Kas Hastalığı
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Kas hastalıkları, vücudun kaslarının işlev bozukluğu ile karakterize geniş bir durum kategorisini oluşturur. Bu bozukluklar üç tip kas dokusunun herhangi birini etkileyebilir: iskelet kasları (istemli hareketten sorumlu), düz kaslar (mide ve bağırsaklar gibi organlarda bulunur) ve kalp kası (kalp). Kas hastalıklarının etkisi, hafif güçsüzlük ve rahatsızlıktan, şiddetli sakatlığa ve yaşamı tehdit eden komplikasyonlara kadar geniş bir yelpazede değişir. Bazı kas hastalıkları doğuştan veya kalıtsal olmasına rağmen, diğerleri çeşitli çevresel veya otoimmün faktörler nedeniyle edinilir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Kas hastalıkları, kas yapısını, işlevini ve yenilenmesini yöneten karmaşık süreçlerdeki bozukluklardan kaynaklanır. Hücresel düzeyde, bu, kas liflerinde, kasları innerve eden sinirlerde veya sinir uyarılarının kas hücrelerine iletildiği nöromüsküler kavşakta kusurları içerebilir. Birçok kas hastalığı, kas bütünlüğü, enerji metabolizması veya sinyal yolları için kritik proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanan güçlü bir genetik bileşene sahiptir. Örneğin, genetik araştırmalar sıklıkla kas-iskelet sağlığını ve hastalığını etkileyen faktörleri araştırır.[1], [2] Diğer nedenler arasında otoimmün yanıtlar, enfeksiyonlar, metabolik bozukluklar veya belirli toksinlere maruz kalma yer alabilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Kas hastalıklarının klinik görünümü çeşitlidir, ancak yaygın semptomlar arasında kas güçsüzlüğü, ağrı, sertlik, kramplar, yorgunluk ve motor becerilerde bozulma bulunur. Belirli semptomlar ve bunların şiddeti, etkilenen kas türüne ve altta yatan nedene bağlıdır. Tanı tipik olarak klinik muayene, nörolojik değerlendirme, kan testleri (örneğin, yükselmiş kas enzimleri için), elektromiyografi (EMG), sinir iletim çalışmaları, kas biyopsisi ve genetik test dahil olmak üzere kapsamlı bir yaklaşımı içerir. Yönetim stratejileri genellikle semptomları hafifletmeye, hastalığın ilerlemesini yavaşlatmaya ve fiziksel ve mesleki terapi, yardımcı cihazlar ve farmakolojik tedaviler yoluyla fonksiyonel yetenekleri geliştirmeye odaklanır.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Kas hastalıkları, etkilenen bireylerin ve ailelerinin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkiler. Birçok durumun ilerleyici doğası, artan bağımlılığa, hareket kabiliyetinin kaybına ve günlük aktiviteleri gerçekleştirme zorluklarına yol açabilir. Bu, genellikle uzun süreli bakımı, yardımcı teknolojileri ve bakıcılardan önemli desteği gerektirir ve hem aileler hem de sağlık sistemleri üzerinde önemli bir yük oluşturur. Kas hastalıklarının genetik temelleri ve patofizyolojik mekanizmaları üzerine devam eden araştırmalar, gelişmiş tanı araçları, etkili tedaviler ve nihayetinde bu zayıflatıcı durumların derin sosyal ve ekonomik etkisini azaltmak için tedaviler geliştirmek için çok önemlidir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Kas hastalıkları gibi karmaşık genetik durumlar üzerine yapılan araştırmalar, bulguların sağlamlığını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek doğal metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla karşı karşıyadır. Birçok çalışma, özellikle kas hastalığının daha nadir formlarını araştıranlar, doğası gereği genetik ilişkileri saptamak için “sınırlı genomik kapsama ve güce” yol açan “orta büyüklükte örneklemler” ile karakterize edilebilir.[3] Örneğin, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (GWAS) bazı keşif aşamalarının, “alfa,0.05 ile 2,0 OR’sini saptamak için yalnızca yaklaşık %50 güce” sahip olduğu hesaplanmıştır.[3]Örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güçteki bu tür sınırlamalar, orta düzeyde etki büyüklüklerine sahip varyantların tanımlanmasını engelleyebilir ve potansiyel olarak kas hastalıklarının genetik mimarisinin hafife alınmasına veya Tip II hataları riskinin artmasına neden olabilir.
Ayrıca, genetik bulguların tekrarlanabilirliği kritik bir zorluk olmaya devam etmektedir. Çalışmalar, “düşük allel frekansının replikasyon başarısızlığına katkıda bulunabileceğini” göstermiştir.[4] Başlangıçta bildirilen risk allellerinin önemli bir kısmının bağımsız kohortlarda “replike edilmeyebileceği” belirtilmiştir.[4] Bu, ilk keşif aşamalarında şişirilmiş etki büyüklükleri potansiyelini vurgulamakta ve genetik ilişkileri doğrulamak için sağlam replikasyon çabalarına duyulan ihtiyacın altını çizmektedir. Mendelian randomizasyon gibi nedensel çıkarım yöntemlerinde, “zayıf araç yanlılığı” (F-istatistikleri 10’un altında gösterilir).[5] ve “yönlü pleiotropi” gibi yanlılıklar.[5] duyarlılık analizleri yoluyla yeterince ele alınmazsa sonuçları karıştırabilir. Bu istatistiksel zorluklar, bildirilen etki büyüklüklerinin ve nedensel çıkarımların dikkatli bir şekilde yorumlanmasını gerektirmekte ve ilişkilerin çeşitli veri kümelerinde titiz bir şekilde doğrulanmasını gerektirdiğini vurgulamaktadır.
Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik”Kas hastalığı fenotiplerinin doğru karakterizasyonu önemli bir zorluk teşkil etmekte ve genetik çalışmaların kesinliğini ve sonuçlarının yorumlanabilirliğini doğrudan etkilemektedir. Birçok kompleks durum için, “fenotip klinik olarak tanımlanır”.[3]Bu durum, hastalar arasında tanı ve alt sınıflandırmada değişkenlik ve subjektiflik getirebilir. Çalışma kohortlarındaki bu fenotipik heterojenite, gerçek genetik sinyalleri maskeleyebilir, çünkü çeşitli altta yatan biyolojik mekanizmalar tek bir tanı etiketi altında gruplandırılabilir ve bu da farklı hastalık alt tipleri için spesifik genetik risk faktörlerini tanımlamayı zorlaştırır. Klinik tanımlara güvenmek, özellikle nadir kas hastalıkları için hasta alımını da zorlaştırabilir ve bu da örneklem büyüklüğü sınırlamalarına katkıda bulunur.
Diğer önemli bir sınırlama, bulguların farklı popülasyonlar arasında genellenebilirliğinde yatmaktadır. GWAS dahil olmak üzere büyük ölçekli genetik çalışmaların önemli bir kısmı, tarihsel olarak ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlarda veya bazı araştırmalarda görüldüğü gibi, özellikle “bir Japon popülasyonunda”[4]yürütülmüştür. Bu çalışmalar değerli bilgiler sağlarken, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği örüntüleri dahil olmak üzere genetik mimari, atalar arasında önemli ölçüde farklılık gösterir. Bu çeşitli temsil eksikliği, kohort yanlılığına neden olabilir, yani bir popülasyonda tanımlanan genetik varyantlar başka bir popülasyonda alakalı olmayabilir veya aynı etki büyüklüğüne sahip olmayabilir. Sonuç olarak, kas hastalığı etiyolojisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması ve genetik bilgilerin küresel popülasyonlara uygulanabilirliği eksik kalmaktadır ve bu da daha fazla etnik çeşitliliğe sahip kohortlara olan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Karmaşık Etiyoloji ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Karmaşık Etiyoloji ve Kalan Bilgi Boşlukları”Kas hastalıklarının etiyolojisi genellikle karmaşıktır ve genetik yatkınlıkların ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir; bu da altta yatan mekanizmalarını tam olarak aydınlatmak için zorluklar yaratır. Genetik araştırmalar spesifik risk varyantlarını belirlemeye çalışırken, çevresel maruziyetlerin, yaşam tarzı seçimlerinin ve bunların genetik faktörlerle etkileşimlerinin (gen-çevre etkileşimleri) hastalık riskini ve ilerlemesini önemli ölçüde değiştirebileceği unutulmamalıdır. Araştırmacılar, “pleiotropik ilişkileri olan indeks SNP’lerinin dışlanması” gibi stratejiler kullanarak “potansiyel karıştırıcı özellikler” için ayarlamalar yapsalar da[5], mevcut çalışma tasarımlarında tüm çevresel karıştırıcıları ve karmaşık gen-çevre etkileşimlerini tam olarak hesaba katmak zordur. Bu, gözlemlenen genetik ilişkilerin ölçülmeyen dış faktörler tarafından modüle edilebileceği ve hastalık nedeninin eksik bir resmine yol açabileceği anlamına gelir.
“Yeni yatkınlık lokuslarının” belirlenmesinde önemli ilerlemeler kaydedilmesine rağmen [4], kas hastalıkları da dahil olmak üzere birçok karmaşık hastalık için kalıtılabilirliğin önemli bir kısmı genellikle açıklanamamaktadır. “Kayıp kalıtılabilirlik” olarak adlandırılan bu fenomen, öncelikle yaygın varyantlara odaklanan mevcut genetik çalışmaların, hastalık riskine olan tüm genetik katkıları tam olarak yakalayamayabileceğini düşündürmektedir. Açıklanamayan varyans, daha büyük etkilere sahip nadir genetik varyantların, karmaşık epigenetik modifikasyonların, karmaşık gen-gen etkileşimlerinin veya istatistiksel anlamlılık eşiklerinin altında kalan, bireysel olarak küçük etkilere sahip çok sayıda yaygın varyantın kümülatif etkisinin dahil olmasına bağlanabilir. Bu kalan bilgi boşlukları, kas hastalıklarına çok yönlü genetik ve çevresel katkıları tam olarak çözmek için gelişmiş genomik teknolojileri ve analitik yaklaşımları kullanan sürekli araştırmalar ihtiyacını vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Uzun intergenik kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar), 200 nükleotidin üzerinde uzunluğa sahip, protein üretmeyen ancak bunun yerine hücrede kritik düzenleyici işlevler gören çeşitli bir RNA molekülü sınıfıdır. Bu lncRNA bölgelerindeki genetik varyasyonlar, aktivitelerini önemli ölçüde etkileyebilir ve potansiyel olarak bir dizi biyolojik süreci etkileyebilir. Örneğin, rs529604648 varyantı, bu tür iki lncRNA olan LINC02120 ve LINC02160’ı kapsayan bir genomik alanda bulunur. Bu lncRNA’ların farklılaşma ve doku gelişimi gibi temel hücresel aktivitelerde rol oynadığına inanılmaktadır ve rs529604648 tarafından meydana getirilen değişiklikler, düzenleyici etkilerini değiştirebilir, böylece kas lifi oluşumunu, onarımını veya genel bakımını etkileyebilir.[6]Bu tür değişiklikler, kas dokusunun uygun gelişimi ve sağlığını etkileyerek, bir bireyin çeşitli kas hastalıklarına yatkınlığına veya ilerlemesine katkıda bulunabilir.
Başka bir lncRNA olan LINC01505, rs562555820 varyantı ile ilişkilidir. LINC01505, hücre çoğalmasının düzenlenmesi ve programlanmış hücre ölümü (apoptoz) dahil olmak üzere hayati hücresel yollarda rol oynamıştır; bunların her ikisi de vücudun yaralanma veya yıpranma sonrasında kas dokusunu yenileme ve onarma yeteneği için gereklidir.rs562555820 gibi bir varyant, LINC01505’in yapısal bütünlüğünü veya bağlanma yeteneklerini potansiyel olarak değiştirebilir ve bu kritik hücresel süreçlerde dengesizliklere yol açabilir.[6]Bu tür bir düzensizlik, hasarlı kas hücrelerinin yeterince yenilenmediği, ilerleyici güçsüzlüğe ve dejenerasyona yol açan birçok kas distrofisi ve miyopatide yaygın bir özellik olan kas onarımının etkinliğini bozabilir.
rs77471005 varyantı, bir antisens lncRNA olan GIRGL ve ITGB8-AS1’i içeren genomik bölgede yer almaktadır. ITGB8-AS1 özellikle integrin proteinlerinin bir alt birimini kodlayan ITGB8geninin ekspresyonunu etkiler. İntegrinler, hücrenin iç iskeleti (sitoiskelet) ve dış ortamı (hücre dışı matris) arasında bağlantı görevi gören, böylece hücre yapışmasını, hareketini ve kas dokusu yapısının korunması ve mekanik kuvvetlere yanıt verilmesi için gerekli olan kritik sinyal yollarını kolaylaştıran önemli hücre yüzeyi reseptörleridir.[6] rs77471005 tarafından yapılan bir değişiklik, ITGB8-AS1’in normal işlevini bozabilir ve ITGB8’in ve ilişkili integrin kompleksinin anormal seviyelerine veya aktivitesine yol açabilir. Bu bozulma, kas hücrelerinin çevrelerine nasıl bağlandığını, kuvveti nasıl ilettiğini veya fiziksel strese nasıl uyum sağladığını tehlikeye atabilir ve potansiyel olarak kas güçsüzlüğüne, kırılganlığına veya diğer kas patolojilerine katkıda bulunabilir.[6]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs529604648 | LINC02120 - LINC02160 | muscular disease |
| rs562555820 | LINC01505 | muscular disease |
| rs77471005 | GIRGL - ITGB8-AS1 | muscular disease |
Kas Hastalıklarının ve İlgili Kavramların Tanımlanması
Section titled “Kas Hastalıklarının ve İlgili Kavramların Tanımlanması”Kas hastalıkları, kasların işlevini ve yapısını bozan, güçsüzlüğe, atrofiye veya diğer işlev bozukluğu biçimlerine yol açan bir dizi durumu kapsar. Bu alandaki önemli bir ilgili kavram, vücutta bulunan toplam kas dokusu miktarı olarak kesin olarak tanımlanan iskelet kası kütlesidir ve öncelikle iskelete bağlı gönüllü kasları ifade eder. İskelet kası kütlesi sadece yapısal bir bileşen değildir, aynı zamanda endokrin ve parakrin bir organ olarak giderek daha fazla tanınmakta ve kasılma işlevinin ötesinde sistemik sağlıkta önemli bir rol oynamaktadır.[7] Bu kavramsal çerçeve, metabolik sendrom ve diyabet dahil olmak üzere çeşitli hastalıklarda bir belirteç olarak önemini ve pulmoner fonksiyon gibi durumlarla çift yönlü ilişkisini vurgulamaktadır; burada azalmış iskelet kası kütlesi, solunum kaslarını zayıflatarak zorlu vital kapasitenin (FVC) ve 1 saniyedeki zorlu ekspirasyon hacminin (FEV1) azalmasına yol açabilir.[7]
Kas Hastalıklarının Sınıflandırılması ve Şiddet Değerlendirmesi
Section titled “Kas Hastalıklarının Sınıflandırılması ve Şiddet Değerlendirmesi”Kas hastalıkları, etiyolojilerine, etkilenen kas tiplerine veya genetik temellerine göre çeşitli nosolojik sistemler aracılığıyla sınıflandırılır ve bu karmaşık durumların yapılandırılmış bir şekilde anlaşılmasını sağlar. Örneğin, Charcot-Marie-Tooth Hastalığı Tip 1A (CMT1A), ilerleyici kas güçsüzlüğü ve duyusal kayıp ile karakterize spesifik bir kalıtsal nöromüsküler hastalıktır. Sınıflandırma sistemleri ayrıca, klinik yönetim ve araştırma için çok önemli olan şiddet derecelendirmelerini de içerir. CMT1A bağlamında, kas gücünün operasyonel bir tanımına dayanarak, hafif ve şiddetli fenotipleri ayırt etmek için genellikle kategorik bir yaklaşım kullanılır.[8] Bu, hasta popülasyonlarını farklı şiddet gruplarına net bir şekilde ayırarak, modifiye edici gen adaylarını belirlemek gibi aşırı fenotiplerin incelenmesine olanak tanır.[8]
Tanı ve Kriterler
Section titled “Tanı ve Kriterler”Kas hastalıklarının tanısı ve karakterizasyonu, klinik değerlendirmeler ve kantitatif ölçümler dahil olmak üzere kesin tanı ve kriterlere dayanır. CMT1A gibi durumlar için, klinik kriterler tipik olarak standart bir ölçek kullanılarak kas gücünün değerlendirilmesini içerir. Araştırma ortamlarında, şiddeti tanımlamak için belirli eşikler ve kesme değerleri uygulanır: “Hafif vakalar” genellikle 5’lik bir güç skoru sergileyen hastalar olarak tanımlanırken, “şiddetli vakalar” 0 ila 3 veya bazı durumlarda 0 ila 4 arasında değişen güç skorları ile karakterize edilir.[8]Spesifik hastalık teşhislerinin ötesinde, genel kas sağlığına yönelik yaklaşımlar arasında iskelet kası kütlesinin ölçülmesi yer alır. Bu özellik, metabolik sendrom ve diyabet gibi durumlar için önemli nedensel çıkarımını belirlemeye yardımcı olan derin fenotipleme çalışmaları aracılığıyla değerlendirilir ve daha geniş sağlık sonuçları için bir biyobelirteç olarak faydasını vurgular.[7]
Kas Hastalıklarının Genetik Temelleri
Section titled “Kas Hastalıklarının Genetik Temelleri”Kas hastalıkları sıklıkla karmaşık bir genetik yapıdan kaynaklanır ve hem nadir görülen Mendel formlarını hem de birden fazla genetik varyantın toplu olarak riske katkıda bulunduğu daha yaygın poligenik yatkınlıkları kapsar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), romatoid artrit dahil olmak üzere çeşitli kas-iskelet sistemi rahatsızlıklarıyla ilişkili çok sayıda kalıtsal varyantı ve spesifik lokusu tanımlamada etkili olmuştur.[9]Bu genetik faktörler, bağışıklık düzenlemesi ve hücresel bütünlük gibi kritik biyolojik yolları etkileyebilir ve böylece bir bireyin kas hastalığı geliştirme olasılığını artırabilir. Örneğin,DHCR7 ve IRF4gibi spesifik non-aditif lokuslar, sero-negatif romatoid artritte tanımlanmıştır ve bu da gen-gen etkileşimlerinin karmaşık hastalık etiyolojisindeki rolünü vurgulamaktadır.[10]Her biri küçük bir etkiye sahip olan birçok yaygın genetik varyantın kümülatif etkisi, sıklıkla kas-iskelet sistemini etkileyen karmaşık özelliklerin kalıtılabilirliğinin temelini oluşturur.[11]Bu genetik etkiler, değişmiş protein fonksiyonu, bozulmuş kas onarım mekanizmaları veya düzensiz inflamatuar yanıtlar yoluyla ortaya çıkabilir. Bu karmaşık genetik yapıyı anlamak, bireysel riski tahmin etmek ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımları geliştirmek için hayati öneme sahiptir; bunun bir örneği, romatoid artritte etanersept tedavisine yanıt içinCD84’ün genetik bir belirteç olarak tanımlanmasıdır.[12]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Modülatörleri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Modülatörleri”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, kas hastalıklarının başlangıcında ve ilerlemesinde önemli bir rol oynar ve genellikle genetik olarak yatkın bireylerde tetikleyici veya değiştirici olarak işlev görür. Spesifik nedensel çevresel maruziyetlere ilişkin kapsamlı veriler elde etmek zor olsa da, hastalık etiyolojisindeki önemleri yaygın olarak kabul edilmektedir.[10]Beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite düzeyleri ve belirli toksinlere maruz kalma gibi yaşam tarzı unsurları, kas ve eklem sağlığı için zararlı olan sistemik inflamasyonu ve oksidatif stresi etkileyebilir. Coğrafi konum ve sosyoekonomik durum da, çevresel risk faktörlerine maruz kalmayı veya önleyici bakıma ve sağlıklı kaynaklara erişimi etkileyerek dolaylı olarak katkıda bulunabilir.[13]Bu dış etkiler, hastalık gelişimine elverişli bir fizyolojik ortam yaratabilir veya mevcut subklinik durumları şiddetlendirebilir. Örneğin, belirli çevresel maruziyetler, spesifik genetik yatkınlıkları olan bireylerde otoimmün bir yanıt başlatarak inflamatuar kas hastalıklarına yol açabilir. Bu çevresel katkılara yönelik devam eden araştırmalar, önleyici stratejiler ve yaşam tarzı müdahaleleri için hedeflenebilecek değiştirilebilir faktörleri belirlemeyi amaçlamaktadır.
Genler ve Çevre Arasındaki Etkileşim
Section titled “Genler ve Çevre Arasındaki Etkileşim”Birçok kas hastalığının gelişimi, sadece genetik yatkınlığın veya çevresel maruziyetin izole bir ürünü değil, daha ziyade bunların karmaşık etkileşiminin bir sonucudur. Genetik varyantlar, bir bireyin çevresel tetikleyicilere karşı benzersiz yanıtını belirleyebilir, yani belirli bir maruziyet yalnızca belirli genetik yatkınlıklara sahip bireylerde hastalığa yol açabilir. Bu gen-çevre etkileşimi, genetik risk faktörlerinin değişken penetransını ve kas bozukluklarının heterojen klinik sunumunu açıklar.[10]Örneğin, belirli genetik altyapılara sahip bireyler, bir çevresel ajana karşı artmış bir inflamatuar yanıta sahip olabilir ve bu da kas hasarına veya otoimmün durumlara yol açabilir.
Bu karmaşık etkileşimleri çözmek, genetik ve epidemiyolojik araştırmalarda büyük bir zorluktur, çünkü hem genetik profilleri hem de ilgili çevresel maruziyetleri yakalayan kapsamlı veri kümeleri gerektirir.[10]Bu tür araştırmalar, hastalık riskini artıran belirli gen-çevre kombinasyonlarını tanımlamayı ve böylece daha kesin önleme stratejilerini bilgilendirmeyi amaçlamaktadır. Bir bireyin genetik yapısının çevresel faktörlere duyarlılığını nasıl değiştirdiğini anlayarak, klinisyenler daha kişiselleştirilmiş tavsiyeler ve müdahaleler sunabilirler.
Gelişimsel Yörüngeler ve Yaşa Bağlı Faktörler
Section titled “Gelişimsel Yörüngeler ve Yaşa Bağlı Faktörler”Kas hastalıklarının etiyolojisi, gelişimsel yörüngeleri ve yaşlanmanın kümülatif etkilerini de içerir; bunlar toplu olarak yaşam boyunca hastalık duyarlılığını ve ilerlemesini etkiler. DNA metilasyonu veya histon modifikasyonları gibi spesifik epigenetik mekanizmalar doğrudan bağlamda ayrıntılı olarak açıklanmamış olsa da, erken yaşam etkilerinin yaşam boyu sağlığı ve yaşlanma sonuçlarını şekillendirdiği kabul edilmektedir.[13]Bu erken yaşam deneyimleri, kas-iskelet sistemi gelişimini ve uzun vadeli dayanıklılığı etkileyen temel fizyolojik tepkileri oluşturabilir. Bireyler yaşlandıkça, hücresel onarım kapasitelerindeki azalma, bağışıklık fonksiyonundaki değişiklikler ve eklemler ve kaslar üzerindeki kümülatif yıpranma dahil olmak üzere doğal fizyolojik değişiklikler, çeşitli kas hastalıklarına karşı artan bir savunmasızlığa veya mevcut durumların kötüleşmesine katkıda bulunur.[13]Ek olarak, komorbiditeler ve ilaçların etkileri gibi diğer katkıda bulunan faktörler, kas sağlığını etkilemek için yaşa bağlı değişikliklerle etkileşime girebilir. Genetik lokusları tanımlanmış olan tip 2 diyabet veya kardiyovasküler hastalık gibi birlikte görülen durumların varlığı, sistemik inflamasyon veya metabolik bozukluklar yoluyla kas-iskelet sistemi bütünlüğünü dolaylı olarak etkileyebilir.[14]Ayrıca, diğer sağlık sorunları için reçete edilen ilaçların kas veya eklem sağlığını tehlikeye atan yan etkileri olabilir. Tersine, genetik profiller, bir bireyin kas-iskelet sistemi hastalıkları için terapötik ajanlara yanıtını tahmin edebilir, tedavinin etkinliğini ve uzun vadeli hastalık sonuçlarını etkileyebilir.[12]
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Kas hastalıkları, sıklıkla güçsüzlüğe, ağrıya ve hareket kabiliyetinin azalmasına yol açan, bozulmuş kas fonksiyonu ile karakterize geniş bir durum yelpazesini kapsar. Bu bozukluklar, kas hücreleri içindeki birincil defektlerden, kasları kontrol eden sinirlerle ilgili sorunlardan veya ikincil olarak kas-iskelet sağlığını etkileyen sistemik durumlardan kaynaklanabilir. Bu çeşitli hastalıkların patofizyolojisini aydınlatmak için genetik faktörlerin, hücresel yolların ve doku düzeyindeki etkileşimlerin karmaşık etkileşimini anlamak çok önemlidir.
Genetik Temeller ve Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik Temeller ve Düzenleyici Mekanizmalar”Kas hastalıkları sıklıkla güçlü bir genetik temele sahiptir ve belirli gen mutasyonları doğrudan kas dokusu içindeki yapısal veya fonksiyonel bozukluklara katkıda bulunur. Örneğin,FILAMIN C’nin N-terminal aktin bağlama alanındaki mutasyonların distal miyopatiye neden olduğu bilinmektedir ve bu da yapısal proteinlerin kas bütünlüğünü korumadaki kritik rolünü vurgulamaktadır.[15] Benzer şekilde, KIF1A’daki missens mutasyonları, otozomal resesif spastik parapleji ile ilişkilidir, SPG30, motor proteinlerindeki genetik kusurların kas kontrolünü derinden etkileyen belirgin nörolojik fenotiplere nasıl yol açabileceğini göstermektedir.[16] Yeni bir miyosit-spesifik gen olarak tanımlanan Midorigeni, P19CL6 hücrelerinin kardiyomiyositlere farklılaşmasını teşvik ederek kas gelişimi ve rejenerasyonu üzerindeki genetik kontrolün altını çizmektedir.[17]Doğrudan protein kodlama dizilerinin ötesinde, genetik düzenleyici elementler ve gen ekspresyon modelleri kas sağlığını önemli ölçüde etkiler.Neurocalcin deltagibi genlerin 3’ çevrilmemiş bölgesindeki (UTR) polimorfizmler, haberci RNA (mRNA) kararlılığını etkileyebilir, böylece protein seviyelerini etkileyebilir ve potansiyel olarak kas sağlığı üzerinde ikincil sistemik etkilere sahip olabilen diyabetik nefropati gibi durumlara katkıda bulunabilir.[18] Ayrıca, Charcot-Marie-Tooth Hastalığı Tip 1A’da araştırılan modifiye edici genler kavramı, diğer genetik faktörlerin birincil bir genetik bozukluğun şiddetini veya ilerlemesini etkileyebileceğini ve karmaşık genetik etkileşimleri ve düzenleyici ağları gösterdiğini düşündürmektedir.[8]İdiyopatik inflamatuvar miyopatilerin immünojenetiği de, majör histokompatibilite kompleksini temel bir genetik belirleyici olarak işaret ederek, bağışıklık sistemi düzenlemesini kas hastalığının başlangıcı ve ilerlemesiyle ilişkilendirmektedir.[19]
Hücresel Dinamikler ve Moleküler Yollar
Section titled “Hücresel Dinamikler ve Moleküler Yollar”Kas hücrelerinin düzgün işleyişi, temel sinyal süreçlerini, metabolik aktiviteleri ve hücresel yapının korunmasını kapsayan karmaşık moleküler ve hücresel yollara dayanır. Mitokondriyal DNA tükenmesi, oksidatif stres ve sonraki mutasyonlar, özellikle bazı ilaç toksisiteleriyle gözlemlenen ve sürekli kas aktivitesi için hayati olan enerji üretimini doğrudan etkileyen kritik hücresel disfonksiyon mekanizmalarıdır.[20]Hücre iskeletinin dinamik organizasyonu da temeldir; ATP-aktin monomerleri gibi bileşenlerle etkileşime giren bu dinamikleri düzenleyen proteinler, kas hücresi şekli, hareketi ve kuvvet üretimi için gereklidir.[21]Bu temel hücresel süreçlerdeki bozulmalar, kas bütünlüğünün ve fonksiyonunun tehlikeye girmesine yol açarak, güçsüzlük veya dejenerasyon olarak kendini gösterebilir.
Çeşitli biyomoleküller, kas sağlığını ve fonksiyonunu destekler. Kritik aktin bağlama alanına sahipFILAMIN Cgibi yapısal proteinler, kas liflerinin mekanik stabilitesini ve mimarisini korumak için vazgeçilmezdir.[15]Ek olarak, matriks metalloproteinazlar ve bunların doku inhibitörleri gibi enzimler, kas onarımı, büyümesi ve genel doku mimarisi için gerekli olan dinamik bir süreç olan hücre dışı matriksin sürekli yeniden modellenmesi için hayati öneme sahiptir.[21]Anjiyopoietin-4 dahil olmak üzere reseptörler ve sinyal molekülleri, anjiyogenezi inhibe ettiği bilinmektedir ve kaslara giden vasküler tedariki etkileyebilir, böylece kas performansı ve iyileşmesi için kritik olan besin dağıtımını ve atık uzaklaştırmasını etkileyebilir.[22]D vitamini gibi hormonlar da sistemik bir rol oynar ve yetersizliği genel kas-iskelet sistemi sağlığı ile bağlantılıdır ve potansiyel olarak kas gücünü ve fonksiyonunu etkiler.[23]
Kas Hastalığının Patofizyolojisi
Section titled “Kas Hastalığının Patofizyolojisi”Kas hastalıkları, kas dokusunun normal homeostazını bozan çeşitli patofizyolojik süreçlerden kaynaklanır. Bu mekanizmalar,FILAMIN C mutasyonlarının neden olduğu distal miyopatide görüldüğü gibi doğrudan yapısal protein kusurlarından, KIF1Amutasyonlarıyla bağlantılı periferik nöropati veya spastik paraparezide gözlemlendiği gibi bozulmuş nörolojik kontrole kadar değişebilir.[15]Primer kas sorunlarının ötesinde, öncelikle eklemleri etkileyen romatoid artrit gibi sistemik otoimmün durumlar, inflamasyon, ağrı ve ardından gelen hareketsizlik yoluyla kas fonksiyonunu ikincil olarak etkileyebilir.[9]Bu bozulmalar genellikle kas içinde bir olaylar zincirini başlatır ve ilerleyici dejenerasyona, güçsüzlüğe ve ciddi şekilde bozulmuş hareketliliğe yol açar.
Patofizyolojik süreçler ayrıca, kas oluşumunu ve onarımını etkileyen gelişimsel sapmaları veya homeostatik sürdürülebilirlikteki başarısızlıkları da içerebilir. Örneğin,Midorigibi genler kardiyomiyosit farklılaşması için ayrılmaz bir parçadır ve bunların disregülasyonu kardiyak kas gelişimsel kusurlarına veya hastalığına katkıda bulunabilir.[17]Hasar veya disfonksiyona yanıt olarak, kaslar genellikle kalan liflerin hipertrofisi veya onarım için uydu hücrelerinin aktivasyonu gibi telafi edici mekanizmalar sergiler. Bununla birlikte, birçok ilerleyici kas hastalığında, bu telafi edici yanıtlar nihayetinde devam eden dejeneratif süreçlere karşı koymak için yetersizdir ve kas kütlesinde ve fonksiyonunda amansız bir düşüşe ve sonunda yaşam kalitesini ve uzun ömürlülüğü etkileyen sistemik sonuçlara yol açar.
Doku, Organ ve Sistemik Etkileşimler
Section titled “Doku, Organ ve Sistemik Etkileşimler”Kas hastalıkları nadiren kasları izole bir şekilde etkiler; genellikle doku ve organ düzeyinde karmaşık etkileşimler içerirler. Charcot-Marie-Tooth hastalığı ve spastik parapleji gibi nöromüsküler hastalıklar, sinir sistemi ve kas dokusunun kritik karşılıklı bağımlılığını vurgulamaktadır; burada nöronal sağlık veya iletişimdeki kusurlar doğrudan kas kontrolünü ve fonksiyonunu bozar.[8]Kalp kası, kasın özel bir formu, ayrıca farklı patolojilere yatkındır; genler kardiyak morfogenezi ve kalp yetmezliği gelişimini etkiler.[21]Eklem ve bağ dokuları dahil olmak üzere tüm kas-iskelet sisteminin bütünlüğü de çok önemlidir; örneğin, romatoid artrit ve gut gibi durumlarda, inflamasyon ve kristal birikimi dolaylı olarak kas fonksiyonunu ve hareketliliğini tehlikeye atar.[9]Kas hastalıklarının etkisi, genel sağlığı ve yaşam kalitesini etkileyen sistemik sonuçlara kadar uzanır. Kas performansının doğrudan bir ölçüsü olan bozulmuş yürüme hızı, Parkinson hastalığı gibi nörolojik bozukluklar ve diyabet gibi metabolik durumlar dahil olmak üzere çok sayıda faktörden etkilenebilir.[24]Ayrıca, D vitamini yetersizliği gibi sistemik faktörler, kemik ve kas sağlığı üzerinde geniş etkilere sahiptir ve metabolik dengesizliklerin kas-iskelet sistemi zayıflığına ve işlev bozukluğuna nasıl katkıda bulunabileceğini göstermektedir.[23]İdiyopatik inflamatuar miyopatilerde görüldüğü gibi, bağışıklık sistemi ve kas arasındaki etkileşim, sistemik bağışıklık düzensizliğinin doğrudan kas dokusuna nasıl saldırıp zarar verebileceğini, yaygın inflamasyona ve güçsüzlüğe yol açabileceğini göstermektedir.[19]
Kas Fonksiyonunun ve Hastalığının Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Kas Fonksiyonunun ve Hastalığının Genetik Düzenlenmesi”Kas hastalıkları genellikle genetik düzeydeki düzensizliklerden kaynaklanır; buradaGENENAMElokusları içindeki spesifik varyantlar, kas sağlığı için kritik olan protein fonksiyonunu veya ekspresyonunu değiştirebilir. Örneğin, hem hipertrofik hem de dilate kardiyomiyopatilerde ortak genetik yolların rol oynadığı gösterilmiştir; bu iki önemli kas hastalığı kalbi etkilemekle birlikte, gelişimleri üzerinde zıt etkilere sahiptir.[25] Cystatin C’nin glukokortikoid duyarlılığında örneklendirildiği gibi, gen ekspresyonunun kesin düzenlenmesi, kaslardakiler de dahil olmak üzere hücresel süreçlerin modüle edildiği temel bir mekanizmayı temsil eder.[26]Bu genetik yatkınlıklar, protein yapısının veya bolluğunun değişmesine yol açabilir ve böylece uygun kas kasılması ve bakımı için gerekli olan karmaşık moleküler mekanizmayı etkileyebilir.
Kaslarda Metabolik Homeostaz ve Enerjetik
Section titled “Kaslarda Metabolik Homeostaz ve Enerjetik”Metabolik homeostazın sürdürülmesi, kas sağlığı için kritiktir, çünkü kas dokusu kasılma fonksiyonu ve yapısal bütünlüğü için önemli miktarda enerjiye ihtiyaç duyar. Genetik varyasyonlar, metabolik yolların düzenlenmesini ve akışını önemli ölçüde etkileyebilir, lipitler, karbonhidratlar ve amino asitler gibi temel endojen metabolitlerin seviyelerini etkileyebilir.[27]Bu yollardaki düzensizlikler, kasın adenozin trifosfatı (ATP) verimli bir şekilde üretme veya hücresel atık ürünlerini yönetme yeteneğini tehlikeye atabilir ve enerji eksikliklerine veya toksik birikime yol açabilir. Ayrıca, özellikle sfingolipitler gibi belirli lipitlerin biyosentezi ve katabolizması, yalnızca hücresel enerji için değil, aynı zamanda kas hücre zarlarının yapısal bütünlüğünü korumak ve hücre içi sinyalleşmeyi düzenlemek için de hayati öneme sahiptir.[28]
Hücre İçi Sinyalizasyon ve Yapısal Bütünlük
Section titled “Hücre İçi Sinyalizasyon ve Yapısal Bütünlük”Hücre içi sinyalizasyon yolları, kas hücrelerinin çevresel uyaranlara yanıtlarını koordine etmek ve hücresel fonksiyon ve mimariyi sürdürmek için temeldir. Hücre yüzeyindeki reseptör aktivasyonu, protein fosforilasyonu ve diğer translasyon sonrası modifikasyonları içeren karmaşık kaskadları tetikler ve sonuç olarak transkripsiyon faktörleri aracılığıyla gen ekspresyonunu düzenler ve kas hücresi davranışını etkiler. Örneğin, sfingolipitler, metabolik rollerinin ötesinde, hücre zarlarının önemli sinyal molekülleri ve yapısal bileşenleri olarak işlev görür.[28]Sfingolipit homeostazındaki bozukluklar, hücre sinyalizasyonunu ve membran bütünlüğünü derinden bozabilir ve bu da genellikle çeşitli kas hastalıklarında kendini gösteren hücresel işlev bozukluğuna yol açar. Bu sinyal ağları, hassas ve adaptif kas yanıtları sağlamak için geri bildirim döngüleri ve allosterik mekanizmalar tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir.
Ağ Etkileşimleri ve Hastalık Patogenezi
Section titled “Ağ Etkileşimleri ve Hastalık Patogenezi”Kas hastalıkları genellikle izole yolak defektlerinden ziyade biyolojik ağlar içindeki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanır ve sistem düzeyinde entegrasyonun önemini vurgular. Bu, toplu olarak kas fizyolojisini ve patolojisini belirleyen kapsamlı yolak çapraz konuşmasını ve hiyerarşik düzenlemeyi içerir. Örneğin, hipertrofik ve dilate kardiyomiyopatiler, zıt etkiler gösteren ortak genetik yolları içerir ve hastalık patogenezindeki karmaşık ağ etkileşimlerini gösterir.[25]Bir yoldaki disregülasyon, diğerlerinde telafi edici mekanizmaları tetikleyebilir, ancak uzun süreli stres veya genetik yatkınlık, bu adaptif yanıtları baskılayarak ortaya çıkan patolojik özelliklere yol açabilir. Yüzlerce varyantın biyolojik yollarda kümelenebileceği bu entegre ağları anlamak, kas hastalığının temel nedenlerini ele alan yeni terapötik hedefleri belirlemek için çok önemlidir.[11]
Kas Hastalığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Kas Hastalığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak kas hastalığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Kas güçsüzlüğüm varsa, çocuklarımda da olur mu?
Section titled “1. Kas güçsüzlüğüm varsa, çocuklarımda da olur mu?”Mutlaka değil, ama bir olasılık. Birçok kas hastalığının güçlü bir genetik bileşeni vardır, yani belirli gen mutasyonlarından kaynaklanıyorsa aktarılabilirler. Ancak, bazı kas rahatsızlıkları kalıtsal değil, edinilmiş olabilir veya genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir karışımını içerebilir, bu nedenle garantili bir kalıtım söz konusu değildir. Genetik test, özel riskinizi ve çocuklarınızın bu durumu kalıtıp kalmayacağını anlamanıza yardımcı olabilir.
2. Kas sorunlarım için bir DNA testi faydalı mıdır?
Section titled “2. Kas sorunlarım için bir DNA testi faydalı mıdır?”Evet, bir DNA testi çok faydalı olabilir. Özellikle durumunuza neden olan spesifik genetik mutasyonları belirlemek için, kas hastalıklarını teşhis etmede genellikle önemli bir rol oynar. Kesin genetik nedeni bilmek, doktorların hastalığınızı daha iyi anlamalarına, seyrini tahmin etmelerine ve tedavi seçeneklerine rehberlik etmelerine yardımcı olabilir. Ayrıca, aile üyeleriniz için potansiyel riskler konusunda da açıklık sağlayabilir.
3. Kardeşimde kas sorunları var, bende yok; bunun nedeni ne olabilir?
Section titled “3. Kardeşimde kas sorunları var, bende yok; bunun nedeni ne olabilir?”Bu durum, kas hastalıklarının karmaşık olmasından kaynaklanabilir. Ailenizde genetik bir yatkınlık olsa bile, diğer genlerdeki varyasyonlar, çevresel faktörler veya gen-çevre etkileşimleri, kimin bu durumu geliştireceğini ve şiddetini etkileyebilir. Bazen, “fenotip” veya hastalığın nasıl ortaya çıktığı, benzer genetik altyapılara sahip yakın akrabalar arasında bile çok farklı olabilir.
4. Beslenmem veya alışkanlıklarım kas rahatsızlığımı kötüleştirebilir mi?
Section titled “4. Beslenmem veya alışkanlıklarım kas rahatsızlığımı kötüleştirebilir mi?”Potansiyel olarak, evet. Genetik büyük bir rol oynasa da, kas hastalığının genel tablosu genellikle genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Bazı yaşam tarzı seçimleri, toksinlere maruz kalma veya metabolik sorunlar bazen genetik yapınızla etkileşime girerek bir kas hastalığının başlangıcını veya ilerlemesini etkileyebilir. Sağlıklı bir yaşam tarzını sürdürmek genellikle semptomları yönetmek için faydalıdır.
5. Kas semptomlarım neden benzer sorunları olan diğerlerinden farklı?
Section titled “5. Kas semptomlarım neden benzer sorunları olan diğerlerinden farklı?”Benzer bir teşhis konulsa bile, genellikle önemli “fenotipik heterojenite” vardır; bu, spesifik semptomların ve bunların şiddetinin kişiden kişiye büyük ölçüde değişebileceği anlamına gelir. Bu, ilgili kesin genetik mutasyonlardaki farklılıklardan, diğer bireysel genetik varyasyonlardan veya vücudunuzun çevresel faktörlerle nasıl etkileşime girdiğinden kaynaklanabilir. Genel sağlığınız ve etkilenen spesifik kas tipleri de rol oynar.
6. Ailemin kökeninin kas hastalığı riskimi etkiler mi?
Section titled “6. Ailemin kökeninin kas hastalığı riskimi etkiler mi?”Evet, etkileyebilir. Bazı gen varyantlarının ne kadar yaygın olduğu da dahil olmak üzere genetik yapı, çeşitli kökenler arasında önemli ölçüde farklılık gösterir. Birçok büyük ölçekli genetik çalışma, tarihsel olarak Avrupa veya Japon kökenli olanlar gibi belirli popülasyonlara odaklanmıştır. Bu, bir grupta tanımlanan genetik risklerin bir diğerinde aynı veya o kadar alakalı olmayabileceği anlamına gelir ve bu da kökeninizi belirli genetik risk profilinizde bir faktör haline getirir.
7. Egzersiz, ailemin kas hastalığı geçmişinin üstesinden gerçekten gelebilir mi?
Section titled “7. Egzersiz, ailemin kas hastalığı geçmişinin üstesinden gerçekten gelebilir mi?”Egzersiz, semptomları yönetmek ve fonksiyonel yetenekleri geliştirmek için çok önemli olsa da, tipik olarak bir kas hastalığına karşı güçlü bir genetik yatkınlığın “üstesinden” gelemez. Bununla birlikte, fizik tedavi ve kişiye özel egzersiz rejimleri, hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak ve kas gücünü ve hareketliliği korumak için hayati öneme sahiptir. Buradaki amaç, genetik riski ortadan kaldırmak değil, durumu yönetmek ve yaşam kalitesini artırmaktır.
8. Kas güçsüzlüğüm tamamen genetik mi, yoksa başka şeyler de işin içinde mi?
Section titled “8. Kas güçsüzlüğüm tamamen genetik mi, yoksa başka şeyler de işin içinde mi?”Nadir durumlarda tamamen genetiktir. Birçok kas hastalığı, kritik kasla ilgili genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanan güçlü bir genetik bileşene sahip olsa da, gelişimleri genellikle karmaşık bir etkileşim içerir. Çevresel faktörler, yaşam tarzı seçimleri, enfeksiyonlar, otoimmün yanıtlar veya metabolik bozukluklar, genetik yatkınlığı olan bireylerde bile hastalığa katkıda bulunabilir veya hastalığı değiştirebilir.
9. Kas sorunlarım erken başladıysa, bu genetik oldukları anlamına mı gelir?
Section titled “9. Kas sorunlarım erken başladıysa, bu genetik oldukları anlamına mı gelir?”Erken başlangıç genellikle genetik veya konjenital bir nedeni düşündürür. Kalıtsal kas hastalıklarının çoğu, kas gelişimini veya fonksiyonunu etkileyen altta yatan genetik mutasyonlar nedeniyle çocuklukta ve hatta doğumda ortaya çıkar. Bununla birlikte, bazı edinsel durumlar da enfeksiyonlar veya diğer faktörler nedeniyle erken ortaya çıkabilir, bu nedenle erken başlangıç güçlü bir şekilde genetiğe işaret eder, ancak tek olasılık bu değildir.
10. Neden benim durumum aynı teşhise sahip diğerlerinden daha şiddetli?
Section titled “10. Neden benim durumum aynı teşhise sahip diğerlerinden daha şiddetli?”Kas hastalığının şiddeti, çeşitli faktörlere bağlı olarak büyük ölçüde değişebilir. Aynı teşhise sahip olsanız bile, spesifik genetik mutasyonlardaki farklılıklar, diğer genetik değiştiriciler ve çevresel etkilere veya tedavilere bireysel yanıtlar farklı sonuçlara yol açabilir. “Fenotipik heterojenite”, benzer birincil nedenlere rağmen hastalığın bireylerde farklı şekilde ortaya çıkması anlamına gelir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Okada, Y., et al. “Genetics of Rheumatoid Arthritis Contributes to Biology and Drug Discovery.”Nature, 2014.
[2] Eyre, S., et al. “High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis.”Nat Genet, PMID: 23143596.
[3] Burgner, Duncan, et al. “A Genome-Wide Association Study Identifies Novel and Functionally Related Susceptibility Loci for Kawasaki Disease.”PLoS Genet, vol. 5, no. 1, 2009, e1000319.
[4] Ishigaki, Kensuke, et al. “Large-Scale Genome-Wide Association Study in a Japanese Population Identifies Novel Susceptibility Loci Across Different Diseases.” Nat Genet, vol. 52, no. 3, 2020, pp. 327-337.
[5] Wu, Xiaodong, et al. “A Comprehensive Genome-Wide Cross-Trait Analysis of Sexual Factors and Uterine Leiomyoma.” PLoS Genet, vol. 20, no. 5, 2024, e1011322.
[6] Wilk JB et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S8.
[7] Choe, E. K., et al. “Leveraging deep phenotyping from health check-up cohort with 10,000 Korean individuals for phenome-wide association study of 136 traits.” Scientific Reports, vol. 12, no. 1, 2022, p. 1930.
[8] Tao, F., et al. “Modifier Gene Candidates in Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A: A Case-Only Genome-Wide Association Study.”J Neuromuscul Dis, 2019.
[9] Stahl, E. A., et al. “Genome-Wide Association Study Meta-Analysis Identifies Seven New Rheumatoid Arthritis Risk Loci.”Nat Genet, 2010.
[10] Wei, W. H., et al. “Genotypic variability based association identifies novel non-additive loci DHCR7 and IRF4in sero-negative rheumatoid arthritis.”Sci Rep, vol. 7, no. 1, 2017, 5459.
[11] Lango Allen, H. et al. “Hundreds of variants clustered in genomic loci and biological pathways affect human height.” Nature, vol. 467, no. 7317, 2010.
[12] Cui, J., et al. “Genome-wide association study and gene expression analysis identifies CD84as a predictor of response to etanercept therapy in rheumatoid arthritis.”PLoS Genet, vol. 9, no. 4, 2013, e1003349.
[13] Ehret, G. B., et al. “Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk.”Nature, vol. 478, no. 7367, 2011, pp. 103-09.
[14] Dupuis, J., et al. “New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk.”Nat Genet, vol. 42, no. 2, 2010, pp. 105-16.
[15] Duff, R. M., et al. “Mutations in the N-Terminal Actin-Binding Domain of Filamin C Cause a Distal Myopathy.” Am J Hum Genet, vol. 88, 2011, pp. 729–740.
[16] Klebe, S., et al. “KIF1A Missense Mutations in SPG30, an Autosomal Recessive Spastic Paraplegia: Distinct Phenotypes According to the Nature of the Mutations.” Eur J Hum Genet, vol. 20, 2012, pp. 645–649.
[17] Hosoda, T., et al. “A Novel Myocyte-Specific Gene Midori Promotes the Differentiation of P19CL6 Cells into Cardiomyocytes.” J Biol Chem, vol. 276, 2001, p. 35978.
[18] Kamiyama, M., et al. “Polymorphisms in the 3’ UTR in the Neurocalcin Delta Gene Affect mRNA Stability, and Confer Susceptibility to Diabetic Nephropathy.” Hum Genet, 2007.
[19] Ben-Avraham, D., et al. “The Complex Genetics of Gait Speed: Genome-Wide Meta-Analysis Approach.” Aging (Albany NY), 2017.
[20] Lewis, W., et al. “Mitochondrial DNA Depletion, Oxidative Stress, and Mutation: Mechanisms of Dysfunction from Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors.”Lab Invest, vol. 81, 2001, pp. 777–790.
[21] Aung, N., et al. “Genome-Wide Analysis of Left Ventricular Image-Derived Phenotypes Identifies Fourteen Loci Associated with Cardiac Morphogenesis and Heart Failure Development.”Circulation, 2019.
[22] Olsen, M. W., et al. “Angiopoietin-4 Inhibits Angiogenesis and Reduces Interstitial Fluid Pressure.” 2006.
[23] Wang, T. J., et al. “Common Genetic Determinants of Vitamin D Insufficiency: A Genome-Wide Association Study.”Lancet, 2010.
[24] Latourelle, J. C., et al. “Genomewide Association Study for Onset Age in Parkinson Disease.”BMC Med Genet, vol. 10, no. 98, 2009.
[25] Tadros, R. et al. “Shared genetic pathways contribute to risk of hypertrophic and dilated cardiomyopathies with opposite directions of effect.” Nat Genet, vol. 53, no. 3, 2021.
[26] Kleeman, S. O. et al. “Cystatin C is glucocorticoid responsive, directs recruitment of Trem2+ macrophages, and predicts failure of cancer immunotherapy.”Cell Genom, vol. 3, no. 9, 2023.
[27] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 5, no. 2, 2009.
[28] Hicks, A. A. et al. “Genetic determinants of circulating sphingolipid concentrations in European populations.” PLoS Genet, vol. 5, no. 9, 2009.