmesi için hayati öneme sahiptir. Biyolojik temelini anlamak, sentezinden ve bozunmasından sorumlu enzimleri ve etkileşimde bulunduğu yolları keşfetmeyi içerir. Bu enzimleri veya ilgili taşıyıcıları etkileyen genetik varyasyonlar, n-acetyl isoputreanine’nin biyolojik sıvılardaki konsantrasyonunu doğrudan etkileyebilir.

Klinik Önemi

n-asetil izopütreanin gibi metabolitlerin değişmiş düzeyleri, çeşitli fizyolojik durumlar veya hastalık durumları için biyobelirteç olarak hizmet edebilir. Normal konsantrasyonlardan sapmalar, metabolik yollardaki düzensizlikleri gösterebilir; bu da potansiyel olarak hastalıklara katkıda bulunabilir veya hastalıkların varlığını işaret edebilir. Bu metabolitin klinik önemi üzerine yapılan araştırmalar, genellikle spesifik genetik varyantları düzeyleriyle ve sonrasında hastalık duyarlılığı, ilerlemesi veya tedavilere yanıt ile ilişkilendirmeyi amaçlar.

Sosyal Önem

n-asetil izoputreanin gibi metabolitlerin incelenmesi, insan sağlığı ve hastalığı hakkında daha geniş bir anlayışa katkıda bulunur. Metabolit düzeylerinin genetik belirleyicilerini tespit ederek, araştırmacılar daha hassas tanı araçları geliştirebilir, tedavi stratejilerini kişiselleştirebilir ve belirli durumlar için daha yüksek risk taşıyan bireyleri belirleyebilir. Bu bilgi, kişiselleştirilmiş tıp ve önleyici sağlık hizmetlerindeki ilerlemelere zemin hazırlayarak, nihayetinde halk sağlığını etkiler.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Mevcut genetik ilişkilendirme çalışmaları, genellikle istatistiksel güçte sınırlamalarla karşılaşır; bu durum, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile ilişkili kapsamlı çoklu test hesaba katıldığında, büyüklüğü mütevazı olan genetik etkilerin tespitini engelleyebilir.^[2] Bazı araştırmalar, fenotipik varyasyonun önemli bir kısmını (örn. %4 veya daha fazlası) açıklayan varyantları tanımlamak için yeterli güce sahip olsa da, daha küçük ancak biyolojik olarak önemli etkiler tespit edilemeyebilir ve potansiyel olarak yanlış negatif bulgulara yol açabilir. Dahası, bu tür güç sınırlamaları, başlangıçta bildirilen ilişkilendirmeler için etki büyüklüğü enflasyonuna katkıda bulunabilir, bu da tanımlanmış genetik varyantların gerçek etkisini doğru bir şekilde yorumlamayı zorlaştırır.^[2]

Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi

Genetik ilişkilendirme araştırmalarında sıkça karşılaşılan bir sınırlama, çalışma kohortlarının büyük ölçüde beyaz Avrupalılar gibi belirli bir soydan gelen bireylerden oluşmasından kaynaklanan, bulguların sınırlı genellenebilirliğidir.^[3] Bu dar demografik odaklanma, gözlemlenen genetik ilişkilerin, farklı genetik mimarilere veya çevresel maruziyetlere sahip olabilecek diğer ırksal veya etnik kökenlere sahip popülasyonlara uygulanamayacağı veya doğrudan aktarılamayacağı anlamına gelir. Ek olarak, yaşlı bireylerin dahil edilmesi veya DNA örneklerinin daha ileri aşamalarda toplanması gibi kohort spesifik özellikler, sağkalım yanlılığına neden olabilir; bu da bulguların daha genç veya daha sağlıklı popülasyonlara uygulanabilirliğini daha da sınırlar.^[3] Karmaşık fenotiplerin doğru ve tutarlı ölçümü de önemli zorluklar sunmaktadır. Örneğin, birkaç on yılı kapsayan birden fazla muayene ile değerlendirilen özellikler, gelişen teşhis ekipmanları veya protokolleri nedeniyle yanlış sınıflandırmaya maruz kalabilir.^[2] Gözlemler uzun bir dönem boyunca ortalaması alındığında, benzer genetik ve çevresel faktörlerin özelliği geniş bir yaş aralığında tutarlı bir şekilde etkilediği yönünde doğal bir varsayım vardır. Ancak, bu varsayım yanlış olabilir, yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir ve fenotipin tam olarak anlaşılması için hayati öneme sahip olabilecek bağlama özgü ilişkilerin tanımlanmasını zorlaştırabilir.^[2]

Dikkate Alınmayan Faktörler ve Ek Araştırma İhtiyaçları

Genetik ilişkilendirmeler, genetik yatkınlıklar ile çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimden, yani gen-çevre etkileşimlerinden, önemli ölçüde etkilenebilir. Ancak birçok çalışma, bu etkileşimleri kapsamlı bir şekilde incelememektedir; bu durum, genetik etkilerin eksik anlaşılmasına yol açabilir.^[2]Örneğin, belirli genetik varyantların fenotipler üzerindeki etkisinin, diyet alımı gibi çevresel maruziyetlere göre önemli ölçüde değiştiği gösterilmiştir; bu durum, incelenmemiş gen-çevre karıştırıcı faktörlerin gerçek genetik ilişkilendirmeleri maskeleyebileceğini veya değiştirebilebileceğini düşündürmektedir. Bu faktörleri gelecekteki çalışma tasarımlarına entegre etmek, hastalık etiyolojisi ve özellik değişkenliği hakkında daha bütünsel bir anlayış geliştirmek için kritik öneme sahiptir.^[2] İstatistiksel ilişkilendirmelerin ötesine geçerek gerçek nedensel varyantları tanımlamak ve altta yatan biyolojik mekanizmalarını açıklamak, genomik araştırmalarda önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir.^[3] Bazı güçlü ilişkilendirmeler gen veya protein ekspresyonunu doğrudan etkileyen cis-etkili düzenleyici varyantlara işaret etse de, ilişkilendirilmiş SNP’lerin çokluğu, fonksiyonel takip için varyantları önceliklendirmek adına sofistike yöntemleri gerektirmektedir. Bu süregelen zorluk, istatistiksel anlamlılık ile biyolojik alaka düzeyi arasındaki uçurumu kapatmak için daha fazla araştırma gerektiren önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmekte ve genetik varyasyonun karmaşık özelliklere nasıl katkıda bulunduğuna dair anlayışımızı nihayetinde ilerletmektedir.^[3]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, n-acetylisoputreanine gibi spesifik biyomoleküllerin seviyeleri de dahil olmak üzere bireysel metabolik profillerin şekillenmesinde kritik bir rol oynar. Çok sayıda gen ve bunlarla ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) çeşitli metabolik yollarla ilişkilendirilmiştir ve bunların etkileri poliaminlerin ve ilgili bileşiklerin sentezi, taşınması ve yıkımına kadar uzanabilir.^[1] Bu bölüm, anahtar varyantları ve genleri inceleyerek bilinen işlevlerini ve n-acetylisoputreanine yönelik potansiyel etkilerini detaylandırmaktadır.

Amin ve poliamin metabolizmasında doğrudan yer alan genlerdeki varyasyonlar, n-acetylisoputreanine seviyelerini önemli ölçüde etkileyebilir. Diamin oksidazı (DAO) kodlayan AOC1geni, poliaminlerin bir öncüsü olan histamin ve putresin gibi diaminlerin yıkımı için gereklidir.AOC1 içindeki rs62492368 , rs4725969 ve rs4725951 gibi varyantlar, enzim aktivitesini veya ekspresyonunu değiştirebilir, böylece n-acetylisoputreanine veya öncüllerinin metabolik kaderini etkileyebilir, bu da hücresel büyüme ve farklılaşmayı etkileyebilir. Benzer şekilde, poliamin oksidazı kodlayan PAOXgeni, spermidin ve spermin gibi poliaminlerin katabolizmasından doğrudan sorumludur.PAOX’taki rs4838735 , rs149892378 ve rs11101731 varyantlarının neden olduğu değişiklikler, enzimatik verimliliğinde değişikliklere yol açabilir, bunun sonucunda n-acetylisoputreanine ve diğer poliamin türevlerinin kararlı durum konsantrasyonlarını etkileyebilir.^[4] Bu tür metabolik kaymalar, stres tepkileri ve inflamatuar süreçler dahil olmak üzere çeşitli hücresel işlevleri etkileyebilir.

Solute carrier (SLC) genleri tarafından kodlanan taşıyıcı proteinler, hücre zarları boyunca çok çeşitli moleküllerin hareketini düzenlemek için hayati öneme sahiptir ve sistemik seviyelerini ve doku dağılımlarını etkiler. Örneğin, SLC22A1 geni, esas olarak karaciğerde bulunur ve organik katyonların alımını kolaylaştıran Organik Katyon Taşıyıcı 1’i (OCT1) kodlar. SLC22A1’deki rs662138 , rs1360404330 ve rs622342 varyantları bu taşımayı değiştirebilir, n-acetylisoputreanine veya ilgili metabolitlerin hücresel bulunabilirliğini veya atılımını etkileyebilir.^[5] Tamamlayıcı olarak, SLC47A1, özellikle böbrek ve karaciğerde organik katyonları hücrelerden uzaklaştırmak için çalışan bir eflüks taşıyıcısı olan Multidrug and Toxin Extrusion 1’i (MATE1) kodlar. SLC47A1’deki rs5819674 ve rs2453580 gibi varyantlar, n-acetylisoputreanine eflüksünün verimliliğini değiştirebilir, bu da vücuttan temizlenmesini ve çeşitli dokulardaki konsantrasyonlarını etkiler. Ek olarak, bir riboflavin taşıyıcısı olan SLC52A1, poliamin oksidazlar dahil olmak üzere birçok metabolik enzim için gerekli koenzimlerin bir öncüsü olan riboflavin (B2 Vitamini) seviyelerini korumak için çok önemlidir. SLC52A1’deki rs10445262 varyantı, bu kritik kofaktörlerin bulunabilirliğini etkileyerek n-acetylisoputreanine seviyelerini dolaylı olarak etkileyebilir.^[6] Diğer genler, metabolik durumları dolaylı yoldan etkileyebilecek daha geniş hücresel işlevlere katkıda bulunur. KCNH2, kardiyak repolarizasyon ve kalp ritmini sürdürmek için kritik olan hERG potasyum kanalının oluşumundan sorumludur.KCNH2’deki rs9640171 , rs10216051 , rs78225463 ve rs3778872 varyantları, kardiyovasküler fizyolojiyi derinden etkileyebilir ve hücresel iyon homeostazındaki bu tür önemli değişiklikler, potansiyel olarak değişmiş n-acetylisoputreanine dinamiklerini de içerebilir, yaygın metabolik sonuçlara yol açabilir.^[7] MTG1, mitokondriyal ribozom montajı ve protein sentezinde rol oynar, genel mitokondriyal işlevi ve hücresel enerji metabolizmasını etkiler. rs2265908 gibi bir varyant, mitokondriyal sağlığı etkileyebilir, böylece n-acetylisoputreanine üreten veya tüketen metabolik yolları dolaylı olarak değiştirebilir.^[8] Ayrıca, TMEM176B, immün yanıtlarda ve otofajide rol oynayan bir lizozomal membran proteinidir ve rs7781814 varyantı, hücresel yıkımı veya inflamatuar süreçleri etkileyebilir, bu da metabolit seviyelerini hafifçe değiştirebilir. Son olarak, ZNF511-PRAP1 bölgesi veya füzyon geni, transkripsiyon faktörü olarak görev yapabilen bir çinko parmak proteini içerir ve rs10776672 varyantı, gen regülasyonunu ve protein etkileşimlerini etkileyebilir. Bu tür düzenleyici değişiklikler, aşağı akış metabolik etkilere yol açabilir, n-acetylisoputreanine seviyelerinin karmaşık bir şekilde değişkenliğine katkıda bulunur.^[3]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs62492368 rs4725969 rs4725951	AOC1	protein measurement type 2 diabetes mellitus X-24020 measurement high density lipoprotein cholesterol measurement lymphocyte percentage of leukocytes
rs9640171 rs10216051 rs78225463	AOC1 - KCNH2	X-24020 measurement N-acetyl-isoputreanine measurement
rs2265908	MTG1	N-acetyl-isoputreanine measurement
rs4838735 rs149892378 rs11101731	PAOX	metabolite measurement acisoga measurement cerebrospinal fluid composition attribute N-acetyl-isoputreanine measurement
rs3778872	KCNH2	QT interval atrial fibrillation N-acetyl-isoputreanine measurement
rs7781814	TMEM176B	N-acetyl-isoputreanine measurement
rs10445262	SLC52A1	lung adenocarcinoma N-acetyl-isoputreanine measurement acisoga measurement glomerular filtration rate
rs10776672	ZNF511-PRAP1	N-acetyl-isoputreanine measurement
rs662138 rs1360404330 rs622342	SLC22A1	metabolite measurement serum metabolite level apolipoprotein B measurement aspartate aminotransferase measurement total cholesterol measurement
rs5819674 rs2453580	SLC47A1	N-acetyl-isoputreanine measurement neutrophil percentage of leukocytes

Metabolik Homeostazi ve Çözünen Madde Taşınımı

Metabolik dengenin sürdürülmesi, esansiyel moleküllerin biyosentezini, katabolizmasını ve taşınımını yöneten karmaşık yollara dayanır ve genetik faktörler bu süreçleri önemli ölçüde etkiler. Örneğin, kolaylaştırılmış glikoz taşıyıcısıGLUT9’u kodlayan SLC2A9geni, ürat homeostazında önemli bir rol oynar.SLC2A9içindeki genetik varyantlar, serum ürik asit seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir; hem konsantrasyonunu hem de renal atılımını etkiler ve belirgin cinsiyet spesifik etkiler gösterir.^[9]Bu durum, belirli taşıyıcıların metabolik akışı derinden nasıl etkileyebileceğini vurgular; örneğin başka bir renal ürat anyon değiştiricisi olanSLC22A12’de, intronik tek nükleotid polimorfizmleri (SNPler) kan ürat seviyeleriyle ilişkilidir ve ürat dengesi için karmaşık bir genetik düzenleyici ağı gözler önüne serer.^[10] Üratın ötesinde, lipid metabolizma yolları sıkı genetik ve enzimatik kontrol altındadır. Mevalonat yolu aracılığıyla kolesterol biyosentezinin anahtar bir düzenleyicisi olan 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktaz (HMGCR) enzimi, aktivitesi ve yıkım hızı açısından düzenlemeye tabidir.^[11] HMGCR’deki yaygın SNPler, değişen LDL-kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir ve genetik yatkınlıkların temel metabolik süreçleri değiştirebileceğini göstermektedir.^[12] Ayrıca, FADS1 FADS2 gen kümesindeki genetik varyantların fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimini etkilediği bilinmekte ve genetik mimarinin lipid metabolizmasının kritik yönlerini nasıl desteklediğini göstermektedir.^[13] Bu örnekler, metabolik yolların genetik ve moleküler düzeylerde titizlikle nasıl düzenlendiğini, önemli metabolitlerin taşınımını ve sentezini etkilediğini topluca göstermektedir.

Hücresel Sinyalleşme ve Reseptör Dinamiği

Hücresel işlev, genellikle reseptör aktivasyonu ile başlayan ve belirli hücresel yanıtlar veya transkripsiyonel değişikliklerle sonuçlanan hücre içi kaskatlar aracılığıyla iletilen karmaşık sinyal yolları üzerinden düzenlenir. Örneğin, mitogenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu, çeşitli uyaranlara verilen yanıtlarda rol oynayan evrensel bir sinyal kaskadıdır ve aktivasyonu insan iskelet kasında yaş ve akut egzersiz gibi faktörler tarafından modüle edilir.^[2] Başka bir önemli sinyal molekülü olan neuregulin-2 (NTAK), N-terminal bölgesinin anjiyogenez üzerinde inhibitör aktivite sergilediği izoformlara sahiptir; bu, belirli protein bölgelerinin hücre proliferasyonu ve göçünü düzenleyerek fizyolojik süreçlere nasıl ince ayar yapabildiğini göstermektedir.^[14] Hücre içi ikincil haberciler ve bunların düzenleyicileri de hücresel iletişimde kritik bir rol oynamaktadır. Klorür kanalı CFTR, iyon taşınımı için hayati öneme sahiptir; bozulması, vasküler düz kas hücrelerinde mekanik özellikleri ve cAMP’ye bağımlı Cl- taşınımını değiştirebilir, bu da iyon kanalı işlevi, hücre içi sinyalleşme (cAMP) ve hücresel mekanikler arasında doğrudan bir bağlantıyı işaret etmektedir.^[15] Benzer şekilde, fosfodiesteraz 5 (PDE5), vasküler düz kas gevşemesinde önemli bir yol olan cGMP sinyalleşmesini düzenler. Güçlü bir vazokonstriktör olan Anjiyotensin II, bu hücrelerdePDE5A ekspresyonunu artırarak cGMP sinyalleşmesini antagonize edebilir ve vasküler tonus regülasyonuna katkıda bulunabilir.^[16] Reseptör aktivasyonundan ikincil haberci modülasyonuna kadar uzanan bu karmaşık sinyal yolları, geniş bir fizyolojik yanıt yelpazesini yöneten hiyerarşik ve etkileşimli bir sistemi temsil eder.

Gen İfadesi ve Post-Translasyonel Modülasyonlar

Gen ifadesinin ve sonrasındaki protein modifikasyonunun kontrolü, protein işlevi, lokalizasyonu ve stabilitesi üzerinde hassas kontrol sağlayarak biyolojik düzenlemenin temel bir katmanını oluşturur. Alternatif ekleme (splicing), tek bir genden birden fazla protein izoformu üreten kritik bir transkripsiyon sonrası mekanizmadır ve bir hücre içindeki proteomik çeşitliliği önemli ölçüde artırır.^[17] Bu mekanizma yüksek oranda düzenlenir ve HMGCR genindeki, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyen yaygın varyantların gösterdiği gibi, SNP’lerden etkilenebilir; bu da sonuç olarak ortaya çıkan proteini ve nihayetinde LDL-kolesterol seviyelerini etkiler.^[12] Alternatif eklemenin fizyolojik önemi, APOB mRNA’sının antisens oligonükleotit ile indüklenen alternatif eklenmesini gösteren ve yeni izoformlar üreten çalışmalarla daha da vurgulanmaktadır.^[18] Eklemenin ötesinde, proteinler aktivite ve kaderleri için kritik olan çeşitli post-translasyonel modifikasyonlara uğrar. Ubikuitin ligazlar aracılığıyla gerçekleşen ubikuitinasyon, protein yıkımı ve sinyalleşmesi için anahtar bir düzenleyici mekanizmadır. Örneğin, PJA1, bir RING-H2 parmak ubikuitin ligazını kodlar; bu da, belirli proteinleri yıkım için işaretlemedeki veya işlevlerini modüle etmedeki rolünü gösterir ve beyindeki bol ifadesi özelleşmiş düzenleyici rollere işaret eder.^[19] Karmaşık gen ekleme olaylarından hedeflenmiş protein modifikasyonlarına kadar uzanan bu düzenleyici mekanizmalar, hücresel süreçlerin hem iç hem de dış sinyallere duyarlı ve hassas bir şekilde ayarlanmasını sağlayarak protein bolluğunu, aktivitesini ve hücresel sinyal kaskadlarını etkiler.

Entegre Ağ Dinamikleri ve Patofizyolojik Etkileri

Biyolojik sistemler, birden fazla yolun etkileşime girdiği ve çapraz konuştuğu, ortaya çıkan özelliklere yol açan ve sıklıkla karmaşık hastalık fenotiplerini etkileyen entegre ağlar olarak işlev görür. Çeşitli metabolik, sinyal ve genetik düzenleyici mekanizmalar arasındaki etkileşim, hücresel ve fizyolojik durumları tanımlar. Genetik varyantlar, insan serumundaki belirli metabolit profilleri gibi ara fenotiplerle sıklıkla ilişkilendirilmiştir; bu, fizyolojik durumun işlevsel bir göstergesini sağlayarak ve etkilenen yolları ortaya çıkarır.^[1] Bu sistem düzeyinde bakış açısı, bir yoldaki düzensizliğin ağa nasıl yayılabileceğini ve karmaşık hastalıklara nasıl katkıda bulunduğunu anlamak için çok önemlidir.

Örneğin, SLC2A9tarafından ürat transportunun düzensizliği, serum ürik asit konsantrasyonlarını doğrudan etkileyerek bireyleri gut gibi durumlara yatkın hale getirir.^[5] Benzer şekilde, HMGCRvaryantları nedeniyle kolesterol biyosentezindeki değişiklikler dislipidemiye katkıda bulunarak kardiyovasküler hastalık riskini artırır.^[12] Bu durumlar izole değildir; ancak sıklıkla kompanzatuvar mekanizmalar ve vasküler düz kasta Angiotensin II ile indüklenen PDE5Aekspresyonu ile cGMP sinyalizasyonunun düzenlenmesi gibi yaygın yol çapraz konuşması içerir; bu da kardiyovasküler sağlığı etkileyebilir.^[16] Bu entegre ağ dinamiklerini anlamak, etkili terapötik hedefler belirlemek ve yalnızca semptomları yönetmek yerine yol düzensizliğinin temel nedenlerini ele alan müdahaleler geliştirmek için hayati öneme sahiptir.

References

[1] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.

[2] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. S2.

[3] Benjamin, Emelia J et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, S9.

[4] Wallace, Cathryn. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49.

[5] Vitart, Veronique et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 39, no. 9, 2007, pp. 1131-6.

[6] Doring, Angela et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430-6.

[7] O’Donnell, Christopher J et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, S11.

[8] Hwang, Shih-Jen et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, S10.

[9] Li, S. et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, vol. 3, no. 11, 2007, e194.

[10] Enomoto, A. et al. “Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels.”Nature, vol. 417, 2002, pp. 447–452.

[11] Goldstein, J. L., and M. S. Brown. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, 1990, pp. 425–430.

[12] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2009.

[13] Schaeffer, L. et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.

[14] Nakano, N. et al. “The N-terminal region of NTAK/neuregulin-2 isoforms has an inhibitory activity on angiogenesis.” J Biol Chem, vol. 279, 2004, pp. 11465–11470.

[15] Robert, R., C. Norez, and F. Becq. “Disruption of CFTR chloride channel alters mechanical properties and cAMP-dependent Cl- transport of mouse aortic smooth muscle cells.”J Physiol (Lond), vol. 568, 2005, pp. 483–495.

[16] Kim, D. et al. “Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling.”J Mol Cell Cardiol, vol. 38, 2005, pp. 175–184.

[17] Matlin, A. J., F. Clark, and C. W. Smith. “Understanding alternative splicing: towards a cellular code.” Nat Rev Mol Cell Biol, vol. 6, 2005, pp. 386–398.

[18] Khoo, B., X. Roca, S. L. Chew, and A. R. Krainer. “Antisense oligonucleotide-induced alternative splicing of the APOB mRNA generates a novel isoform of APOB.” BMC Mol Biol, vol. 8, 2007, p. 3.

[19] Yu, P. et al. “PJA1, encoding a RING-H2 finger ubiquitin ligase, is a novel human X chromosome gene abundantly expressed in brain.” Genomics, vol. 79, 2002, pp. 869–874.