Mitokondriyal DNA Kopya Sayısı

Mitokondriler, oksidatif fosforilasyon yoluyla hücre için gerekli kimyasal enerji ihtiyaçlarını karşılamada hayati bir rol oynayan temel hücresel organellerdir (OXPHOS).^[[1]] Ayrıca intrinsik apoptoz aktivasyonuna ve doğuştan gelen bağışıklığın düzenlenmesine katkıda bulunurlar.^[[1]] Her bir mitokondrinin içinde, nükleer genomdan farklı, küçük, dairesel, çift sarmallı bir molekül olan kendi genetik materyali, mitokondriyal DNA (mtDNA) bulunur.^[[1]]Nükleer DNA’nın sabit içeriğinden farklı olarak, mitokondriyal DNA kopya sayısı (mtDNA-CN) olarak bilinen mtDNA miktarı, hücreler, dokular, bireyler ve kohortlar arasında değişkendir.^[[1]] Bu değişkenlik, mtDNA-CN’yi mitokondriyal içerik, aktivite ve genel hücresel biyoenerjetik ihtiyaçlar için yaygın olarak çalışılan bir vekil yapar.^[[2]]

Biyolojik Temel

Mitokondri, enerji üretimi, kalsiyum sinyali, hücresel homeostaz, apoptoz ve biyomoleküllerin sentezi dahil olmak üzere çok sayıda hücresel süreç için merkezi öneme sahiptir.^[3] Mitokondriyal fonksiyonu aracılık eden 1.000’den fazla proteinin çoğu nükleer genom tarafından kodlanırken, mtDNA’nın kendisi OXPHOS’ın çoğu bileşeni de dahil olmak üzere hücresel solunum için çok önemli olan 13 proteini ve mitokondriyal translasyon mekanizması için gerekli 24 RNA’yı kodlar.^[1] Bir hücre içindeki mtDNA miktarı, tipik olarak diploid nükleer genom başına kopya sayısı olarak ifade edilir ve hücrenin mitokondriyal kütlesini ve solunum aktivitesini yansıtır.^[4] mtDNA-KN’deki bireyler arası varyasyon, mitokondriyal biyogenezdeki farklılıkları yansıtabilir.^[1]

Klinik Önemi

İnsan mitokondriyal genomlarındaki defektler, heteroplazmik veya homoplazmik seviyelerde olsun, hastalık riskine katkıda bulunur.^[1]Bu defektler, Mendelian mtDNA tükenme sendromları ve çeşitli yaşlanma ile ilişkili hastalıklarda rol oynamaktadır.^[1]Değişen mtDNA-CN, çeşitli sağlık durumlarıyla ilişkilendirilmiştir. Örneğin, azalmış mtDNA-CN, Parkinson hastalığı için bir biyobelirteç olarak tanımlanmıştır.^[5]Aksine, yüksek bir mtDNA-CN, bazı popülasyonlarda artmış mide kanseri riski ile ilişkilendirilmiştir.^[6]Çalışmalar ayrıca mtDNA-CN ile majör depresif bozukluk,^[7]meme kanseri riski,^[8] non-Hodgkin lenfoma,^[9] ve kronik lenfositik lösemi arasındaki ilişkileri de araştırmıştır.^[10]Ayrıca, mtDNA-CN, LDL kolesterol, total kolesterol, trigliseritler, apolipoprotein A, iyon homeostazı (kalsiyum ve fosfat), D vitamini seviyeleri, glukoz metabolizması (IGF, glukoz, HbA1c) ve nötrofil ve lenfosit yüzdeleri ve beyaz kan hücresi sayısı gibi bağışıklık sistemi parametreleri gibi metabolik belirteçlerle ilişkilendirilmiştir.^[11] Bununla birlikte, mtDNA-CN’yi yaygın hastalıklarla ilişkilendiren çalışmalardan elde edilen bulgular bazen tutarsız olabilir; bunun nedeni kısmen değişen çalışma gücü veya kan hücresi kompozisyonunun yetersiz hesaba katılmasıdır.^[3]

Sosyal Önemi

mtDNA-KN’yi kan hücreleri gibi erişilebilir örneklerden kolayca tahmin edebilme yeteneği, mitokondriyal sağlığı anlamak için değerli, nispeten ucuz, hızlı ve non-invaziv bir yöntem sunmaktadır.^[2] mtDNA-KN’yi değiştiren genetik ve çevresel faktörleri anlamak, büyüyen bir araştırma alanıdır.^[12] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve ekzom çapında ilişkilendirme çalışmaları (ExWAS), mtDNA-KN’yi kontrol eden nükleer genetik varyantları tanımlayarak, karmaşık genetik yapısını vurgulamaktadır.^[2]Bu araştırma, mtDNA-KN’nin sağlıkla ilgili sonuçlar için ne ölçüde yararlı bir biyobelirteç olarak hizmet ettiğini ve demans gibi durumlarda potansiyel nedensel rolünü açıklığa kavuşturmayı amaçlamaktadır.^[2]

Fenotip Değerlendirmesi ve Yorumlanmasında Karşılaşılan Zorluklar

Mitokondriyal DNA kopya sayısının (mtDNA KS) doğrudan değerlendirilmesi, özellikle hata ile ilgili olarak önemli metodolojik zorluklara tabidir. Çalışmalar, genellikle qPCR kullanılarak ölçülen doğrudan ölçülen mtDNA KS’nin, genetik ilişkilendirme çalışmalarında gözlemlenen etki büyüklüklerinin azalmasına yol açabilecek farklılaşmayan hatalar ortaya çıkarabileceğini göstermektedir.^[13] Bu sorun, gerçek genetik ilişkileri tespit etme konusundaki istatistiksel gücü etkiler, potansiyel olarak mtDNA KS varyasyonuna genetik katkının hafife alınmasına ve ilgili varyantları belirlemek için aşırı iyimser güç hesaplamalarına neden olur.^[13] Bazı validasyon analizlerinde gözlemlenen doğrusal olmayan durumun varlığı, mtDNA KS tahminlerinin doğruluğunun ve tekrarlanabilirliğinin tehlikeye girebileceğini, farklı çalışmalar ve platformlar arasında bulguların karşılaştırılabilirliğini ve güvenilirliğini engelleyebileceğini düşündürmektedir.^[2] Teknik sorunların ötesinde, kan mtDNA KS’nin biyolojik yorumlanması, doğasında var olan “gürültü” ve hücresel heterojenite nedeniyle karmaşıktır. Kan mtDNA KS ölçümleri, farklı mitokondriyal içeriğe sahip trombositler ve diğer lökositler gibi farklı hücre tiplerinin değişen oranlarından etkilenir.^[14] Araştırmacılar genellikle bu bilinen hücre sayılarını düzeltse de, gizli değişkenlik kaynakları ve kan örneklerindeki karmaşık hücresel kompozisyon, ilişkilendirme testlerinin gücünü hala etkileyebilir ve tanımlanan genetik varyantların kesin biyolojik yorumunu karmaşıklaştırabilir.^[13]Ayrıca, kan mtDNA KS, içsel mitokondriyal fonksiyonun ötesindeki belirleyicilerden etkilenir; bu da gözlemlenen genetik ilişkilerden mitokondriyal sağlık veya hastalık mekanizmalarıyla ilgili doğrudan nedensel çıkarımı sınırlar.^[1]

Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Mitokondriyal DNA kopya sayısı genetik çalışmaları sıklıkla replikasyonda tutarsızlıklar ve etki büyüklüklerinde farklılıklarla karşılaşmaktadır. Geniş örneklem boyutlarının kullanılmasına rağmen, çeşitli kohortlar genetik ilişkileri belirlemede düşük uyum göstermiştir;TFAM gibi önceden belirlenmiş lokuslar için bildirilen etki büyüklükleri, bazı çalışmalarda ilk raporlara kıyasla önemli ölçüde daha küçüktür.^[13] Bu değişkenlik, potansiyel hatalarla birleştiğinde, ilk keşif kohortlarında etki büyüklüğü enflasyonuna veya sonraki replikasyon girişimlerinde zayıflamaya yol açabilir, bu da sağlam genetik sinyalleri doğrulamayı ve mtDNA CN’nin güvenilir genetik düzenleyicilerini oluşturmayı zorlaştırır.^[13] Bazı çalışma gruplarında birincil hipotezleri destekleyecek güçlü kanıtların gözlenmemesi, genetik ilişkilerin geçerliliğini sağlamak için titiz replikasyon çabalarına ve çalışmalar arasındaki metodolojik farklılıkların dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gerektiğinin altını çizmektedir.^[13]Popülasyon yapısı ve bulguların genellenebilirliği, mitokondriyal DNA kopya sayısı araştırmalarında önemli sınırlamaları temsil etmektedir. Araştırmacılar, etnisiteye göre tabakalı GWAS analizleri ve temel bileşenler için ayarlama gibi önlemler alsa da, popülasyon altyapısından kaynaklanan kalıntı yanlılıklar hala bulguları ince bir şekilde etkileyebilir.^[2] Dahası, dış veri tabanlarıyla uyum sağlamak için aşağı yönlü analizleri genellikle Avrupa popülasyonları olmak üzere belirli soylarla sınırlama uygulaması, keşiflerin daha etnik çeşitliliğe sahip popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlar.^[2] Bazı çalışmalar, fenotipik ve atalara ait farklılıklara rağmen Avrupa ve Afrika kohortları arasında ilişkili etki büyüklükleri gösterse de, soylar arasındaki kalıtılabilirliğin gözlenen varyasyonları, altta yatan genetik yapının farklı olabileceğini ve mitokondriyal DNA kopya sayısının genetik manzarasını kapsamlı bir şekilde haritalamak için daha kapsayıcı ve çeşitli kohortlara ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir.^[3]

Genetik ve Çevresel Etkilerin Tam Olarak Anlaşılamaması

Geniş çaplı genetik çalışmalara rağmen, mitokondriyal DNA kopya sayısının kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı hala açıklanamamaktadır ve bu durum “kayıp kalıtılabilirlik” olgusuna katkıda bulunmaktadır.^[1] Nadir genetik varyantların bu boşluğun bir kısmını oluşturduğu hipotezi öne sürülse de, bu varyantlarla ilişkileri tespit etme istatistiksel gücü, düşük minör allel frekansları nedeniyle çok büyük kohortlarda bile sınırlı kalmaktadır.^[1] Bu sınırlama, mtDNA KN’yi etkileyen yaygın ve nadir varyantların tüm spektrumunu kapsayan genetik mimarinin tam olarak anlaşılmasının hala devam eden bir çaba olduğunu ve birçok genetik belirleyicinin henüz keşfedilmediğini göstermektedir.^[1] Çevresel faktörlerin mitokondriyal DNA kopya sayısını değiştirdiği bilinmektedir, ancak bunların kapsamlı değerlendirilmesi ve genetik çalışmalara entegrasyonu genellikle zordur ve bu da önemli bilgi boşluklarına yol açmaktadır.^[12]Sigara içme, fiziksel aktivite ve diğer yaşam tarzı seçimleri gibi dış etkenler, genetik varyantların etkilerini maskeleyebilen veya değiştirebilen karıştırıcılar olarak hareket ederek mitokondriyal içeriği ve fonksiyonu doğrudan etkileyebilir.^[15] Genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşim veya gen-çevre etkileşimleri, daha fazla araştırma gerektiren kritik bir alanı temsil etmektedir, çünkü bu ilişkiler mtDNA KN seviyelerini ve bunların sonraki sağlık etkilerini önemli ölçüde etkileyebilir ve mevcut araştırmalarda henüz tam olarak aydınlatılamamıştır.^[12]

Varyantlar

Nükleer DNA’daki genetik varyasyonlar, mitokondriyal DNA (mtDNA) kopya sayısını ve genel mitokondriyal fonksiyonu düzenlemede önemli bir rol oynar. Çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), mtDNA’nın korunması, replikasyonu ve nükleotid metabolizmasının temel süreçlerinde yer alan genlerle ilişkilidir. Örneğin,rs11085147 ve rs2485259 varyantları, proteini mtDNA organizasyonu ve duplikasyonu için gerekli yapılar olan mtDNA nükleoidi ve replizomuna katılan bir gen olan LONP1 (Lon peptidase 1, mitokondriyal) ile bağlantılıdır.^[16] Benzer şekilde, TFAM (Mitokondriyal Transkripsiyon Faktörü A), mtDNA replikasyonu ve transkripsiyonunun birincil düzenleyicisidir ve önemli mitokondriyal nükleoidi oluşturur; TFAM’deki ultra nadir varyasyonlar mtDNA kopya sayısı değişiklikleriyle ilişkilidir ve rs12247015 ve rs74933484 gibi spesifik varyantlar bu süreçleri etkileyebilir.^[16]Ek olarak, nükleotid fosforilasyonu için hayati öneme sahip bir mitokondriyal enzim olanDGUOK(Deoksiguanozin Kinaz), nükleotid metabolizması ve genel mitokondriyal fonksiyonda yer alır ve ilişkili varyantlarırs62641680 , rs70965770 , rs74874677 , mtDNA sentezi için yapı taşlarının kullanılabilirliğini etkileyebilir.^{[11], [16]} Antisens RNA DGUOK-AS1, mtDNA’nın korunmasını etkileyerek DGUOK gen ekspresyonunu daha da düzenleyebilir.

Diğer varyantlar, mitokondriyal elektron taşınmasında ve mtDNA bolluğunu etkileyen daha geniş hücresel düzenlemede yer alan genleri etkiler. NDUFV3 (NADH:Ubiquinone Oxidoreductase Core Subunit V3) geni, elektron taşıma zincirinde önemli bir enzim olan mitokondriyal kompleks I’in bir bileşenini kodlar; rs4148974 gibi varyantlar bu mitokondriyal proteinle bağlantılıdır ve gen ekspresyonunu ve dolayısıyla mitokondriyal solunum verimliliğini etkilediklerini düşündüren eQTL kolokalizasyonu gösterir.^[16] JMJD1C(Jumonji domain containing 1C), gen ekspresyonunu düzenleyen ve hücre döngüsü ve kanser yollarında yer alan bir histon demetilazdır ve kanda mtDNA bolluğunu potansiyel olarak yönettiği belirlenmiştir.^[11] JMJD1C ile ilişkili rs7896518 , rs10740118 , rs7080386 varyantları, kromatin yapısını ve gen transkripsiyonunu değiştirebilir, böylece nükleer kodlu mitokondriyal proteinlerin ekspresyonunu etkileyebilir ve sonuç olarak mtDNA seviyelerini etkileyebilir.

Doğrudan mitokondriyal fonksiyonların ötesinde, diğer genler ve varyantları, mtDNA kopya sayısını veya onun … dolaylı olarak değiştirebilen hücresel süreçleri etkiler. UBE2D1 (Ubiquitin Conjugating Enzyme E2 D1), ubikitinasyonda ve bağışıklık sistemi düzenlemesinde yer alır ve rs12247015 ve rs74933484 gibi varyantlar, muhtemelen bağışıklık hücresi popülasyonları üzerindeki etkileri yoluyla kanda mtDNA bolluğunu potansiyel olarak yönettiği belirlenmiştir.^[11] Bir proteazom bileşeni olan PSMD3(Proteasome 26S Subunit, Non-ATPase 3), nötrofil sayısı ile ilişkilirs3859187 ve rs8066582 gibi yaygın varyasyonlara sahiptir.^{[11], [17]} mtDNA ölçümleri genellikle tam kanda yapıldığından, nötrofiller gibi farklı hücre tiplerinin oranındaki değişiklikler gözlemlenen mtDNA bolluğunu etkileyebilir.^[11] SAFB2 (Scaffold Attachment Factor B2), RSRP1 (Ribosome Surveillance Protein 1 Homolog), RHD (Rh blood group, D antigen) ve COPZ1 (COPI Coat Complex Subunit Zeta 1) gibi genler, kromatin organizasyonu, ribozom biogenezi, kırmızı kan hücresi antijen sunumu ve hücre içi taşıma gibi çeşitli hücresel fonksiyonlarda yer alır. Spesifik çalışmalarda doğrudan mtDNA kopya sayısı ile bağlantılı olmasa da, SAFB2 için rs806709 , rs806703 , RSRP1 ve RHD için rs139898146 ve COPZ1 için rs4759076 , rs6580981 gibi varyasyonlar, genel olarak hücresel sağlık ve metabolizma üzerindeki daha geniş etkileri yoluyla mitokondriyal DNA kopya sayısını değiştirebilen nükleer genetik etkileri temsil eder.^{[2], [12]}

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs11085147 rs2485259	LONP1	mitochondrial dna growth arrest and DNA damage-inducible proteins-interacting protein 1 blood protein amount neugrin
rs139898146	RSRP1, RHD	mitochondrial dna pyruvate reticulocyte count mean reticulocyte volume erythrocyte volume
rs7896518 rs10740118	JMJD1C	platelet count neutrophil count, basophil count myeloid leukocyte count intelligence intelligence, self reported educational attainment
rs12247015 rs74933484	UBE2D1 - TFAM	mitochondrial dna
rs806709 rs806703	SAFB2	mitochondrial dna
rs3859187 rs8066582	PSMD3	mitochondrial dna
rs4148974	NDUFV3	mitochondrial dna
rs62641680 rs70965770 rs74874677	DGUOK, DGUOK-AS1	mitochondrial dna mitochondrial heteroplasmy
rs7080386	JMJD1C	platelet volume liver fibrosis FOXO1/IRAK4 protein level ratio in blood CDKN2D/MANF protein level ratio in blood TMSB10/ZBTB16 protein level ratio in blood
rs4759076 rs6580981	COPZ1	blood protein amount platelet volume C-C motif chemokine 28 CD63 antigen level of tumor necrosis factor alpha-induced protein 2 in blood

Mitokondriyal DNA Kopya Sayısının ve İlgili Terminolojinin Tanımlanması

Mitokondriyal DNA kopya sayısı (mtDNA-CN), hücre başına düşen mitokondriyal DNA kopyası sayısını ifade eder. Bu metrik, sıklıkla bir hücre içindeki toplam mitokondriyal içeriğin (sayı ve hacim) ve dolayısıyla mitokondriyal aktivite ve biyoenerjetik durumunun önemli bir göstergesi olarak hizmet eden kritik bir belirteçtir.^[3] Genellikle mitokondrilerin toplam sayısının basit bir vekili olarak görülse de, kesin fizyolojik yorumu karmaşık olabilir.^[2] “Mitokondriyal DNA bolluğu” veya “göreli mtDNA” gibi ilgili terimler, bu ölçülebilir özelliği tanımlamak için birbirinin yerine kullanılır.^[11] Kavramsal çerçeve, mtDNA-CN’yi, mitokondriyal içerik ve aktiviteyi doğrudan ölçmenin zorlukları göz önüne alındığında, büyük ölçekli çalışmalarda mitokondriyal fonksiyonun veya disfonksiyonun kolayca analiz edilebilir bir göstergesi olarak konumlandırır.^[18]

mtDNA Miktarını Değerlendirme Metodolojileri

Mitokondriyal DNA kopya sayısının değerlendirilmesi, her biri belirli operasyonel tanımlara sahip çeşitli hassas yaklaşımlar kullanır. Kantitatif Polimeraz Zincir Reaksiyonu (qPCR), göreceli mtDNA’nın, MT-ND1 gibi bir mitokondriyal genin, insan globulin (HGB) gibi bir nükleer gene oranı olarak hesaplandığı yaygın bir yöntemdir.^[12] Bu, bu genler için spesifik primer çiftlerinin tasarlanmasını ve ardından DNA’yı çoğaltmak ve ölçmek için tanımlanmış bir termal döngü prosedürünü içerir.^[12] Alternatif olarak, tüm genom sekanslama verileri, mtDNA-KN’yi, mitokondriyal DNA derinliğinin otozomal DNA derinliğine oranının iki katı olarak tahmin edebilirken, ekzom sekanslama, mutlak kopya sayıları sağlamamasına rağmen, bireyler arasındaki göreceli varyasyonları yakalayabilir.^[3] Teknikten bağımsız olarak, doğru ölçümleme genellikle lökositler, kırmızı kan hücreleri, çekirdekli kırmızı kan hücreleri, trombositler, lenfositler, nötrofiller, eozinofiller, monositler ve bazofiller dahil olmak üzere yaş, cinsiyet ve çeşitli kan hücresi sayıları gibi karıştırıcı faktörler için titiz ayarlamalar gerektirir ve bu ayarlamalar sağlam ve yorumlanabilir sonuçlar elde etmek için yapılır.^[11]

mtDNA-CN’nin Klinik ve Araştırma Önemi

Mitokondriyal DNA kopya sayısı, hem klinik hem de araştırma ortamlarında önemli bir biyobelirteç olarak hizmet eder ve seviyeleri çeşitli sağlık sonuçları ve hastalık riskleriyle ilişkilidir. Örneğin, azalmış mitokondriyal DNA kopya sayısı Parkinson hastalığı için bir biyobelirteç olarak tanımlanmıştır, yüksek seviyeler ise artmış mide kanseri riskiyle bağlantılıdır.^[5]Ayrıca, mtDNA bolluğundaki varyasyonlar kronik lenfositik lösemi, Hodgkin dışı lenfoma ve meme kanseri ile ilişkilendirilmiştir.^[10] mtDNA-CN’nin düzenlenmesi, nükleer DNA’daki genetik varyantların, çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilenir ve cinsiyete özgü örüntüler sergiler.^[12] Bununla birlikte, mtDNA-CN’nin, özellikle periferik kan örneklerinden elde edilen sonuçların yorumlanması, hücre tiplerinin heterojen karışımı ve çalışmalar arasında tutarsız ilişkilerin potansiyeli nedeniyle zor olabilir ve bu da, bir biyobelirteç olarak tam potansiyelinin gelişen bir anlayışını vurgulamaktadır.^[2]

Biyolojik Arka Plan

Mitokondriyal DNA (mtDNA) kopya sayısı, bir hücre içinde bulunan ortalama mitokondriyal genom sayısını ifade eder. Bu miktar, nükleer DNA gibi sabit değildir, bunun yerine hücresel enerji talepleri, stres ve gelişim evresine göre dinamik olarak düzenlenir.^[1] mtDNA kopya sayısını ve onun değişkenliğini kontrol eden biyolojik mekanizmaları anlamak çok önemlidir, çünkü mitokondriyal fonksiyon ve genel hücresel sağlık için bir vekil görevi görür.^[2]

Mitokondriyal Fonksiyon ve Hücresel Enerjetik

Mitokondriler, öncelikle oksidatif fosforilasyon (OXPHOS) yoluyla kimyasal enerji üretimi ile bilinen, hücresel fonksiyon için hayati öneme sahip temel organellerdir.^{[1], [2], [11]} Enerji üretiminin ötesinde, intrinsik apoptoz aktivasyonu, doğuştan gelen bağışıklığın düzenlenmesi ve hücresel homeostazın sürdürülmesi dahil olmak üzere çok çeşitli kritik hücresel süreçlere katılırlar.^{[1], [2], [11], [19]}Bu organeller ayrıca ısı üretimi, kalsiyum ve fosfat gibi iyonların depolanması ve önemli metabolitlerin biyosentezi ve yıkımında rol oynar.^{[2], [11]} Mitokondrilerin gerçekleştirdiği çok sayıda rol, hücre sinyalleşmesindeki ve genel hücresel canlılıktaki merkezi önemlerinin altını çizmektedir.

İnsan mitokondriyal proteomu 1.100’den fazla proteinden oluşur, ancak bunların yalnızca 13’ü mitokondriyal genomun kendisi tarafından kodlanır ve büyük çoğunluğu nükleer genom tarafından kodlanır.^{[2], [11], [20]} mtDNA, haploid, dairesel, çift sarmallı ve intron içermeyen, yaklaşık 16,6 kilobaz uzunluğunda bir molekül olup, çoğu OXPHOS proteinleri ve mitokondriyal translasyon mekanizması için gerekli 24 RNA dahil olmak üzere hücresel solunum için gerekli bileşenleri kodlar.^{[1], [11]} Nükleer ve mitokondriyal genomlar arasındaki bu genetik bağımlılık, uygun mitokondriyal form ve fonksiyon için gerekli olan karmaşık bir düzenleyici ağın altını çizmektedir.^{[1], [21]}

mtDNA Kopya Sayısının Genetik Düzenlenmesi

Çekirdek DNA’sının aksine, mtDNA ploidisi, hücreler içinde, farklı dokularda ve bireyler arasında oldukça değişkendir.^[1] Bu değişkenlik önemli genetik kontrol altındadır ve çekirdek DNA’sı, mtDNA kopya sayısının düzenlenmesinde baskın bir rol oynamaktadır.^{[4], [12]} Örneğin, Mitochondrial transcription factor A (TFAM), memelilerde mtDNA kopya sayısını düzenlediği bilinen ve mitokondriyal biyogenezi yöneten karmaşık düzenleyici ağları yansıtan önemli bir biyomoleküldür.^[22] Ayrıca, çalışmalar, mtDNA kopya sayısı ile ilişkili olan çekirdek genomunda çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır ve yaklaşık %8’lik tahmini bir SNP-kalıtılabilirliği ile kalıtsal doğasını göstermektedir.^{[11], [23], [24]} mtDNA kopya sayısını etkileyen genetik mekanizmalar aynı zamanda, MT genomundaki kararlı mutasyonlarla tanımlanan ve mtDNA bolluğunu etkileyebilen ancestral MT haplogruplarını da kapsar, ancak kanıtlar çelişkili olabilir.^{[5], [11], [25], [26], [27]} mtDNA replikasyonu ve delesyon oluşumu süreçleri, bir hücre içindeki mitokondriyal DNA’nın genel içeriğini belirleyen kritik düzenleyici unsurlardır.^[28] Sonuç olarak, mitokondriyal ribozomal proteinleri kodlayanlar gibi mitokondriyal bakımda yer alan çekirdek kodlu genlerdeki varyasyonlar, mtDNA seviyelerini etkileyebilir ve mitokondriyal hastalıklara katkıda bulunabilir.^{[29], [30], [31]}

Dokuya Özgü Dinamikler ve Sistemik Etkiler

Mitokondriyal içerik, bir hücre içindeki mitokondri sayısı ve hacmini kapsamakta olup, farklı hücre tipleri arasında önemli ölçüde değişiklik gösterir ve bunların metabolik aktivitesi ve biyoenerjetik gereksinimleri ile doğrudan ilişkilidir.^[2] Bu dokuya özgü mtDNA bolluğunun, mitokondriyal transkripsiyon, kütle ve solunum aktivitesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir ve bu da yerel hücresel taleplerin mitokondriyal biyolojiyi nasıl şekillendirdiğini vurgulamaktadır.^[32] Örneğin, saflaştırılmış insan bağışıklık hücresi alt tipleri, bağışıklık sistemi içindeki uzmanlaşmış işlevlerini yansıtan farklı mitokondriyal fenotipler sergiler.^[33] Geniş ölçekli çalışmalarda, mtDNA kopya sayısı genellikle mitokondriyal fonksiyon için uygun bir vekil olarak hizmet veren periferik kandan tahmin edilir.^[2] Bununla birlikte, bu ölçümleri yorumlamak, nötrofiller ve lenfositler gibi hücre tiplerindeki değişiklikler genel mtDNA içeriğini önemli ölçüde etkileyebileceğinden, kan hücresi bileşiminin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir.^{[11], [25]} Trombosit kontaminasyonu da değişkenlik yaratabilir ve potansiyel olarak periferik kan mononükleer hücrelerinde mtDNA içeriğinin aşırı tahmin edilmesine yol açabilir.^{[34], [35]} Ayrıca, kanda hücre içermeyen ve solunum yeteneğine sahip mitokondriler gözlemlenmiştir; bu da sistemik hücre-hücre iletişiminde potansiyel bir rol ve dolaşımdaki mtDNA seviyelerine başka bir karmaşıklık katmanı eklediğini göstermektedir.^[11]

Patofizyolojik Etkileri ve Biyobelirteç Potansiyeli

mtDNA kopya sayısı ve fonksiyonundaki bozukluklar, hem nadir görülen Mendel hastalıklarına hem de yaygın kompleks hastalıklara katkıda bulunan bir dizi patofizyolojik süreçte rol oynamaktadır.^{[1], [25]} İnsan mitokondriyal genomundaki defektler, yetersiz mtDNA seviyeleri ve şiddetli çoklu sistemik klinik belirtilerle karakterize mtDNA tükenme sendromları gibi durumlara yol açabilir.^{[1], [12], [36]} Öte yandan, serum açlığına direnç gibi bazı hücresel bağlamlar, düşük mtDNA bolluğu ile ilişkili olabilir.^[37]Nadir hastalıkların ötesinde, değişmiş mtDNA kopya sayısı, gastrik kanser, meme kanseri ve Parkinson hastalığı ve demans gibi nörodejeneratif bozukluklar için artan risk dahil olmak üzere, yaşlanmayla ilişkili hastalıklar ve kronik durumlar spektrumu ile ilişkilidir.^{[1], [2], [5], [6], [8], [38]}Ayrıca hematolojik hastalıklar, lösemi ve hipertansiyon ile de bağlantılıdır ve inme prognozunun bir belirteci ve aracısı olarak tanımlanmıştır.^{[2], [11]}mtDNA kopya sayısı ile çeşitli sağlık sonuçları arasındaki karmaşık ilişki, özellikle bağışıklık, kolesterol metabolizması ve iyon homeostazı ile ilgili süreçlerde, hastalık ilerlemesini ve genel sağlığı izlemek için değerli bir biyobelirteç olarak potansiyelini düşündürmektedir.^[11]

Klinik Önemi

Mitokondriyal DNA kopya sayısı (mtDNA-CN), çeşitli sağlık durumlarına dair içgörüler sunarak mitokondriyal fonksiyon ve biyoenerjetik durum için ölçülebilir bir vekil görevi görür. Hücresel solunum aktivitesi ile ilişkisi her zaman doğrusal olmasa da ve kohort gücü ve hücresel heterojenite gibi faktörler nedeniyle çalışmalar arasında tutarsızlıklar olabilse de, bir biyobelirteç olarak umut vaat etmektedir.^[3] Özellikle bilinen risk faktörlerini hesaba katan kapsamlı modellerde, klinik yararını tam olarak belirlemek için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir, ancak mtDNA-CN, insan yaşlanması ve hastalığı bağlamında değerli bir belirteç olarak ortaya çıkmaktadır.^[11]

Risk Değerlendirmesi ve Hastalık Yatkınlığı

mtDNA kopya sayısı, bireyin çeşitli hastalıklara yakalanma riskini değerlendirmek ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına rehberlik etmek için bir biyobelirteç olarak potansiyel göstermektedir. Örneğin, azalmış mtDNA-KN Parkinson hastalığı için bir biyobelirteç olarak tanımlanmıştır.^[13]mtDNA-KN’deki sapmalar, meme kanseri^[8], non-Hodgkin lenfoma^[9], kronik lenfositik lösemi/küçük lenfositik lenfoma^[10]ve mide kanseri^[6] dahil olmak üzere çeşitli kanserlerin artmış riskiyle ilişkilendirilmiştir. Bu ilişkiler, mtDNA-KN’nin yüksek riskli bireylerin belirlenmesine katkıda bulunabileceğini ve daha hedefe yönelik tarama veya önleyici stratejilere olanak sağlayabileceğini düşündürmektedir, ancak öngörücü doğruluğu genellikle diğer bilinen risk faktörleriyle entegrasyon gerektirir.^[11]

Prognostik Gösterge ve Hastalık Progresyonu

Mitokondriyal DNA’nın bolluğu ayrıca prognostik değer sunarak, hastalık sonuçlarının, progresyonunun ve hasta bakımı için uzun vadeli etkilerinin tahmin edilmesine yardımcı olur. Çalışmalar, mtDNA-KN’yi inme prognozuna bağlayarak, serebrovasküler olaylarda potansiyel bir belirteç ve sonuçların aracısı olarak rolünü göstermektedir.^[2]Ayrıca, mtDNA-KN, kırılganlık ve tüm nedenlere bağlı mortalite ile ilişkilendirilmiştir ve genel sağlık ve biyolojik yaşlanmanın bir göstergesi olarak kullanışlılığını düşündürmektedir.^[39] Ayrıca, insidental nörodejeneratif hastalığı^[16] ve ani kardiyak ölümü^[40]öngördüğü gösterilmiştir; bu da farklı organ sistemlerinde hastalık yörüngelerini ve uzun vadeli sağlık risklerini değerlendirmede geniş kapsamlı alaka düzeyini vurgulamaktadır.

Sistemik İlişkiler ve Komorbiditeler

mtDNA kopya sayısı, genel sağlıkta mitokondriyal fonksiyonun yaygın rolünü yansıtan çok çeşitli sistemik durumlar ve komorbiditeler ile ilişkilidir. mtDNA-KN’deki değişiklikler, metabolik sendrom ve tip 2 diyabet gibi metabolik bozukluklarda ^[41]yanı sıra genel kardiyovasküler hastalık^[39] ve insidental atriyal fibrilasyon ^[1]dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklarda gözlemlenmiştir. Bunların ötesinde, ilişkiler idiyopatik trombofiliye kadar uzanır ve mtDNA seviyelerinin cinsiyete özgü düzenlenmesini öneren kanıtlar^[13]ve majör depresif bozukluk^[7]bulunmaktadır. Bu yaygın ilişkiler, mtDNA-KN tarafından yansıtılan mitokondriyal disfonksiyonun, kolesterol ve trigliserit metabolizması, iyon homeostazı, D vitamini seviyeleri ve glikoz metabolizması dahil olmak üzere yaygın hastalıklar ve fizyolojik süreçlerin karmaşık bir etkileşimine katkıda bulunabileceğini veya bunlardan etkilenebileceğini vurgulamaktadır.^[11]

Geniş Ölçekli Kohort Çalışmaları ve Genetik Belirleyiciler

Popülasyon çalışmaları, mitokondriyal DNA (mtDNA) kopya sayısını etkileyen genetik yapıyı çözmek için geniş ölçekli kohortları ve biyobankaları kapsamlı bir şekilde kullanmıştır. UK Biobank, Avon Ebeveynler ve Çocuklar Uzunlamasına Çalışması (ALSPAC), Topluluklarda Ateroskleroz Riski (ARIC) Çalışması ve All of Us Araştırma Programı gibi önemli kaynaklar, bu araştırmalar için temel platformlar olarak hizmet etmiştir.^[25] Genellikle derin fenotipleme ve kapsamlı genomik verilerle karakterize edilen bu kohortlar, araştırmacıların çeşitli popülasyonlarda mtDNA kopya sayısı ile ilişkili hem yaygın hem de nadir genetik varyantları keşfetmelerini ve sağlık ve hastalıkla ilgili zamansal değişim örüntüleri de dahil olmak üzere uzunlamasına bulguları belirlemelerini sağlamaktadır.^[42] Bu geniş kohortlar üzerinde yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve ekzom çapında ilişkilendirme çalışmaları (ExWAS), mtDNA kopya sayısını kontrol eden çok sayıda nükleer genetik lokus tanımlamıştır. Örneğin, yüzbinlerce kişiyi içeren çalışmalar, kandaki mtDNA kopya sayısını etkileyen 71 lokusu saptamış ve mitokondriyal bolluğun düzenlenmesinde nükleer genlerin karmaşık bir etkileşimini önermiştir.^[2] PSMD3-CSF3 ve PLCB4gibi belirli genler, mtDNA içeriğini etkileyebilen nötrofil sayısı ile ilişkilendirilmiştir; diğer araştırmalar ise mtDNA seviyelerinin cinsiyete özgü düzenlenmesine işaret ederek, genetik kontrolünde demografik faktörleri vurgulamıştır.^[13] Ayrıca, 415.000’den fazla kişide yapılan tüm ekzom dizilemesi, mtDNA kopya sayısı ile ilişkili nadir genetik varyantları ortaya çıkarmış ve bu özelliğe daha az yaygın genetik faktörlerin katkısını vurgulamıştır.^[1]

Popülasyonlar Arası ve Çevresel Etkiler

mtDNA kopya sayısı ve bunun korelasyonlarındaki varyasyonlar, farklı popülasyonlarda ve çevresel maruziyetlerle ilişkili olarak araştırılmış, önemli soya özgü ve coğrafi olarak farklı etkiler ortaya çıkarmıştır. Avrupa (EUR) ve Afrika (AFR) kökenli bireyleri içeren çok soylu kohortlar, mtDNA kopya sayısının genetik ve fenotipik korelasyonlarını anlamak için çok önemli olmuştur ve genetik etkilerin soysal gruplar arasında farklılık gösterebileceğini göstermiştir.^[3] Bu tür çalışmalar, bulguların genellenebilirliğini sağlamak ve mtDNA seviyelerini değiştirebilecek popülasyona özgü genetik varyantları belirlemek için çeşitli kohortlara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.

Çevresel faktörler de, genellikle bireyin genetik yatkınlığıyla etkileşime girerek, mtDNA kopya sayısını değiştirmede önemli bir rol oynar. Örneğin, Çin popülasyonlarındaki çok merkezli popülasyon temelli çalışmalar, ince partikül maddeye (PM2.5) kişisel maruziyetin ve sigara içme alışkanlıklarının, genetik varyantların yanı sıra mtDNA kopya sayısını etkileyebileceğini göstermiştir.^[43] Bu durum, hem genetik yapının hem de dış çevresel stres faktörlerinin bir popülasyonun genel mitokondriyal sağlığına nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır. Ek olarak, çalışmalar insan sepsisinde dolaşımdaki mononükleer hücre mtDNA içeriğinde bir düşüş gözlemlemiş, bu da mtDNA seviyelerinin akut fizyolojik strese dinamik bir yanıtı olduğunu göstermektedir.^[44]Sigarayı bırakma gibi yaşam tarzı değişikliklerinin etkisi de incelenmiş ve mtDNA içeriğiyle yakından ilişkili olan mitokondriyal solunum zinciri fonksiyonu üzerinde bir etkisi olduğu gösterilmiştir.^[15]

Hastalık ve Sağlık Sonuçlarıyla Epidemiyolojik İlişkiler

Mitokondriyal DNA kopya sayısı, geniş bir hastalık yelpazesiyle olan epidemiyolojik ilişkileri açısından yaygın olarak incelenmiş ve çeşitli sağlık durumları için bir biyobelirteç olarak potansiyelini ortaya koymuştur. Çok sayıda çalışma, değişmiş mtDNA kopya sayısını, meme kanseri, kolorektal kanser, mide kanseri, Hodgkin olmayan lenfoma ve kronik lenfositik lösemi/küçük lenfositik lenfoma dahil olmak üzere çeşitli kanserlerin artan riskleriyle ilişkilendirmiştir.^[8]Bu ilişkiler, mtDNA kopya sayısını onkolojide potansiyel bir prognostik veya risk göstergesi olarak vurgulamaktadır ve bulgular genellikle Avrupa Kanser ve Beslenme Araştırması (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition - EPIC) çalışması gibi büyük prospektif kohortlardan elde edilmektedir.^[8]Kanser dışında, mtDNA kopya sayısı nörodejeneratif hastalıklar ve diğer kronik durumlarla da ilişkilendirilmiştir. Azalmış mtDNA kopya sayısı, Parkinson hastalığı için bir biyobelirteç olarak tanımlanırken, diğer araştırmalar demansda potansiyel bir nedensel rol olduğunu öne sürmektedir.^[2]ARIC çalışması gibi çalışmalarda kronik böbrek hastalığı (CKD) ve ani kardiyak ölüm riskinin artması gibi durumlarla da ilişkiler bulunmuştur.^[45] Bu çalışmalarda gözlemlenen prevalans örüntüleri ve insidans oranları, mtDNA kopya sayısının genel popülasyonlarda çeşitli demografik faktörler ve sağlık sonuçlarıyla ilgili hücresel stresin ve metabolik disfonksiyonun bir göstergesi olarak geniş epidemiyolojik önemini vurgulamaktadır.^[14]

Popülasyon Çalışmalarında Metodolojik Hususlar

Büyük popülasyon çalışmalarında mitokondriyal DNA kopya sayısının sağlam ve güvenilir bir şekilde belirlenmesi, çeşitli metodolojik hususların dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir. Çalışma tasarımları, başlangıçtaki aday gen yaklaşımlarından, ince genetik ilişkileri saptamak için istatistiksel gücü artırmak amacıyla bazen 400.000’i aşan önemli örneklem büyüklükleri kullanan büyük ölçekli GWAS ve ExWAS’lara doğru evrilmiştir.^[1] Bununla birlikte, bulguların temsiliyeti ve genellenebilirliği, büyük ölçüde incelenen kohortların çeşitliliğine bağlıdır ve bu da geniş insan genetik varyasyonunu daha iyi anlamak için çok atalı popülasyonların dahil edilmesini teşvik etmektedir.^[3] Kritik bir metodolojik zorluk, özellikle periferik kan örneklerinden elde edildiğinde, mtDNA kopya sayısını doğru bir şekilde ölçmeyi ve biyolojik anlamını yorumlamayı içerir. Kan hücrelerinin bileşimi (örneğin, trombosit ve lökosit sayıları) gibi faktörler, tüm kan mtDNA içeriğini önemli ölçüde etkileyebilir ve karışıklığı önlemek için istatistiksel analizlerde uygun ayarlamalar yapılmasını gerektirebilir.^[13] Tüm genom sekanslama, göreceli mtDNA kopya sayısı tahminleri sağlayabilirken, ekzom sekanslama, nükleer kodlama dizilerini zenginleştirerek hücre başına mutlak kopya sayılarını yakalamayabilir ve bu da bulguların yorumlanmasını etkileyebilir.^[3] Etnik olarak çeşitli kohortlar arasında mtDNA kopya sayısı tahminlerinin doğruluğunu ve karşılaştırılabilirliğini iyileştirmek için çapraz hibridize olan problar için gelişmiş normalizasyon yöntemleri ve ampirik değerlendirmeler sürekli olarak geliştirilmektedir.^[2]

Mitokondriyal DNA Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak mitokondriyal DNA’nın en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Yeterince uyuduktan sonra bile neden kendimi bu kadar yorgun hissediyorum?

Mitokondrileriniz, hücrelerinizin enerji üreten santralleri gibidir. Mitokondriyal DNA kopya sayınız (mtDNA-CN) optimalden düşükse, bu, hücrelerinizin enerji üretme kapasitesinin daha az olduğu ve yorgunluk hissine yol açabileceği anlamına gelebilir. Bu, hücresel biyoenerjetik ihtiyaçlarınızın önemli bir göstergesidir.

2. Ailemin sağlık geçmişi mitokondrilerimizle bağlantılı olabilir mi?

Evet, kesinlikle. Mitokondriyal DNA’daki defektler ailelerde görülebilir ve bazı ciddi sendromlar ve yaşlanmayla ilişkili hastalıklar dahil olmak üzere belirli kalıtsal durumlar için riski artırabilir. Çekirdek genleriniz de mitokondriyal DNA kopya sayınızı kontrol eder, bu nedenle kalıtsal yatkınlıklar gerçektir.

3. Kolesterol değerlerim mitokondrilerim hakkında bir şey söylüyor mu?

İlginç bir şekilde, evet! Çalışmalar, mitokondriyal DNA kopya sayısını LDL kolesterol, toplam kolesterol ve trigliseritler gibi metabolik belirteçlerle ilişkilendirmiştir. Dolayısıyla, mitokondriyal sağlığınızdaki değişiklikler potansiyel olarak bu lipid seviyelerini etkileyebilir.

4. Mitokondrilerim ve kanser riski arasında bir bağlantı var mı?

Araştırmalar olabileceğini göstermektedir. Örneğin, yüksek mitokondriyal DNA kopya sayısı, bazı popülasyonlarda mide kanseri, meme kanseri, Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi gibi belirli kanserler için artmış risk ile ilişkilendirilmiştir.

5. Mitokondriyal sağlık ruh halimi veya depresyonu etkileyebilir mi?

Evet, bu giderek büyüyen bir araştırma alanıdır. Değişen mitokondriyal DNA kopya sayısı, majör depresif bozukluk gibi durumları inceleyen çalışmalarda araştırılmıştır ve mitokondriyal sağlığınız ile zihinsel sağlık arasında potansiyel bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.

6. Yaşlandıkça mitokondriyal sağlığım değişir mi?

Evet, değişme eğilimindedir. Mitokondriyal DNA kopya sayısı, çeşitli yaşlanmayla ilişkili hastalıklarda rol oynayabilir. Yaşlandıkça, mitokondriyal fonksiyonumuzdaki ve DNA bolluğundaki değişiklikler yaşlanma sürecinin doğal bir parçasıdır, ancak önemli değişiklikler hastalık riskine katkıda bulunabilir.

7. Düzenli kan testlerim mitokondrilerim hakkında bana ne söyleyebilir?

Mitokondriyal DNA kopya sayınız, çeşitli kan parametreleriyle ilişkili olabilir. Bunlar arasında beyaz kan hücresi sayısı ve nötrofil ve lenfosit yüzdeleri gibi bağışıklık sistemi belirteçleri ile glikoz ve HbA1c gibi metabolik belirteçler bulunur.

8. Günlük Alışkanlıklarım Mitokondriyal Sağlığımı Gerçekten İyileştirebilir mi?

Genetik faktörler rol oynasa da, çevresel faktörlerin ve yaşam tarzı seçimlerinin mitokondriyal DNA kopya sayınızı değiştirdiği bilinmektedir. Bu, diyet, egzersiz ve diğer günlük alışkanlıklar gibi şeylerin gerçekten mitokondriyal sağlığınızı etkileyebileceği ve potansiyel olarak iyileştirebileceği anlamına gelir.

9. Ebeveynlerimin mitokondrileri zayıfsa, benim de mi olacak?

Doğrudan birebir olmasa da, güçlü bir genetik bileşen vardır. Hem kalıtsal mitokondriyal DNA kusurları hem de mitokondriyal DNA kopya sayınızı kontrol eden nükleer genetik varyantlar aktarılabilir ve kendi mitokondriyal sağlığınızı etkileyebilir.

10. Mitokondriyal DNA seviyelerimi ölçmek faydalı mı?

Evet, çok faydalı olabilir! Basit bir kan örneğinden mitokondriyal DNA kopya sayısını ölçmek, genel mitokondriyal sağlığınızı anlamanın nispeten ucuz, hızlı ve non-invaziv bir yoludur. Ayrıca çeşitli sağlıkla ilgili sonuçlar ve hastalık riskleri için potansiyel bir biyobelirteç olarak da incelenmektedir.

---

Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.

Sorumluluk reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Pillalamarri, V, et al. “Whole-exome sequencing in 415,422 individuals identifies rare variants associated with mitochondrial DNA copy number.”HGG Advances, vol. 3, no. 4, 2022, 100169.

[2] Chong, M, et al. “GWAS and ExWAS of blood Mitochondrial DNA copy number identifies 71 loci and highlights a potential causal role in dementia.”Elife, vol. 11, 2022, e76911.

[3] Zaidi, A. A., and K. D. Makova. “The genetic and phenotypic correlates of mtDNA copy number in a multi-ancestry cohort.” HGG Advances, vol. 4, no. 3, 2023, 100202.

[4] D’Erchia, A. M., et al. “Tissue-specific mtDNA abundance from exome data and its correlation with mitochondrial transcription, mass and respiratory activity.” Mitochondrion, vol. 20, 2015, pp. 13–21.

[5] Pyle, A, et al. “Reduced mitochondrial DNA copy number is a biomarker of Parkinson’s disease.”Neurobiology of Aging, vol. 38, 2016, pp. 216.e7–216.e10.

[6] Zhu, X, et al. “High mitochondrial DNA copy number was associated with an increased gastric cancer risk in a Chinese population.”Molecular Carcinogenesis, vol. 56, no. 12, 2017, pp. 2593–2600.

[7] Cai, N., et al. “Genetic control over mtDNA and its relationship to major depressive disorder.”Curr Biol, vol. 25, 2015, pp. 3170–3177.

[8] Campa, D., et al. “Mitochondrial DNA copy number variation, leukocyte telomere length, and breast cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study.”Breast Cancer Res, vol. 20, 2018, p. 29.

[9] Lan, Q, et al. “A prospective study of mitochondrial DNA copy number and risk of non-Hodgkin lymphoma.”Blood, vol. 112, no. 11, 2008, pp. 4247–4249.

[10] Kim, C, et al. “Mitochondrial DNA copy number and chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma risk in two prospective studies.”Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, vol. 24, no. 10, 2015, pp. 148–153.

[11] Hagg, S, et al. “Deciphering the genetic and epidemiological landscape of mitochondrial DNA abundance.”Human Genetics, vol. 140, no. 4, 2021, pp. 697-712.

[12] Li, Z, et al. “Genetic variants in nuclear DNA along with environmental factors modify mitochondrial DNA copy number: a population-based exome-wide association study.”BMC Genomics, vol. 19, no. 1, 2018, p. 741.

[13] Guyatt, A. L., et al. “A genome-wide association study of mitochondrial DNA copy number in two population-based cohorts.”Hum Genomics, vol. 13, 2019, PMID: 30704525.

[14] Knez, J., et al. “Correlates of peripheral blood mitochondrial DNA content in a general population.”Am J Epidemiol, vol. 183, no. 2, 2016, pp. 138-146.

[15] Cardellach, F., et al. “Effect of smoking cessation on mitochondrial respiratory chain function.” J Toxicol Clin Toxicol, vol. 41, no. 3, 2003, pp. 223-228.

[16] Gupta, R., et al. “Nuclear genetic control of mtDNA copy number and heteroplasmy in humans.” Nature, 2023, PMID: 37587338.

[17] Okada, Y., et al. “Common variations in PSMD3-CSF3 and PLCB4are associated with neutrophil count.”Hum Mol Genet, vol. 19, no. 11, 2010, pp. 2079–2085.

[18] Filograna, R, et al. “Tissue-specific mtDNA abundance from exome data and its correlation with mitochondrial transcription, mass and respiratory activity.” Mitochondrion, vol. 20, 2015, pp. 13–21.

[19] West, A.P., et al. “Mitochondrial DNA stress primes the antiviral innate immune response.”Nature, vol. 520, no. 7548, 2015, pp. 553–557.

[20] Rath, S., et al. “MitoCarta3.0: an updated mitochondrial proteome now with sub-organelle localization and pathway annotations.” Nucleic Acids Res., vol. 49, no. D1, 2020, pp. D1541–D1547.

[21] Friedman, J.R., and J. Nunnari. “Mitochondrial form and function.” Nature, vol. 505, no. 7482, 2014, pp. 335–343.

[22] Ekstrand, M.I., et al. “Mitochondrial transcription factor A regulates mtDNA copy number in mammals.” Hum. Mol. Genet., vol. 13, no. 9, 2004, pp. 935–944.

[23] Longchamps, R.J., et al. “Genome-wide analysis of mitochondrial DNA copy number reveals loci implicated in nucleotide metabolism, platelet activation, and megakaryocyte proliferation.”Hum. Genet., vol. 141, no. 1, 2022, pp. 127–146.

[24] Workalemahu, T., et al. “Genetic variations related to maternal whole blood mitochondrial DNA copy number: a genome-wide and candidate gene study.”J Matern Neonatal Med., vol. 30, no. 20, 2017, pp. 2433–2439.

[25] Fraser, Abigail, et al. “Cohort Profile: the Avon Longitudinal Study of Parents and Children: ALSPAC mothers cohort.” Int J Epidemiol, vol. 42, no. 1, 2013, pp. 97-110.

[26] Hulgan, T., et al. “Mitochondrial DNA copy number and haplogroup associations with neurocognitive function in HIV-infected individuals.”AIDS, vol. 33, no. 13, 2019, pp. 2077–2084.

[27] Liou, C.W., et al. “Mitochondrial haplogroups and their associations with obesity and metabolic syndrome in a Chinese population.”Mitochondrion, vol. 10, no. 1, 2010, pp. 107–113.

[28] Falkenberg, M., and C.M. Gustafsson. “Mammalian mitochondrial DNA replication and mechanisms of deletion formation.”Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol., vol. 55, no. 5-6, 2020, pp. 509–524.

[29] Kenmochi, N., et al. “The human mitochondrial ribosomal protein genes: mapping of 54 genes to the chromosomes and implications for human disorders.” Genomics, vol. 77, no. 1-2, 2001, pp. 65–70.

[30] Sylvester, J.E., et al. “Mitochondrial ribosomal proteins: candidate genes for mitochondrial disease.”Genet Med., vol. 6, no. 2, 2004, pp. 73–80.

[31] Kopajtich, R., et al. “Mutations in GTPBP3cause a mitochondrial translation defect associated with hypertrophic cardiomyopathy, lactic acidosis, and encephalopathy.”Am J Hum Genet, vol. 95, no. 6, 2014, pp. 708–720.

[32] Picardi, E., et al. “Tissue-specific mtDNA abundance from exome data and its correlation with mitochondrial transcription, mass and respiratory activity.” Mitochondrion, vol. 20, 2015, pp. 13–21.

[33] Rausser, S., et al. “Mitochondrial phenotypes in purified human immune cell subtypes and cell mixtures.” Elife, vol. 10, 2021, e70899.

[34] Urata, M., et al. “Platelet contamination causes large variation as well as overestimation of mitochondrial DNA content of peripheral blood mononuclear cells.”Annals of Clinical Biochemistry, vol. 45, no. 5, 2008, pp. 513-514.

[35] Shim, H.B., et al. “Platelet mtDNA content and leukocyte count influence whole blood mtDNA content.” Mitochondrion, vol. 52, 2020, pp. 108–114.

[36] Hirano, M., and R. Martí. “Availability accounts for mitochondrial DNA depletion in mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE).”PLoS Genet., vol. 7, no. 5, 2011, e1002046.

[37] Lee, S.R., et al. “Low abundance of mitochondrial DNA changes mitochondrial status and renders cells resistant to serum starvation and sodium nitroprusside insult.”Cell Biol. Int., vol. 39, no. 7, 2015, pp. 865–872.

[38] Shen, J., et al. “Mitochondrial copy number and risk of breast cancer: a pilot study.”Mitochondrion, vol. 10, 2010, pp. 62–68.

[39] Ashar, F. N., et al. “Association of mitochondrial DNA copy number with cardiovascular disease.”JAMA Cardiol, vol. 2, 2017, pp. 1247–1255.

[40] Zhang, Y., et al. “Association between mitochondrial DNA copy number and sudden cardiac death: findings from the atherosclerosis risk in communities study (ARIC).”Eur Heart J, vol. 38, 2017, pp. 3443–3448.

[41] Fazzini, F., et al. “Association of mitochondrial DNA copy number with metabolic syndrome and type 2 diabetes in 14 176 individuals.”J Intern Med, vol. 290, 2021, pp. 190–202.

[42] Bycroft, Colin, et al. “The UK Biobank resource with deep phenotyping and genomic data.” Nature, vol. 562, no. 7726, 2018, pp. 203-209.

[43] Chu, Meng, et al. “Personal exposure to PM2.5, genetic variants and DNA damage: a multi-center population-based study in Chinese.” Toxicol Lett, vol. 235, no. 3, 2015, pp. 172-178.

[44] Pyle, Angela, et al. “Fall in circulating mononuclear cell mitochondrial DNA content in human sepsis.”Intensive Care Med, vol. 36, no. 6, 2010, pp. 956-962.

[45] Tin, Adrienne, et al. “Association between mitochondrial DNA copy number in peripheral blood and incident CKD in the Atherosclerosis Risk in Communities Study.”J Am Soc Nephrol, vol. 27, no. 8, 2016, pp. 2467-2473.