N-Asetil Kadaverin

N-asetil kadaverin, biyolojik kökenli bir bileşik olup, spesifik olarak N-asetillenmiş bir diamindir. Organik maddelerin bozunmasıyla sıklıkla ilişkilendirilen, ancak canlı organizmalarda da eser miktarda bulunan bir poliamin olan kadaverin (1,5-diaminopentan) türevidir. Varlığı, vücuttaki metabolik aktiviteyi ve karmaşık biyokimyasal yolları yansıtır.

N-asetil kadaverinin biyolojik temeli, N-asetiltransferaz enzimleri aracılığıyla kadaverinin N-asetilasyonu yoluyla oluşumunu içerir. Kadaverin, memelilerde lizin amino asidinden dekarboksilasyon yoluyla ve ayrıca bağırsak mikrobiyotasının metabolik aktivitesiyle önemli ölçüde üretilebilir. N-asetilasyon, aminlerin aktivitesini değiştirebilen yaygın bir modifikasyondur ve genellikle detoksifikasyon ve atılım yollarında rol oynayarak N-asetil kadaverini daha geniş poliamin metabolik manzarasının bir parçası haline getirir.

Klinik olarak, N-asetil kadaverin, poliamin metabolizması durumu, bağırsak mikrobiyom aktivitesi veya N-asetiltransferaz enzimlerinin etkinliğini yansıtan bir metabolik ara ürün veya biyobelirteç olarak işlev görebilir. Diğer poliaminlere göre daha az kapsamlı çalışılmış olsa da, poliamin yollarındaki değişikliklerin çeşitli sağlık durumlarıyla ilişkilendirildiği göz önüne alındığında, seviyeleri spesifik fizyolojik durumlar hakkında bilgi sağlayabilir.

N-asetil kadaverini anlamanın sosyal önemi, insan biyokimyasının genel tablosuna ve konak metabolizması ile mikrobiyal aktiviteler arasındaki karmaşık etkileşime olan katkısında yatmaktadır. Bu tür bileşikler üzerindeki araştırmalar, metabolik sağlık, bağırsak mikrobiyomunun işlevleri hakkındaki bilgimizi artırabilir ve potansiyel olarak çeşitli fizyolojik ve patolojik durumlar için yeni biyobelirteçlerin belirlenmesine katkıda bulunabilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Birçok çalışma, istatistiksel güçle ilgili içsel sınırlamalarla karşılaştı; bu durum, mütevazı büyüklükteki genetik etkileri tespit etmede zorluklar yarattı ve yanlış negatif bulgulara yol açabilirdi. Örneğin, bazı araştırmalar, fenotipik varyasyonun önemli bir kısmını açıklayan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) için yalnızca yeterli gücü olduğunu gösterdi ve böylece daha zayıf, ancak biyolojik olarak anlamlı, ilişkilendirmeleri potansiyel olarak gözden kaçırabilirdi.^[1] Ek olarak, Affymetrix 100K gen çipi gibi önceki nesil genotipleme platformlarının kullanılması, genetik varyasyonun yalnızca kısmi kapsama alanını sağladı. Bu sınırlı kapsama alanı, yetersiz SNP yoğunluğu veya belirli genomik bölgelerin yetersiz temsili nedeniyle kritik genlerin veya nedensel varyantların gözden kaçırılmasına neden olabilirdi.^[2] Çoklu test yükünü yönetmek için yalnızca cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler yapma kararı gibi başka bir metodolojik kısıtlama, cinsiyete özgü ilişkilendirmelere sahip SNP’leri istemeden gizlemiş olabilir, böylece cinsiyetler arasında farklılık gösteren genetik etkilerin tam olarak anlaşılmasını engellemiştir.^[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları genelinde kritik bir zorluk, başlangıçtaki bulguları doğrulamak için bağımsız replikasyon gerekliliğidir, çünkü birçok ilişkilendirme, özellikle orta düzeyde istatistiksel desteğe sahip olanlar, yanlış pozitifleri temsil edebilir.^[3] Replikasyonun karmaşıklıkları çok fazladır; bir replikasyon başarısızlığı, takip kohortlarında yetersiz istatistiksel güçten, kohortlar arasındaki çalışma tasarımında veya katılımcı özelliklerindeki önemli farklılıklardan veya farklı çalışmalarda aynı gen içinde farklı ancak ilişkili nedensel varyantların belirlenmesinden kaynaklanabilir.^[4] Ayrıca, ekokardiyografik özelliklerin çeşitli ekipmanlar kullanılarak iki on yıla kadar uzanan süreler boyunca ortalamasının alınması gibi fenotip ölçümüne yönelik metodolojik yaklaşımlar, yanlış sınıflandırma riski taşır. Bu uygulama aynı zamanda geniş bir yaş aralığında tutarlı genetik ve çevresel etkileri örtük olarak varsayar ki bu durum biyolojik gerçekliği doğru bir şekilde yansıtmayabilir.^[1]Benzer şekilde, böbrek fonksiyonu için sistatin C gibi belirli biyobelirteç göstergelerine güvenilmesi, bu belirteçlerin, birincil amaçlanan ölçümlerinin ötesinde, kardiyovasküler hastalık riski gibi daha geniş fizyolojik durumları da aynı anda yansıtabileceği uyarısını taşır.^[5]

Genellenebilirlik ve Atasal Yanlılık

Birçok çalışmanın dikkat çekici bir sınırlaması, katılımcı kohortlarının demografik homojenliği olup, bu kohortlar ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşmaktaydı ve sıklıkla orta yaşlıdan yaşlıya doğru yaş gruplarına kaymıştı.^[3] Bu demografik özgüllük, bulguların daha genç popülasyonlara veya farklı etnik veya ırksal kökene sahip bireylere genellenebilirliğini önemli ölçüde kısıtlamaktadır. Sonuç olarak, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin daha küresel olarak temsili bir popülasyonda nasıl aktarılacağı veya ortaya çıkacağı belirsizliğini korumaktadır.^[3] Bu durumu ele almak amacıyla bazı çalışmalarda çok etnikli kohortlarda replikasyon denemeleri yapılmış olsa da, keşif kohortları büyük ölçüde etnik tekdüzeliğini korumuştur.^[6] DNA örneklerinin toplama zamanlaması, özellikle uzunlamasına çalışmalarda daha sonraki muayeneler sırasında alındığında, bir sağkalım yanlılığı potansiyeli ortaya koymaktadır. Bu yanlılık, sadece bu daha sonraki değerlendirmelere katılabilecek kadar uzun süre hayatta kalan bireylerin genetik analizlere dahil edilmesi nedeniyle ortaya çıkar.^[3] Bu tür bir saptama, genetik varyantların gerçek yaygınlığını veya gerçek etki büyüklüklerini bozabilir, özellikle de sağlık sonuçları ve uzun ömürlülük ile yakından ilişkili özellikler için. Dahası, birçok kohort, iyi karakterize edilmiş toplum tabanlı örneklemler olmasına rağmen, ulusal düzeyde temsili değildir; bu da bulgularının daha geniş halk sağlığı bağlamlarında geniş uygulanabilirliğini daha da kısıtlamaktadır.^[5]

Hesaplanamayan Çevresel ve Genetik Karmaşıklıklar

Birçok çalışma, genetik varyantların belirli çevresel koşullarda etkilerini nasıl gösterdiğine dair kapsamlı bir anlayış için çok önemli olan gen-çevre (GxE) etkileşimlerini araştırmadı.^[1] Örneğin, ACE ve AGTR2gibi genlerin sol ventrikül kütlesi üzerindeki etkisinin diyetle alınan tuz miktarı gibi çevresel faktörler tarafından modüle edildiği gösterilmiştir. Bu tür etkileşim analizlerinin ihmal edilmesi, genetik ilişkilendirmeler üzerindeki önemli düzenleyici etkilerin gözden kaçmış olabileceği ve böylece özelliklerin karmaşık etiyolojisine dair eksik bir resim sunduğu anlamına gelir.^[1] Bu analitik boşluk, genetik tarafından açıklanan fenotipik varyansın hafife alınmasına ve kritik çevresel değiştiricilerin dikkate alınmaması nedeniyle ‘kayıp kalıtım’ın aydınlatılmasını engellemeye katkıda bulunabilir.

Bazı analizlerde çok değişkenli modellere birincil odaklanma, belirli SNP’ler ve fenotipik ölçümler arasındaki önemli iki değişkenli ilişkilendirmelerin tespit edilememesine istemeden yol açmış olabilir.^[5] Çok değişkenli modeller karıştırıcı faktörleri kontrol etmek için değerli olsa da, özellikle bu etkiler modele dahil edilen kovaryatlar tarafından güçlü bir şekilde aracılık edilmediğinde, bazen bir özellik üzerindeki doğrudan genetik etkileri gizleyebilirler. Ayrıca, karmaşık özelliklerin kesin tanımı ve ölçümü doğal zorluklar sunar; örneğin, serbest tiroksin ölçümlerinin veya tiroid hastalığının güvenilir bir değerlendirmesinin mevcut olmaması nedeniyle tiroid fonksiyonunun tek göstergesi olarak tiroid uyarıcı hormonu (TSH) kullanmak, daha incelikli tiroid patolojilerinin genetik temellerinin tam olarak yakalanamayabileceği anlamına gelir.^[5] Bu durum, karmaşık biyolojik süreçleri genetik analiz için uygun ölçülebilir fenotiplere doğru bir şekilde dönüştürmedeki süregelen zorluğu vurgulamaktadır.

Varyantlar

N-asetiltransferaz 2 (NAT2) geni, ilaçlar ve çevresel karsinojenler dahil olmak üzere çeşitli ksenobiyotiklerin ve ayrıca endojen amin bileşiklerinin detoksifikasyonu ve metabolizması için kritik öneme sahip bir enzimi kodlar. Bu enzim, asetil grubunu asetil-CoA’dan aromatik aminlere ve hidrazinlere aktardığı faz II metabolizmasında hayati bir rol oynar. NAT2 içindeki rs4921915 gibi varyantların, enzimin aktivitesini ve dolayısıyla bir bireyin “asetilatör fenotipini” (hızlı, orta veya yavaş) etkilediği iyi bilinmektedir.^[7] rs4921915 tek nükleotid polimorfizmi (SNP),NAT2 geninin bir intronunda yer almakta ve diğer yaygın NAT2 varyantlarıyla birlikte popülasyonlarda gözlemlenen değişken asetilasyon kapasitesine katkıda bulunmaktadır.^[8] Bu genetik varyasyon, diamin n-asetil kadaverin dahil olmak üzere bireylerin maddeleri nasıl işlediğini önemli ölçüde etkileyebilir.

rs4921915 ’nin belirli allellerini, genellikle diğer NAT2 SNP’leriyle kombinasyon halinde, taşıyan bireyler, NAT2 enzim aktivitesinde azalma sergileyebilir, bu da bir “yavaş asetilatör” fenotipine yol açar. Bu azalmış aktivite, NAT2 tarafından tipik olarak metabolize edilen n-asetil kadaverin gibi bileşiklerin vücutta daha yüksek seviyelerde birikebileceği veya daha yavaş işlenebileceği anlamına gelir.^[9]Tersine, “hızlı asetilatörler” bu bileşikleri verimli bir şekilde metabolize eder. Farklı asetilasyon hızları, ilaç etkinliği ve toksisitesinin yanı sıra, özellikle mesane kanseri veya izoniazid kaynaklı periferik nöropati gibiNAT2 substratlarına maruz kalmaktan etkilenen belirli hastalıklara yatkınlık açısından çıkarımlara sahiptir.^[6] NAT2 varyantlarının n-asetil kadaverin seviyeleri üzerindeki etkisi önemlidir, çünkü n-asetil kadaverin, NAT2 tarafından katalize edilen bir süreç olan asetilasyon ile detoksifiye edilebilen bir kadaverin türevidir. rs4921915 gibi varyantlardan etkilenen yavaş asetilatör genotipi, teorik olarak kadaverinin n-asetilasyon hızında bir azalmaya yol açacak, bu da biyolojik sistemlerde n-asetil kadaverin ve öncüllerinin konsantrasyonlarında değişikliklere neden olacaktır. PSD3 (Fosfatidilserin Dekarboksilaz 3) fosfolipit metabolizmasında rol oynayan farklı bir gen olsa da, rs4921915 ’ü kapsayan daha geniş bir genetik lokus potansiyel olarak diğer metabolik yollarla bağlantılı olabilir. NAT2, rs4921915 ve n-asetil kadaverin seviyeleri arasındaki kesin etkileşim, bireysel metabolik profillerin karmaşık genetik temelini ve bunların sağlık üzerindeki etkilerini vurgulamaktadır.

Sağlanan araştırma bağlamında ‘n-asetil kadaverin’ ile ilgili hiçbir bilgi mevcut değildir. Bu nedenle, verilen kaynaklara dayanarak bu özellik için bir Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji bölümü oluşturulamaz.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs4921915	NAT2 - PSD3	iron biomarker measurement, transferrin measurement 4-acetamidobutanoate measurement polyunsaturated fatty acid measurement triglyceride measurement N-acetyl-cadaverine measurement

Biyolojik Arka Plan

Sağlanan araştırma materyalleri, ‘n asetil kadaverin’ hakkında belirli bilgi içermemektedir. Bu nedenle, verilen bağlama dayanarak ayrıntılı bir biyolojik arka plan oluşturulamaz.

References

[1] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 75.

[2] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 74.

[3] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 73.

[4] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.

[5] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 71.

[6] Kathiresan S et al. Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans. Nat Genet. 2008. PMID: 18193044

[7] Gieger C et al. Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum. PLoS Genet. 2008. PMID: 19043545

[8] Wallace C et al. Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia. Am J Hum Genet. 2008. PMID: 18179892

[9] O’Donnell CJ et al. Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007. PMID: 17903303