Kas Krampları

Kas krampları, bir veya daha fazla kasın ani, istemsiz ve genellikle ağrılı kasılmalarıdır. Bu yaygın durumlar, hafif seğirmelerden şiddetli, güçten düşüren spazmlara kadar değişebilir ve her yaştan ve aktivite düzeyinden bireyleri etkileyebilir. Genellikle geçici ve zararsız olsalar da, günlük aktiviteleri, uykuyu ve atletik performansı önemli ölçüde bozabilirler.

Biyolojik Temel

Kas kramplarının altında yatan biyolojik mekanizmalar karmaşıktır ve tam olarak anlaşılamamıştır, ancak tipik olarak motor nöronların veya kas liflerinin anormal hipereksitabilitesini içerir. Dehidratasyon, elektrolit dengesizlikleri (örn. potasyum, magnezyum, kalsiyum), kas yorgunluğu ve sinir sıkışması gibi faktörler yaygın olarak ilişkilendirilmektedir. Genetik varyasyonlar, kas gücü, kütlesi ve genel işlevi gibi kas özelliklerini etkileyebilir ve bu da kramplara yatkınlığı dolaylı olarak etkileyebilir. Çalışmalar, kas gücü ve yağsız vücut kütlesine genetik katkıları araştırmış ve bunların kalıtsallığını not etmiştir.^[1] Örneğin, NEB ve RIF1 gibi genlerdeki varyantlar, iskelet kası indeksi ile ilişkilendirilmiştir.^[2] Ek olarak, RYR1 ve CACNA1Sgibi genlerdeki belirli genetik varyantlar, statinle ilişkili kas semptomları yaşayan bireylerde tanımlanmıştır.^[3] Bu durum, kasla ilgili sorunlara farmakogenomik bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir. SIPA1L2gibi diğer genler kas gücü kaybıyla veGLI3kas lifi hipertrofisiyle ilişkilendirilmiştir.^[4]

Klinik Önemi

Klinik olarak kas krampları, çeşitli altta yatan durumların bir semptomu veya bazı ilaçların bir yan etkisi olabilir. Krampları da içerebilen statinle ilişkili kas semptomları (SAMS), kardiyovasküler tıpta önemli bir endişe kaynağıdır ve hastaların hayati tedavilere uyumunu etkiler.^[5]İlişkili bir klinik sonuç olan kas güçsüzlüğü, Charcot-Marie-Tooth hastalığı (CMT) gibi durumlarda rutin olarak Medical Research Council (MRC) standartları gibi ölçekler kullanılarak değerlendirilir; bu hastalarda hastalar distal kas güçsüzlüğü ve atrofisi yaşarlar.^[4]Kas kramplarına veya ilgili kas semptomlarına genetik yatkınlıkların belirlenmesi, klinisyenlerin tedavi stratejilerini kişiselleştirmesine, ilaç yan etkilerini yönetmesine ve hedefe yönelik müdahaleler sağlamasına yardımcı olabilir.

Sosyal Önemi

Kas kramplarını anlamanın sosyal önemi, yaşam kalitesi, halk sağlığı ve iş güvenliğine kadar uzanmaktadır. Sık veya şiddetli kramplar fiziksel aktiviteyi bozabilir, uyku kalitesini düşürebilir ve özellikle fiziksel olarak zorlu mesleklerde spor veya işe katılımı sınırlayabilir. Kas fonksiyonunun ve ilgili semptomların genetik temellerine yönelik araştırmalar, Avrupa, Asya, Tayvan ve Kore kökenli olanlar da dahil olmak üzere çeşitli popülasyonları içermektedir.^[5] Bu durum, bu yaygın fizyolojik olgunun küresel etkisini ve geniş kapsamlı alakasını vurgulamaktadır.

Sınırlamalar

Kas krampı da dahil olmak üzere kasla ilgili özelliklere yönelik genetik araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek çeşitli doğal sınırlamalarla karşı karşıyadır. Bu zorluklar, çalışma tasarımından, kas fenotiplerinin karmaşıklığından ve popülasyon çeşitliliğinden kaynaklanmaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Güç Kısıtlamaları

Birçok genetik çalışma, özellikle nadir durumları araştıran veya birden fazla kas biyopsisi ile denetimli direnç antrenmanı gibi kapsamlı fenotipleme gerektiren çalışmalar, genellikle mütevazı örneklem büyüklükleriyle yürütülmektedir.^[6] Bu durum, istatistiksel gücü önemli ölçüde azaltabilir ve özellikle daha düşük frekanslara veya daha küçük etki büyüklüklerine sahip varyantlar için genetik ilişkileri tespit etmeyi zorlaştırabilir.^[7] Sınırlı sayıda katılımcı ayrıca, çoklu testlerden kaynaklanan yanlış pozitif riskini artırır ve bildirilen etki büyüklüklerinin aşırı tahmin edilmesine yol açabilir, bu da ilk bulguların dikkatli bir şekilde yorumlanmasını gerektirir.^[8] Sağlam genetik keşfin kritik bir yönü, tanımlanan ilişkilerin bağımsız olarak tekrarlanmasıdır; bu da mevcut araştırmalarda sıkça bir sınırlamadır.^[5] Dış kohortlarda doğrulama olmaksızın, genetik bulguların güvenilirliği ve daha geniş uygulanabilirliği kısıtlanır ve sonuçlar farklı popülasyonlarda veya deneysel düzeneklerde doğru olmayabilir.^[2]Ayrıca, çoğu genetik ilişkilendirme çalışması, doğrudan nedensel ilişkilerden ziyade korelasyonlar kurar, bu da kas fenotipleri üzerindeki gözlemlenen genetik etkilerin kesin biyolojik yollarını ve yönünü anlamak için daha fazla mekanistik araştırmanın gerekli olduğunu ima eder.^[9]

Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Zorlukları

Kasla ilgili fenotiplerin tanımı ve ölçümü, farklı çalışmalar arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilir; bu da tutarsızlıklara yol açar ve sonuçların karşılaştırılmasını zorlaştırır. Örneğin, iskelet kası kütlesini veya genel kas gücünü değerlendirme metodolojileri farklılık gösterebilir ve bu da belirlenen genetik ilişkilerin karşılaştırılabilirliğini etkiler.^[4]Bazı ölçüm yaklaşımları çok geniş olabilir ve çeşitli durumlar için farklı riskler taşıyan belirli kas özellikleri veya vücut tipleri arasında ayrım yapmayabilir.^[9] Ek olarak, tüm çalışma kohortlarında spesifik histolojik analizlerin yapılamaması gibi kapsamlı fenotipleme eksikliği, karmaşık gen-fenotip ilişkileri konusundaki anlayışın derinliğini sınırlayabilir.^[7]Kas özelliklerinin genetik çalışmaları, çevresel faktörler veya karmaşık gen-çevre etkileşimleri nedeniyle de yanıltıcı olabilir. Örneğin, gözlemlenen kas enzimi yükselmeleri, statinler gibi spesifik tedavilere atfedilse bile, aşırı fiziksel aktivite gibi alternatif nedenleri olabilir.^[5] Çeşitli çevresel maruziyetler (örneğin, belirli statin türleri) arasında ayrım yapamama veya bu tür maruziyetlerin yokluğunda genetik ilişkileri değerlendirememe, belirlenen genetik etkilerin kesinliğini sınırlar.^[5]Bu zorluklar, genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve genel kas sağlığı arasındaki karmaşık etkileşimle ilgili devam eden bilgi eksikliklerini vurgulamaktadır.

Genellenebilirlik ve Köken Dikkate Alınması

Kas özellikleri üzerine yapılan genetik araştırmalarda tutarlı bir sınırlama, çalışma kohortlarında Avrupa kökenli bireylerin aşırı temsil edilmesidir.^[10] Bazı çalışmalar çok ırklı veya uluslararası katılımcıları dahil etmeye çalışsa da, Avrupa kökenli olmayan bireylerin oranı genellikle farklı köken popülasyonlarında bulguları güvenle genellemek için çok küçüktür.^[5] Bu kökensel önyargı, tanımlanan genetik ilişkilerin evrensel olarak geçerli olmayabileceği ve yetersiz temsil edilen popülasyonlara özgü önemli varyantları veya gen-çevre etkileşimlerini potansiyel olarak gözden kaçırabileceği anlamına gelir.^[2] Çeşitli popülasyonlar arasında genetik mimari ve allel frekanslarındaki farklılıklar, ilk bulguları doğrulamak için belirli Doğu Asya popülasyonları da dahil olmak üzere çeşitli köken gruplarında replikasyon ve bağımsız çalışmalara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.^[11] Daha geniş bir temsil olmaksızın, ağırlıklı olarak Avrupa kohortlarından elde edilen genetik risk skorlarının veya terapötik bilgilerin diğer etnik gruplara aktarılabilirliği belirsizliğini korumaktadır.^[9] Bu, genetik keşiflerin küresel bir popülasyona adil ve uygulanabilir olmasını sağlamak için daha kapsayıcı araştırma tasarımlarına duyulan kritik ihtiyacı vurgulamaktadır.

Varyantlar

Kas sağlığını ve fonksiyonunu etkileyen genetik yapı karmaşıktır ve çok sayıda varyant potansiyel olarak kas krampları gibi durumlara katkıda bulunur. Bunlar arasında,CPN2, PWWP2B, LINC03068, DACH1, RPS10P21, RNA5SP461, LINC01029, LINC02309 ve LINC01148gibi genlerdeki varyasyonlar, kas performansı ve iyileşmesi için kritik olan hücresel ve fizyolojik süreçlerdeki potansiyel rolleri nedeniyle ilgi alanlarını temsil etmektedir.

rs542465761 varyantı, enflamatuar ve vazoaktif peptitleri inaktive etmek için hayati bir enzim olan karboksipeptidaz N’nin bir alt birimini kodlayan CPN2 geni içinde yer alır. CPN2, bradikinin gibi peptitlerden belirli amino asitleri ayırarak vücudun inflamatuar yanıtını ve ağrı sinyalizasyon yollarını düzenlemeye yardımcı olur.rs542465761 gibi varyantlar nedeniyle CPN2fonksiyonundaki değişiklikler, bu peptitlerin yıkımını etkileyerek, kas kramplarından kaynaklanan deneyim ve iyileşmede önemli faktörler olan inflamasyon ve ağrı algısını etkileyebilir. Kas krampları karmaşıktır, genellikle elektrolit dengesizlikleri, yorgunluk veya sinir disfonksiyonu ile bağlantılıdır ve şiddeti vücudun inflamatuar durumu tarafından düzenlenebilir.rs564918597 varyantı, PWWP2B ve LINC03068 arasındaki bir intergenik bölgede bulunur. PWWP2B, tipik olarak kromatin bağlanması ve gen regülasyonu ile ilişkili bir PWWP alanı içerirken, LINC03068, gen ekspresyonunu düzenlediği bilinen uzun bir intergenik kodlayıcı olmayan RNA’dır. Bu tür düzenleyici bölgelerdeki varyasyonlar, kas gelişimini ve onarımını etkileyerek kasın direncini ve kramplara duyarlılığını etkileyebilir.^[12]Genetik faktörlerin, güç ve egzersize yanıt dahil olmak üzere çeşitli kas fenotipleri üzerindeki etkisi yaygın olarak kabul edilmektedir.^[12]Kas fonksiyonunun genetik yapısına daha fazla katkıda bulunanrs868269934 varyantı, DACH1 ve RPS10P21 yakınındaki bir intergenik bölgede bulunur. DACH1(Dachshund homolog 1), kas dahil olmak üzere çeşitli dokuların hücre farklılaşmasında, proliferasyonunda ve gelişiminde önemli bir rol oynayan bir transkripsiyonel korepresördür. Kas kök hücre aktivitesindeki ve lif tipi spesifikasyonundaki rolü, fonksiyonundaki değişikliklerin kas büyümesini, rejenerasyonunu ve genel sağlığını etkileyebileceği, kas bütünlüğünü etkileyebileceği anlamına gelir.RPS10P21, bir protein kodlamamasına rağmen, protein sentezini veya fonksiyonel geninin ekspresyonunu etkileyen düzenleyici rollere sahip olabilecek bir ribozomal protein S10 psödogenidir. Bu tür genetik varyasyonlar, kas dokusunun yapısal bütünlüğünü ve metabolik verimliliğini ince bir şekilde etkileyebilir ve potansiyel olarak kas krampları gibi durumlara katkıda bulunabilir. Benzer şekilde,rs571611582 , RNA5SP461 ve LINC01029 arasında bulunan intergenik bir varyanttır. RNA5SP461, protein sentezi için çok önemli bir bileşen olan 5S ribozomal RNA ile ilgili bir psödogendir ve LINC01029ise gen regülasyonunda yer alan başka bir uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA’dır. Bu kodlayıcı olmayan bölgelerdeki bozulmalar, protein değişimi ve enerji üretimi dahil olmak üzere kas fonksiyonu için hayati olan temel hücresel süreçleri etkileyebilir, böylece kas performansını ve kramplara duyarlılığı etkileyebilir.^[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, kasla ilgili özelliklere ve hastalıklara katkıda bulunan genetik lokusları tutarlı bir şekilde tanımlar.^[13] Son olarak, rs556436481 , iki uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA olan LINC02309 ve LINC01148arasında yer alan bir intergenik polimorfizmdir. LncRNA’lar, kromatin modifikasyonu, transkripsiyonel kontrol ve transkripsiyon sonrası işleme gibi mekanizmalar yoluyla çalışan gen ekspresyonunun önemli düzenleyicileridir. Bu kodlayıcı olmayan moleküller, kas gelişimi, farklılaşması ve rejenerasyonu dahil olmak üzere kas biyolojisindeki çeşitli rolleri nedeniyle giderek daha fazla tanınmaktadır. Kas lifi oluşumu, enerji metabolizması ve fiziksel stres veya yaralanmaya yanıt için gerekli olan genlerin ekspresyonunu modüle edebilirler.rs556436481 gibi bir varyant, potansiyel olarak LINC02309’un veya LINC01148’in düzenleyici fonksiyonlarını değiştirebilir ve kas fizyolojisinde değişikliklere yol açabilir. Bu tür modifikasyonlar, kas kasılabilirliğini, dayanıklılığını veya iyileşme kapasitesini etkileyebilir, böylece bir bireyin kas kramplarına yatkınlığını veya yorucu fiziksel taleplerle başa çıkma yeteneğini etkileyebilir.^[5]Kodlayıcı olmayan RNA’ların ve genetik varyasyonların karmaşık rolleri üzerine yapılan araştırmalar, kas sağlığı ve hastalığının altında yatan mekanizmalara ışık tutmaya devam etmektedir.

Araştırma bağlamı, ‘kas krampı’nın sınıflandırılması, tanımı ve terminolojisi hakkında bilgi içermemektedir. Metinler öncelikle sarkopeni, iskelet kası kütlesi, kuvvet ve ilgili vücut kompozisyonu ölçülerine odaklanmaktadır.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs542465761	CPN2	muscle cramp
rs564918597	PWWP2B - LINC03068	muscle cramp
rs868269934	DACH1 - RPS10P21	muscle cramp
rs571611582	RNA5SP461 - LINC01029	muscle cramp
rs556436481	LINC02309 - LINC01148	muscle cramp

Nedenler

Kas krampları, genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve yaşa bağlı değişikliklerin bir kombinasyonu tarafından etkilenen karmaşık olaylardır. Kesin mekanizmalar değişebilse de, bu faktörler toplu olarak kas fonksiyonunu, gücünü ve istemsiz kasılmalara duyarlılığı düzenler.

Kas Fonksiyonuna ve Statin İlişkili Semptomlara Genetik Yatkınlık

Genetik faktörler, bir bireyin kramplar şeklinde kendini gösterenler de dahil olmak üzere kas semptomlarına karşı savunmasızlığına önemli ölçüde katkıda bulunur. Özellikle,RYR1 ve CACNA1Sgibi genlerdeki belirli genetik varyantlar, statin ilişkili kas semptomları yaşayan bireylerde (SAMS) tanımlanmıştır.^[5]Bu genler, kas uyarılma-kasılma eşleşmesi için ayrılmaz bir parçadır ve bunların varyasyonları, bireyleri belirli ilaçlara maruz kaldıklarında olumsuz kas reaksiyonlarına yatkın hale getirebilir. İlaç kaynaklı semptomların ötesinde, kalıtsal varyantların kas gücü, boyutu ve genel işlevindeki farklılıklara katkıda bulunduğu çeşitli kas fenotiplerinin altında karmaşık bir poligenik yapı yatar.^[1]Çok sayıda başka gen, kas fizyolojisinin temel yönlerini etkileyerek kramplara karşı direnci dolaylı olarak etkiler. Örneğin,GLI3’teki varyantlar, direnç antrenmanı kaynaklı kas lifi hipertrofisini etkilerken,ANKRD6, leptin ve leptin reseptör genleri fiziksel aktivite fenotipleri ve vücut kompozisyonu ile ilişkilidir.^[14] Benzer şekilde, ACE ve ACTN3’teki polimorfizmler kas gücünü ve antrenmana adaptasyonu etkiler veNEB ve RIF1 gibi genler, alternatif ekleme gibi mekanizmalar yoluyla iskelet kası indeksi ve kasla ilgili hastalıkların patogenezi ile ilişkilidir.^[12]Bu genetik yatkınlıklar toplu olarak kas sağlığını ve çeşitli stres faktörlerine karşı savunmasızlığını şekillendirir.

Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkilerinin Kas Sağlığı Üzerindeki Rolü

Çevresel faktörler, belirli maruziyetler ve yaşam tarzı seçimleri de dahil olmak üzere, kas semptomlarına önemli ölçüde katkıda bulunur. Belirgin bir örnek, sıklıkla kas kramplarını içeren bir durum olan statinle ilişkili kas semptomlarına (SAMS) neden olabilen statin ilaçlarının kullanımıdır.^[5]Spesifik mekanizmalar karmaşık olmakla birlikte, statinlerin varlığı kas rahatsızlığını ve fonksiyon bozukluğunu tetiklemek için bireysel biyolojik yollarla etkileşime girebilir. İlaçların ötesinde, fiziksel aktivite düzeyleri, diyet ve hatta sosyoekonomik durum gibi yaşam tarzı faktörlerinin genel sağlık ve kas fizyolojisi üzerinde geniş kapsamlı etkileri olduğu kabul edilmektedir.^[11]Bununla birlikte, bu genel yaşam tarzı faktörleri ile kas krampları arasındaki doğrudan nedensel bağlantılar genellikle kas sağlığı üzerindeki etkileri yoluyla gerçekleşir.

Fiziksel aktivitenin bir biçimi olan direnç egzersizi, kas özelliklerini düzenleyen çevresel bir uyaran görevi de görür. Kas gücü ve büyüklüğü için faydalı olmakla birlikte, bu tür bir eğitime verilen yanıt, genetik yapıları tarafından etkilenen bireyler arasında büyük farklılıklar gösterebilir.^[7]Diğer çevresel maruziyetler, bu çalışmalarda kas kramplarıyla ilgili olarak açıkça detaylandırılmamış olsa da, kas sağlığı ve kırılganlığının daha geniş bağlamına katkıda bulunabilir. Bu dış faktörler ile bireyin doğuştan gelen biyolojik tepkileri arasındaki etkileşim, kasla ilgili sorunların tezahürünü belirler.

Kas Tepkisinde Gen-Çevre Etkileşimleri

Kas krampı yatkınlığı, sıklıkla bir bireyin genetik profili ve çevresi arasındaki karmaşık etkileşimlerle şekillenir. Buna açık bir örnek, statin tedavisine farmakogenomik yanıttır; buradaRYR1 ve CACNA1S’deki genetik varyantlar, statinle ilişkili kas semptomları geliştirme olasılığını önemli ölçüde etkiler (SAMS).^[5]Bu, belirli bir genetik yatkınlığın, olumsuz kas reaksiyonlarını tetiklemek için bir ilaçla (bir çevresel faktör) nasıl etkileşime girebileceğini gösterir. Benzer şekilde, direnç eğitiminin etkinliği ve fizyolojik sonuçları genetik faktörler tarafından büyük ölçüde değiştirilir.

Çalışmalar, GLI3, ACE, ACTN3, UCP2 gibi genlerdeki polimorfizmlerin ve glukokortikoid reseptörünün (NR3C1), egzersize bireysel yanıtları farklılaştırabileceğini, kas lifi hipertrofisini, güç kazanımlarını ve fiziksel aktiviteyi takiben iyileşmeyi etkileyebileceğini göstermektedir.^[15]Bu gen-çevre etkileşimleri, benzer eğitim rejimlerine veya ilaç maruziyetlerine sahip bireylerin neden yararlı adaptasyonlardan kas semptomlarının gelişimine kadar değişen, büyük ölçüde farklı kas tepkileri yaşayabileceğini açıklar. Spesifik genetik varyantların ve dış uyaranların birleşik etkisi, kas sağlığı sonuçlarını belirlemede kritik bir rol oynar.

Gelişimsel, Epigenetik ve Yaşa Bağlı Etkiler

Doğrudan genetik ve çevresel faktörlerin ötesinde, gelişimsel süreçler, epigenetik modifikasyonlar ve yaşa bağlı değişiklikler kas sağlığına ve sarkopeni gibi durumlara yatkınlığa katkıda bulunur; bu durumlar dolaylı olarak kas fonksiyonu ve savunmasızlıkla ilgili olabilir. DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi epigenetik mekanizmalar, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu düzenlemedeki rolleri nedeniyle giderek daha fazla tanınmaktadır.^[16]Bu epigenetik işaretler, erken yaşam deneyimlerinden ve çevresel maruziyetlerden etkilenebilir ve potansiyel olarak yaşam boyunca kas gelişimini ve fonksiyonunu şekillendirebilir. Araştırmalar, özellikle yaşlı popülasyonlarda, kombine genetik ve epigenetik skorlar ile kas boyutu ve gücündeki varyasyonlar arasında ilişkiler olduğunu göstermektedir.^[16]Ayrıca, yaşa bağlı değişiklikler kas kütlesini ve fonksiyonunu önemli ölçüde etkileyerek, ilerleyici kas kütlesi ve güç kaybı ile karakterize edilen sarkopeni gibi durumlara yol açar.^[17]Bu yaşa bağlı düşüş, kas disfonksiyonuna karşı savunmasızlığı artırabilir. Genetik faktörler, yaşlı bireylerde kas gücünün kalıtılabilirliğine katkıda bulunur ve spesifik genetik varyantlar, yaşa bağlı sarkopeni ile ilişkilendirilmiştir.^[18] Kasın farklı gelişimsel aşamalarında NEBgibi genlerin kapsamlı alternatif uçbirleştirmesi (splicing) de, bir ömür boyu kas sağlığını ve hastalık patogenezini etkileyebilecek kas protein ekspresyonunun dinamik doğasını vurgulamaktadır.^[2]

Biyolojik Arka Plan

Kas krampları, saniyelerden dakikalara kadar sürebilen, kasların istemsiz, ağrılı kasılmalarıdır. Kas kramplarına yol açan kesin mekanizmalar çok faktörlü olabilse de, kasın hücresel mimarisinden genetik düzenlemesine ve metabolik süreçlerine kadar kas biyolojisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, bu tür fenomenlerin potansiyel temellerine dair fikir vermektedir. Kas dokusunun sağlığı ve işlevi, karmaşık moleküler yollar, genetik yatkınlıklar ve sistemik homeostatik dengeler tarafından yönetilir ve bunların tümü, uygun kasılma ve gevşeme kapasitesine katkıda bulunur. Bu temel biyolojik süreçlerdeki bozulmalar, istemsiz kasılmalara karşı artan duyarlılık dahil olmak üzere çeşitli kas işlev bozukluklarına yol açabilir.

Kas Hücresel Mimarisi ve Kasılma

İstemli harekette yer alan temel doku olan iskelet kası, kasılma işlevi için karmaşık bir hücresel mimariye dayanır. Nebülin gibi temel yapısal proteinler, kas bütünlüğünü korumak ve kasılmayı düzenlemek için gereklidir. Örneğin, nebülin (NEB), sarkomerde bulunan büyük bir aktin bağlayıcı proteindir ve kapsamlı alternatif uçbirleştirmesi, farklı kas tiplerine ve gelişim aşamalarına özgü kas proteinlerinin oluşturulmasına olanak tanır;NEB’in 65, 116 ve 173 eksonlarındaki varyasyonlar iskelet kası indeksi ile ilişkilidir.^[2]Nebülin izoformlarının bu çeşitliliği, kas yapısı ve işlevindeki kritik rolünün altını çizmektedir veNEB’in kapsamlı alternatif uçbirleştirmesi, kasla ilgili hastalıkların patogenezini açıklayabilir.^[2]Kas kasılması süreci ayrıca, riyanodin reseptör 1 (RYR1) ve dihidropiridin reseptör alt birimi alfa-1S (CACNA1S) gibi proteinler aracılığıyla sağlanan hassas kalsiyum kullanımını da içerir; bu proteinlerdeki genetik varyantlar, statinle ilişkili kas semptomları yaşayan bireylerde tanımlanmıştır ve bu da onların uyarılma-kasılma eşleşmesindeki önemini vurgulamaktadır.^[3]

Kas Bütünlüğünün Genetik ve Moleküler Düzenlenmesi

Kas gelişimi, bakımı ve adaptasyonu sıkı genetik ve moleküler kontrol altındadır ve çok sayıda gen kas kütlesini, gücünü ve genel sağlığı etkiler.GLI3(GLI familyası çinko parmak 3) gibi genlerdeki genetik varyasyonların, genç erkeklerde direnç egzersizinin neden olduğu kas lifi hipertrofisini farklılaştırdığı gösterilmiştir ve bu da kas büyümesi ve adaptasyonundaki rolünü göstermektedir.^[7] ANKRD6 (ankirin tekrar domaini 6), LEPTIN ve reseptörü, ACTN3 (alfa-aktinin 3), ACE(anjiyotensin dönüştürücü enzim) veIL-15(interlökin-15) gibi diğer genler, kas boyutu ve gücü dahil olmak üzere çeşitli kas ve fiziksel aktivite fenotipleriyle ilişkilendirilmiştir.^[12] Miyostatin yolu genlerinin diz gücüyle bağlantısı gözlemlenmiştir.^[19]Epigenetik modifikasyonlar da rol oynar ve çalışmalar, kombine genetik ve epigenetik skorların kas boyutu ve gücüyle ilişkilerini araştırmaktadır.^[16] NEB’in yanında bulunan replikasyon zamanlaması düzenleyici faktör 1 (RIF1) geni, DNA replikasyonunda, DNA onarımında ve genomik bakımda daha geniş bir rol oynar; bu işlevler, kas dokusu içindeki hücresel sağlık ve yenilenme için kritik öneme sahiptir.^[2]

Nöromüsküler Sinyalleşme ve Metabolik Yollar

Kas dokusunun düzgün işleyişi, karmaşık nöromüsküler sinyalleşmeye ve verimli metabolik süreçlere büyük ölçüde bağlıdır. Kas dokusu, sinir sistemi ile etkileşime girer; bu durum, 17p kromozomu üzerinde bir duplikasyondan kaynaklanan otozomal dominant demiyelinizan nöropati olan Charcot-Marie-Tooth hastalığı tip 1A (CMT1A) gibi durumlarla kanıtlanmıştır; bu duplikasyon özellikle periferik miyelin protein 22 (PMP22) genini içerir.^[4] Bu, miyelin bütünlüğünün sinir iletim hızı ve genel nöromüsküler fonksiyon üzerindeki kritik rolünü vurgulamaktadır.^[4] Ayrıca, nöral hücre adhezyon molekülü (NCAM1), hipertansif ailelerde sol ventrikül duvar kalınlığına katkıda bulunur ve insan iskemik kardiyomiyopatisinde yukarı regüle edilir; bu da kardiyak kas yeniden modellenmesinde ve strese yanıtında rol oynadığını düşündürmektedir.^[20]Kas disfonksiyonunun sistemik sonuçları,SNAP-25SNP’leri ve belirli miRNA profilleri gibi spesifik genetik varyantlarla ilişkili olan sarkopeni gibi durumlarda da gözlemlenir.^[21]Bu, genetik faktörlerin ve kas sağlığının sistemik etkileşimini vurgulamaktadır.^[22]

Kas Sağlığını ve Homeostazı Etkileyen Faktörler

Kas sağlığını ve homeostazı korumak, çok sayıda faktörden etkilenen dinamik bir süreçtir ve bozulmalar çeşitli kasla ilgili semptomlara yol açabilir. Düşük kas kütlesi ve gücü ile karakterize edilen sarkopeni, önemli bir endişe kaynağıdır ve kas gücündeki uzunlamasına değişikliklere genetik katkılar tanımlanmıştır.^[23]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, sarkopeni için yeni risk lokusları tanımlamış ve kas kaybının altında yatan karmaşık bir genetik mimariye işaret etmiştir.^[13]Statinle ilişkili kas semptomları gibi durumlar, dış faktörlerin kas fonksiyonunu etkilemek için genetik yatkınlıklarla nasıl etkileşime girebileceğini de göstermektedir.^[5]Örneğin, aktivinlerin yüksek ekspresyonu, kas kaybını ve kaşeksiyi teşvik ederek kas yıkımı için moleküler bir yol göstermektedir.^[24]mTORC1 yolu ayrıca, mekanik uyarılara yanıt olarak protein sentezini ve iskelet kası kütlesini düzenlemede de önemlidir ve kas hipertrofisindeki rolünü vurgulamaktadır.^[25]Bu örnekler, kas sağlığını ve işlev bozukluğuna yatkınlığı yöneten genetik, moleküler ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimini göstermektedir.

Nöromüsküler Uyarılma ve Kalsiyum Homeostazı

İskelet kasının düzgün işleyişi, kasılma ve gevşeme yeteneği de dahil olmak üzere, temelde hassas nöromüsküler uyarılmaya ve kalsiyum dengesine bağlıdır. Ryanodin reseptörü (RYR1) ve kalsiyum kanalı alt birimi CACNA1Sgibi eksitasyon-kontraksiyon eşleşme mekanizmasının temel bileşenlerindeki genetik varyantlar, statinle ilişkili kas semptomlarıyla ilişkili olarak tanımlanmıştır.^[3] CACNA1S, RYR1aracılığıyla sarkoplazmik retikulumdan kalsiyum salınımını başlatmaktan sorumlu voltaj kapılı bir kalsiyum kanalını kodlar ve böylece kas kasılmasını tetikler. Bu moleküler etkileşimlerdeki herhangi bir düzensizlik, kasın sinir sinyallerine yanıt verme ve normal kasılma fonksiyonunu sürdürme yeteneğini bozabilir.^[3]Bu tür bozulmalar, çeşitli kasla ilgili semptomlar olarak ortaya çıkabilir ve bu sinyal yollarının kas bütünlüğündeki kritik rolünü vurgular.

Metabolik Regülasyon ve Enerji Tedariki

Sürdürülebilir kas aktivitesi ve genel kas sağlığı, etkin enerji metabolizması ve bunun regülasyonu ile içsel olarak bağlantılıdır. Yağ kütlesi ve obezite ile ilişkili gen olanFTO, mitokondriyal biyogenez için gerekli olan mTOR-PGC-1α yolunu pozitif olarak düzenleyerek miyogenezde önemli bir rol oynar.^[26]Mitokondri, ATP üretimi için birincil yerlerdir ve kas kasılması, gevşemesi ve onarımı için gerekli enerjiyi sağlar. Aksine, transkripsiyon faktörüFOXO1’in, iskelet kaslarında PGC-1β gen ekspresyonunu baskıladığı, metabolik programlamayı etkilediği ve potansiyel olarak enerji mevcudiyetini etkilediği gösterilmiştir.^[27]Enerji alımı ile bazal metabolizma hızı ve fiziksel aktivite arasındaki oranın yansıttığı gibi, enerji alımı ve harcaması arasındaki yeterli dengenin korunması, sarkopeni gibi durumları önlemek ve genel kas fonksiyonunu desteklemek için hayati öneme sahiptir.^[28]Kreatin kinaz enzimi, kas hücreleri içinde ATP’nin hızla yenilenmesi için kritiktir; bu süreç, yüksek yoğunluklu veya uzun süreli kas aktivitesi için gereklidir.CKM ve LILRB5 gibi genlerdeki genetik varyantlar, kreatin kinazın serum seviyeleri ile ilişkilidir ve bu hayati metabolik yol üzerindeki etkilerini gösterir.^{[29], [30]}Ayrıca, direnç egzersizi, kasın enerji taleplerini karşılama ve metabolik homeostazı sürdürme konusundaki adaptasyon kapasitesini gösteren, metabolizmada yer alan genler de dahil olmak üzere kas transkriptomunda yaygın değişikliklere neden olur.^[31]Bu metabolik yollardaki bozukluklar, enerji açıklarına yol açarak kas yorgunluğuna ve fonksiyon bozukluğuna katkıda bulunabilir.

Gen İfadesi ve Protein Döngüsü Dinamikleri

İskelet kasının korunması, büyümesi ve onarımı, karmaşık gen düzenleyici ağları ve dinamik protein döngüsü tarafından sıkı bir şekilde yönetilir. Rapamisin kompleksi 1’in mekanistik hedefi (mTORC1) yolu, iskelet kası kütlesini artırmak ve mekanik uyaranlara yanıt olarak hipertrofiyi indüklemek için temel olan protein sentezini düzenleyen merkezi bir sinyal merkezidir.^{[25], [32]} GLI family zinc finger 3 (GLI3) gibi transkripsiyon faktörleri, miyogenezde rol oynar ve direnç antrenmanının neden olduğu kas lifi hipertrofisini farklılaştırdığı gösterilmiştir; bu da kas gelişimi ve adaptasyonundaki rollerinin altını çizmektedir.^{[7], [33]}Tersine, aktivinlerin yüksek ekspresyonu gibi protein dinamiklerindeki bir dengesizlik, kas kaybına ve kaşeksiye yol açabilir ve sentez ve yıkım yollarındaki düzensizliğin kas kütlesini nasıl olumsuz etkilediğini gösterir.^[24]Bu karmaşık süreçler, epitranskriptomik ve epigenetik mekanizmalar arasındaki çapraz konuşma da dahil olmak üzere, kas hücreleri içindeki gen ifadesini ince ayar yapan gelişmiş düzenleyici mekanizmalar tarafından daha da modüle edilir.^[34]Ek olarak, hipoksi gibi çevresel faktörler, gen düzenlemesini etkileyen ve kas adaptasyonunda ve genel sağlıkta rol oynayan oksijen algılama sinyal yollarını aktive eder.^[35]

Yollar Arası Etkileşim ve Patofizyolojik Entegrasyon

Kas fizyolojisi, çeşitli sinyalizasyon, metabolik ve düzenleyici yollar arasında kapsamlı entegrasyon ve etkileşim ile karakterizedir. Bir yol içindeki düzensizlik, ağ boyunca basamaklanarak daha geniş kas disfonksiyonuna katkıda bulunabilir. Örneğin,TMEM9, IL-6 ve IL-1β gibi inflamatuar sitokinlerin salgılanmasına aracılık eder ve aktivitesi Wnt yolu tarafından modüle edilir, bu da karmaşık ağ etkileşimlerini gösterir.^{[36], [37]}IL-6 gibi inflamatuar sitokinler ayrıca sarkopeni ile de ilişkilidir ve kas sağlığı ve bütünlüğü üzerindeki sistemik etkilerini gösterir.^[38]Oksidatif stres ve moleküler inflamasyon, kas bütünlüğünü ve fonksiyonunu tehlikeye atabilecek daha geniş patofizyolojik mekanizmaları temsil eder.^[39] RYR1 ve CACNA1S’deki kas semptomları ile ilişkili varyantlar gibi genetik yatkınlıklar.^[3]ile çevresel veya sistemik stres faktörleri arasındaki etkileşim, kas sağlığını ve hastalık durumlarını belirleyen hiyerarşik düzenlemeyi ve ortaya çıkan özellikleri vurgular. Bu entegre ağları anlamak, kas disfonksiyonunu hafifletmek ve genel kas performansını iyileştirmek için potansiyel terapötik hedefleri belirlemek için gereklidir.

Farmakogenomik İçgörüler ve Kas Semptomlarının Terapötik Yönetimi

Krampları da içerebilen kas semptomları, özellikle farmakoterapi bağlamında önemli klinik zorluklar sunmaktadır. Statinle ilişkili kas semptomları (SAMS), genetik varyasyonların bireyin tedaviye duyarlılığını ve yanıtını etkileyebileceği önemli bir örnektir.^[5] Farmakogenomik çalışmalar, SAMS riskini öngören genetik belirteçleri tanımlamayı ve böylece tedavi seçimi ve izleme stratejilerine bilgi sağlamayı amaçlamaktadır. Bununla birlikte, ODYSSEY OUTCOMES çalışmasından elde edilenler gibi çok ırklı ve uluslararası kohortlardaki mevcut genetik bulgular, genellikle belirli statinler arasında ayrım yapmamakta ve Avrupa kökenli olmayan grupların yetersiz temsil edilmesi nedeniyle farklı soy popülasyonlarında tam olarak genelleştirilemeyebilir.^[5]SAMS için farmakogenomiğin klinik yararı, kas semptomlarının ve hafif ila orta derecede kreatin kinaz (CK) yükselmelerinin statin tedavisi olmasa bile yaygın olması, klinik araştırmaların plasebo kollarında sıklıkla gözlemlenmesi veya aşırı fiziksel aktivite gibi faktörlere atfedilmesi nedeniyle daha da karmaşıklaşmaktadır.^[5]Bu, statin kaynaklı kas semptomlarını diğer nedenlerden ayırt etmek için dikkatli bir tanısal değerlendirme yapılmasını gerektirmekte ve statin dozunun azaltılması veya statin olmayan lipid düşürücü ajanlarla değiştirilmesi konusundaki kararları etkilemektedir.^[5] Hem genetik yatkınlıkların hem de çevresel faktörlerin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasıyla yönlendirilen kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları, hasta bakımını optimize etmek ve lipid düşürücü tedavi sırasında kasla ilgili olumsuz sonuçları en aza indirmek için çok önemlidir.

Prognoz ve Tanısal Gösterge Olarak Kas Fonksiyonu

Spesifik ilaç kaynaklı etkilerin ötesinde, kas fonksiyonunun değerlendirilmesi, genel kas sağlığını etkileyen çeşitli durumlarda hayati bir prognostik ve tanısal araç olarak hizmet eder. Düşük kas kütlesi, kuvveti ve fiziksel performans ile tanımlanan sarkopenide, el kavrama kuvveti, yürüme hızı ve iskelet kası indeksi gibi objektif ölçümler, erken teşhis ve risk sınıflandırması için kritiktir.^[13]Örneğin, düşük el kavrama kuvveti (erkekler için 28 kg’nin altında, kadınlar için 18 kg’nin altında) ve yavaş yürüme hızı (1,0 m/s’nin altında) olumsuz sonuçlar için daha yüksek risk taşıyan bireyleri gösteren temel tanı kriterleridir.^[13]Bu metrikler sadece sarkopeni tanısında yardımcı olmakla kalmaz, aynı zamanda fonksiyonel düşüşü ve uzun vadeli etkileri öngörmek için prognostik değer sağlar.

Benzer şekilde, Charcot-Marie-Tooth hastalığı tip 1A (CMT1A) gibi kalıtsal nöromüsküler bozukluklarda, tipik olarak Tıbbi Araştırma Konseyi (MRC) ölçeği kullanılarak yapılan kas gücü değerlendirmeleri, hastalık şiddetini ve ilerlemesini değerlendirmek için temeldir.^[4]Hastaların hafif (MRC gücü 5) ve şiddetli (MRC gücü 0-3) vakalar olarak ikiye ayrılması, hastalık seyrinin ve tedavi yanıtının hassas bir şekilde izlenmesini sağlar.^[4]MRC kas gücünün CMT’de bir sonuç ölçüsü olarak önemi iyi bir şekilde belirlenmiştir ve hastalık gelişimini izlemek ve terapötik müdahalelere rehberlik etmek için sağlam bir klinik uygulama sağlar.^[4]Kas fonksiyonunun bu objektif ölçümleri, tanısal faydadan müdahalelerin etkinliğini izlemeye kadar değişen klinik uygulamalar için gereklidir.

Kas Sağlığında Genetik Yatkınlık ve Komorbiditeler

Genetik faktörler, bireyleri kasla ilgili durumlara yatkın hale getirmede ve şiddetlerini etkilemede önemli bir rol oynar ve kişiselleştirilmiş önleme ve yönetim stratejileri için yollar sunar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, çeşitli popülasyonlarda sarkopeni için yeni risk lokusları tanımlamış ve düşük kas kütlesinin altında yatan genetik yapıyı vurgulamıştır.^[13] Örneğin, 2q23 kromozomu üzerindeki NEB ve RIF1gibi genlerdeki varyantlar, iskelet kası indeksi ile ilişkilendirilmiş ve sarkopeni için potansiyel genetik risk sınıflandırması hakkında bilgiler sağlamıştır.^[2] Bu tür genetik bilgiler, hedeflenmiş önleyici tedbirlerden veya erken müdahalelerden yararlanabilecek yüksek riskli bireyleri belirlemeye yardımcı olabilir.

Ayrıca, kas rahatsızlıkları genellikle komorbiditeler veya diğer sistemik hastalıklarla örtüşen fenotipler olarak ortaya çıkar. Örneğin sarkopeni, sıklıkla kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda (COPD) gözlemlenir ve kas kaybı ile solunum yolu hastalığı arasında karmaşık bir etkileşim olduğunu gösterir.^[38] CMT1A’de, SIPA1L2’deki varyasyonlar gibi değiştirici gen adaylarının aranması, genetik altyapının hastalığın şiddetini ve ilerlemesini nasıl değiştirebileceğini ve heterojen bir klinik sunuma yol açabileceğini göstermektedir.^[4] Bu genetik ilişkileri ve komorbiditeleri anlamak, hasta bakımına yönelik bütünsel bir yaklaşım için çok önemlidir ve klinisyenlerin komplikasyonları tahmin etmelerini, kişiselleştirilmiş önleme stratejileri uygulamalarını ve örtüşen durumları etkili bir şekilde yönetmelerini sağlar.

Kas Krampları Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak kas kramplarının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Aynı aktiviteyi yaparken bile neden arkadaşlarımdan çok daha fazla kramp giriyor?

Benzersiz genetik yapınız, kramplara daha yatkın olmanıza kesinlikle neden olabilir. Genetik varyasyonlar, kas gücü, kütlesi ve kaslarınızın ne kadar verimli çalıştığı gibi bireysel kas özelliklerini etkiler. Bu doğal farklılıklar, bazı kişilerin benzer koşullar altında kas aşırı uyarılabilirliğine ve kramplara doğal olarak daha duyarlı olduğu anlamına gelir.

2. Ailemin sık sık bacakları kramp giriyor. Bu, benim de kramp gireceği anlamına mı geliyor?

Evet, kas krampları için ailesel bir eğilim olabilir. Kas özelliklerini ve genel işlevini etkileyen genetik varyasyonlar kalıtsaldır, yani aileniz aracılığıyla aktarılabilirler. Bu genetik yatkınlık, sizin de kramp yaşama olasılığınızı etkileyebilir.

3. Yeni ilacım kas kramplarına neden oluyor olabilir mi?

Evet, kesinlikle. Bazı ilaçlar, özellikle kolesterol için kullanılan statinler, kramplar dahil olmak üzere kas semptomlarına neden olduğu bilinmektedir.RYR1 ve CACNA1Sgibi genlerdeki genetik varyantlar, statinle ilişkili kas sorunları yaşayan bireylerde bile tanımlanmıştır; bu da bazı kişilerin bu ilaç yan etkilerine genetik olarak daha duyarlı olduğunu düşündürmektedir.

4. Bol su içiyorum, ama yine de kötü kramplar geçiriyorum. Neden?

Yeterli hidrasyona rağmen, genetiğiniz de dahil olmak üzere diğer faktörler önemli bir rol oynayabilir. Dehidratasyon ve elektrolit dengesizlikleri yaygın nedenler olsa da, bireysel genetik varyasyonlar kasınızın doğal işlevini ve yeterli sıvı alımına rağmen kramplara yol açan anormal hipereksitabiliteye ne kadar yatkın olduğunu etkileyebilir.

5. Ailemin etnik kökeni kas krampları riskimi değiştirir mi?

Evet, atalarınızın kökeni kramp riskinizde rol oynayabilir. Kas özellikleriyle ilgili genetik çalışmalar, Avrupa, Asya, Tayvan ve Kore kökenli olanlar da dahil olmak üzere çeşitli popülasyonları içermektedir. Farklı etnik gruplar, belirli kas özelliklerine karşı değişen genetik yatkınlıklara sahip olabilir ve bu da kramp duyarlılığını etkileyebilir.

6. Egzersiz sırasında kolayca kramp giriyor. Vücudum farklı mı yaratılmış?

Bu oldukça mümkün. Genetik yapınız, kas gücü, kütlesi ve kaslarınızın efora ne kadar verimli yanıt verdiği gibi temel kas özelliklerini önemli ölçüde etkiler. Bu doğuştan gelen farklılıklar, bazı bireyleri fiziksel aktivite sırasında kas yorgunluğuna ve bunun sonucunda ortaya çıkan kramplara diğerlerine kıyasla daha yatkın hale getirebilir.

7. Genetik bir test kas krampları geçirme olasılığımın olup olmadığını söyleyebilir mi?

Potansiyel olarak, evet. Spesifik bir “kramp riski” genetik testi yaygın olmamasına rağmen, genel kas fonksiyonu, gücü veya belirli ilaçlara (statinler gibi) duyarlılıkla ilgili genetik varyasyonları belirlemek, kramplar dahil olmak üzere kas sorunlarına yatkınlığı gösterebilir. Bu bilgi, klinisyenlerin tedavi stratejilerini kişiselleştirmesine yardımcı olabilir.

8. Vücut geliştiriciler neden güçlü olmalarına rağmen çok fazla kramp yaşarlar?

Önemli kas kütlesine sahip olsalar bile, genetik faktörler kramplara katkıda bulunabilir.GLI3gibi genler kas lifi hipertrofisi ile bağlantılı olsa da, güçlü kaslar özellikle yoğun zorlanma altında anormal hipereksitabilite veya yorgunluk yaşayabilir. Genetik yapınız sadece kas boyutunu değil, kaslarınızın nasıl çalıştığını ve tepki verdiğini de etkiler.

9. Yaşlandıkça kaslarım neden daha zayıf hissediyor ve daha çok kramp giriyor?

Yaşlandıkça, kas gücü doğal olarak azalabilir ve genetik faktörler bu sürecin ne kadar hızlı gerçekleştiğini etkileyebilir. Örneğin,SIPA1L2gibi genlerdeki varyantlar, kas gücü kaybıyla ilişkilendirilmiştir; bu da kaslarınız yaşla birlikte daha az dirençli hale geldiğinden, dolaylı olarak kramp yatkınlığının artmasına katkıda bulunabilir.

10. Kramplara genetik yatkınlığımı “antrenmanla giderebilir” miyim?

Genetik kesinlikle yatkınlığınızı etkilerken, düzenli ve uygun egzersiz ve doğru beslenme gibi yaşam tarzı faktörleri kramp riskini önemli ölçüde azaltabilir. Genlerinizi değiştiremezsiniz, ancak tutarlı antrenman kas fonksiyonunu, gücünü ve genel dayanıklılığı artırabilir ve potansiyel olarak kramplara yönelik bazı genetik eğilimlerin üstesinden gelmenize yardımcı olabilir.

---

Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayalı olarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.

Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Arden, N. K., & Spector, T. D. “Genetic influences on muscle strength, lean body mass, and bone mineral density: a twin study.”J Bone Miner Res.

[2] Yoon KJ, et al. “Variants in NEB and RIF1 genes on chr2q23 are associated with skeletal muscle index in Koreans: genome-wide association study.” Sci Rep, vol. 11, no. 1, 2021, p. 5304.

[3] Isackson PJ, et al. “RYR1 and CACNA1S genetic variants identified with statin-associated muscle symptoms.” Pharmacogenomics.

[4] Tao F, et al. “Modifier Gene Candidates in Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A: A Case-Only Genome-Wide Association Study.” J Neuromuscul Dis, vol. 7, no. 2, 2019, pp. 123-132.

[5] Murphy WA, et al. “Pharmacogenomic Study of Statin-Associated Muscle Symptoms in the ODYSSEY OUTCOMES Trial.” Circ Genom Precis Med, vol. 15, no. 3, 2022, p. e003712.

[6] Tao, F., et al. “Variation in SIPA1L2 is Correlated with Phenotype Modification in CMT Type 1A.” Ann Neurol.

[7] Vann CG, et al. “An intron variant of the GLI family zinc finger 3 (GLI3) gene differentiates resistance training-induced muscle fiber hypertrophy in younger men.” FASEB J, vol. 35, no. 5, 2021, p. e21545.

[8] Hamid, Iman, et al. “Mid-pass Whole-genome Sequencing in a Malagasy Cohort Uncovers Body Composition Associations.”HGG Adv, vol. 2, no. 3, Jul 2021, pp. 100098. PMID: 39169618.

[9] van der Meer, Dennis, et al. “The link between liver fat and cardiometabolic diseases is highlighted by genome-wide association study of MRI-derived measures of body composition.”Commun Biol, vol. 5, no. 1, Nov 2022, pp. 1226. PMID: 36402844.

[10] Loya, Hod, et al. “A scalable variational inference approach for increased mixed-model association power.” Nat Genet, vol. 56, no. 2, Feb 2024, pp. 238-249. PMID: 39789286.

[11] Choe, E. K., et al. “Leveraging deep phenotyping from health check-up cohort with 10,000 Korean individuals for phenome-wide association study of 136 traits.” Scientific Reports, vol. 12, 2022, p. 1930.

[12] Erskine RM, et al. “The individual and combined influence of ACE and ACTN3 genotypes on muscle phenotypes before and after strength training.” Scand J Med Sci Sports, vol. 24, 2014, pp. 642-648.

[13] Wu SE, et al. “A Genome-Wide Association Study Identifies Novel Risk Loci for Sarcopenia in a Taiwanese Population.” J Inflamm Res, vol. 14, 2021, pp. 6577-6588.

[14] Hoffman, E. P., et al. “Alterations in osteopontin modify muscle size in females in both humans and mice.”Medicine & Science in Sports & Exercise, vol. 45, 2013, pp. 1060–1068.

[15] Ash, G. I., et al. “Glucocorticoid receptor (NR3C1) variants associate with the muscle strength and size response to resistance training.”PLoS One, vol. 11, 2016, p. e0148112.

[16] He L, et al. “Associations of combined genetic and epigenetic scores with muscle size and muscle strength: a pilot study in older women.” J Cachexia Sarcopenia.

[17] Urzi, F., et al. “Pilot study on genetic associations with age-related sarcopenia.”Frontiers in Genetics, vol. 11, 2020, p. 1754.

[18] Tiainen, K., et al. “Heritability of maximal isometric muscle strength in older female twins.”Journal of Applied Physiology, vol. 96, no. 1, 2004, pp. 123–132.

[19] Huygens W, et al. “Linkage of myostatin pathway genes with knee strength in humans.” Physiol Genomics.

[20] Arnett DK, et al. “Genetic variation in NCAM1 contributes to left ventricular wall thickness in hypertensive families.” Circ Res, vol. 108, no. 2, 2011, pp. 206-215.

[21] Agostini S, et al. “Sarcopenia associates with SNAP-25 SNPs and a miRNAs profile which is modulated by structured rehabilitation treatment.” J Transl Med, vol. 19, no. 1, 2021, p. 315.

[22] Tan LJ, et al. “Molecular genetic studies of gene identification for sarcopenia.” Hum Genet, vol. 131, 2012.

[23] Zhai G, et al. “The genetic contribution to longitudinal changes in knee structure and muscle strength: a sibpair study.” Arthritis Rheum, vol. 52, no. 9, 2005, pp. 2830–2834.

[24] Chen JL, et al. “Elevated expression of activins promotes muscle wasting and cachexia.” FASEB J.

[25] Goodman CA. “The role of mTORC1 in regulating protein synthesis and skeletal muscle mass in response to various mechanical stimuli.” Rev Physiol Biochem Pharmacol, vol. 166, 2014, pp. 43-95.

[26] Wang, X., et al. “FTO is required for myogenesis by positively regulating mTOR-PGC-1α pathway-mediated mitochondria biogenesis.” Cell Death Dis, vol. 8, 2017, p. e2702.

[27] Nakai, S., et al. “FOXO1 suppresses PGC-1β gene expression in skeletal muscles.” FEBS.

[28] Cho, Y. J., et al. “The association between the ratio of energy intake to basal metabolic rate and physical activity to sarcopenia: using the Korea national health and nutrition examination surveys (2008-2011).”Korean J Fam Med, vol. 41, 2020, pp. 167–174.

[29] Dubé, M. P., et al. “CKM and LILRB5 are associated with serum levels of creatine kinase.” Circ Cardiovasc Genet.

[30] Kristjansson, R. P., et al. “Common and rare variants associating with serum levels of creatine kinase.” Nat Commun, vol. 10572.

[31] Damas, F., et al. “Resistance training in young men induces muscle transcriptome-wide changes associated with muscle structure and metabolism refining the response to exercise-induced stress.”Eur J Appl Physiol, vol. 118, 2018, pp. 2607-2616.

[32] Nader, G. A., et al. “mTOR function in skeletal muscle hypertrophy: increased ribosomal RNA via cell cycle regulators.”Am J Physiol Cell Physiol, vol. 289, 2005, pp. C1457-C1465.

[33] Renault, M. A., et al. “Gli3 regulation of myogenesis is necessary for ischemia-induced angiogenesis.” Circ Res, vol. 113, 2013, pp. 1148-1158.

[34] Kan, R. L., et al. “Crosstalk between epitranscriptomic and epigenetic mechanisms in gene regulation.” Trends Genet, vol. 38, 2022, pp. 182–193.

[35] Yang, G., et al. “Hypoxia and oxygen-sensing signaling in gene regulation and cancer progression.”Int J Mol Sci, vol. 21, 2020.

[36] Jung, Y. S., et al. “TMEM9 promotes intestinal tumorigenesis through vacuolar-ATPase-activated Wnt/β-catenin signalling.” Nat Cell.

[37] Wei, W., et al. “TMEM9 mediates IL-6 and IL-1β secretion and is modulated by the Wnt pathway.” Int Immunopharmacol, vol. 63, 2018, pp. 253–258.

[38] Attaway, A. H., et al. “Gene polymorphisms associated with heterogeneity and senescence characteristics of sarcopenia in chronic obstructive pulmonary disease.”J Cachexia Sarcopenia Muscle, vol. 14, 2023, pp. 1083–1095.

[39] Meng, S. J., and L. J. Yu. “Oxidative stress, molecular inflammation and aging in sarcopenia.”Int J Mol Sci, vol. 11, 2010, pp. 1509.