Mikroskopik Kolit
Mikroskopik kolit, inatçı sulu ishal ve karın ağrısı ile karakterize, kolonun kronik inflamatuar bir durumudur. Crohn hastalığı veya ülseratif kolit gibi diğer inflamatuar bağırsak hastalıklarının aksine, kolon endoskopik muayene sırasında normal görünür. Tanı, artmış intraepitelyal lenfositler (lenfositik kolitte) veya kalınlaşmış subepitelyal kollajen bandı (kollajenöz kolitte) gibi karakteristik inflamatuar değişiklikleri ortaya koyan kolon biyopsilerinin mikroskopik incelemesine dayanır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Mikroskobik kolitin kesin biyolojik temeli tam olarak anlaşılamamıştır, ancak genetik yatkınlık, immün disregülasyon ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerdiği düşünülmektedir. Genetik çalışmalar, belirli insan lökosit antijeni (HLA) tipleriyle ilişkiler olduğunu öne sürmüş, bu da bağışıklık sistemi genleri için potansiyel bir role işaret etmektedir. Bu durumun, bağırsaktaki lüminal antijenlere karşı anormal bir immün yanıttan kaynaklandığı, bu da kolonun mikroskobik katmanlarında kronik inflamasyona yol açtığı düşünülmektedir. NSAİİ’ler gibi ilaçlar ve bazı otoimmün hastalıklar da potansiyel tetikleyiciler veya ilişkili faktörler olarak kabul edilmekte, bu da multifaktöriyel bir etiyolojiyi düşündürmektedir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Mikroskobik kolit, bir hastanın yaşam kalitesi üzerindeki etkisi nedeniyle klinik öneme sahiptir. Birincil semptom olan kronik sulu ishal, güçten düşürücü olabilir; dehidrasyona, elektrolit dengesizliklerine ve günlük aktivitelerde önemli aksaklıklara yol açabilir. Diğer semptomlar arasında karın ağrısı, acil dışkılama ihtiyacı ve fekal inkontinans yer alır. Tanı, genellikle diyet değişikliklerini, sorumlu ilaçların kesilmesini ve bizmut subsalisilat, loperamid ve budesonid gibi kortikosteroidler dahil farmakolojik tedavileri içeren uygun yönetim için kritik öneme sahiptir. Etkili tedavi, semptomları hafifleterek ve yaşam kalitesini geri kazandırarak uzun vadeli komplikasyonları ve gereksiz invaziv prosedürleri önleyebilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Mikroskopik kolitin sosyal önemi, prevalansından, hastaların günlük yaşamları üzerindeki önemli etkisinden ve hem halk hem de sağlık hizmeti sağlayıcıları arasında farkındalığın artırılması gerekliliğinden kaynaklanmaktadır. Hayatı tehdit edici olmasa da, semptomlarının kronik doğası sosyal izolasyona, anksiyeteye ve depresyona yol açabilir. Normal endoskopik görünüm nedeniyle yanlış veya gecikmiş tanı yaygındır, bu da hastalar için uzun süreli acıya yol açar. Farkındalığı artırmak, zamanında ve doğru tanıyı, uygun yönetimi ve iyileştirilmiş hasta sonuçlarını sağlamaya yardımcı olarak, bireylerin durumlarını etkin bir şekilde yönetmelerine ve iyi bir yaşam kalitesini sürdürmelerine olanak tanır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Mikroskopik kolitin genetik temellerine yönelik araştırmalar, sıklıkla bulguların sağlamlığını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşılaşır. Birçok çalışma, özellikle erken genetik ilişkilendirme çalışmaları, nispeten küçük örneklem büyüklüklerinden muzdarip olabilir; bu da gerçek genetik ilişkilendirmeleri tespit etme istatistiksel gücünü sınırlayabilir, özellikle mütevazı etki büyüklüklerine veya düşük frekanslara sahip varyantlar için.[1] Bu durum, başlangıçtaki keşif kohortlarında bildirilen etki büyüklüklerinin şişmesine yol açabilir; burada bir varyantın etkisi olduğundan daha güçlü görünebilir, bu da bulguları doğrulamak ve genetik riskin daha doğru tahminlerini sağlamak için daha büyük, bağımsız kohortlarda replikasyonu gerektirir.[2] Ayrıca, çalışma popülasyonunun daha geniş hasta popülasyonunu tam olarak temsil etmeyebileceği kohort yanlılığı gibi sorunlar, sonuçları çarpıtabilir ve bulguları evrensel olarak genellemeyi zorlaştırabilir.
Tanımlanan tüm genetik belirteçler için farklı popülasyonlarda tutarlı replikasyonun olmaması, mikroskopik kolit anlayışında önemli bir boşluk olmaya devam etmektedir. Bazı ilişkilendirmeler, örneğin belirli HLA allelleri veyaTNFSF15 yakınındaki varyantları içerenler gibi, tutarlı sinyaller gösterebilirken, diğerleri farklı araştırma grupları veya etnik kökenler arasında sağlam bir şekilde doğrulanmamıştır.[3] Bu replikasyon eksikliği, gerçek popülasyona özgü etkilerden kaynaklanabileceği gibi, replikasyon çalışmalarındaki yetersiz istatistiksel güçten, fenotiplemedeki farklılıklardan veya hastalığın kendisindeki genetik heterojeniteden de kaynaklanabilir. Sonuç olarak, belirli genetik risk faktörleri için kümülatif kanıt istenenden daha az kesin olabilir, bu da bu belirteçlerin tahmin veya terapötik hedefleme için kullanımına olan güveni etkiler.
Fenotipik Değişkenlik ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Değişkenlik ve Genellenebilirlik”Hem kollajenöz kolit hem de lenfositik koliti kapsayan mikroskopik kolit, çeşitli klinik fenotiplerle ortaya çıkar ve bu durum genetik çalışmaları ile bunların yorumlanmasını zorlaştırır. Çalışmalar arasındaki tanı kriterleri, şiddet değerlendirmesi ve takip protokollerindeki farklılıklar, hasta kohortlarında heterojeniteye yol açarak, gerçek genetik ilişkilendirmeleri maskeleyebilir veya yanıltıcı olanları ortaya çıkarabilir.[4] Bulguların genellenebilirliği, birçok genetik çalışmanın ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmasıyla daha da kısıtlanmaktadır. Bu durum, allel frekanslarının, bağlantı dengesizliği paternlerinin ve çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer etnik gruplarda mikroskopik kolitin genetik mimarisi hakkında önemli bir bilgi boşluğu yaratmaktadır.
Belirli etnik popülasyonlara bağımlılık, bir grupta ilgili olarak tanımlanan genetik belirteçlerin diğerlerinde aynı prediktif veya etiyolojik öneme sahip olmayabileceği anlamına gelir. Örneğin, rs12345 gibi bir varyant, bir Avrupa kohortunda mikroskopik kolit ile güçlü bir şekilde ilişkili olabilir, ancak Asya veya Afrika popülasyonlarındaki rolü büyük ölçüde keşfedilmemiş kalmaktadır.[5] Çalışma popülasyonlarındaki bu çeşitlilik eksikliği, evrensel olarak uygulanabilir genetik risk skorlarının veya kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesini engellemekte ve daha kapsayıcı küresel araştırma çabalarına olan ihtiyacın altını çizmektedir. Dahası, etnik gruplar içinde ve arasındaki hastalığın sunumu, ilerlemesi ve tedaviye yanıtındaki farklılıklar, mevcut araştırmaların henüz tam olarak çözemediği genetik, çevre ve yaşam tarzının karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.
Çevresel Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Çevresel Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları”Mikroskopik kolitin etiyolojisinin genetik yatkınlık ve çevresel faktörler arasında karmaşık bir etkileşimi içerdiği geniş çapta kabul edilmektedir, ancak mevcut araştırmalar genellikle bu genetik olmayan etkileri tam olarak açıklamakta zorlanmaktadır. Sigara kullanımı, ilaç kullanımı (örn. NSAID’ler, PPI’lar) ve beslenme alışkanlıkları gibi çevresel karıştırıcı faktörler bilinen risk faktörleridir, ancak gen-çevre etkileşimleri de dahil olmak üzere genetik yatkınlıkla olan kesin etkileşimleri hala yetersiz anlaşılmıştır ve genetik çalışmalarda genellikle kapsamlı bir şekilde yakalanamamaktadır.[6]Mikroskopik kolit için “kayıp kalıtım” fenomeni, bilinen genetik varyantların tahmini kalıtsal riskin yalnızca küçük bir kısmını açıkladığı durumlarda, birçok genetik ve çevresel katkının yanı sıra bunların etkileşimlerinin de keşfedilmeyi beklediğini düşündürmektedir.
Genetik risk faktörlerinin tam spektrumu hakkında önemli bilgi boşlukları devam etmektedir; özellikle hastalık yatkınlığına katkıda bulunabilecek ancak yaygın genotipleme dizileri tarafından genellikle iyi değerlendirilemeyen nadir varyantlar ve yapısal varyasyonlar için. Ayrıca, mikrobiyomun, viral enfeksiyonların ve diğer immünolojik tetikleyicilerin,NOD2 veya ATG16L1 gibi genleri içeren belirli genetik arka planlarla etkileşen çevresel değiştiriciler olarak rolü, birçok cevapsız soru içeren aktif bir araştırma alanını temsil etmektedir.[7]Ayrıntılı çevresel maruziyet verilerini kapsamlı genomik analizlerle entegre eden daha bütüncül bir yaklaşım, mikroskopik kolitin karmaşık etiyolojisini tam olarak aydınlatmak ve daha etkili önleme ve tedavi stratejilerine doğru ilerlemek için çok önemlidir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Mikroskobik kolitin genetik yapısı, immün regülasyonunu ve inflamatuar süreçleri etkileyen birkaç anahtar varyantı içerir. Bunlar arasında, MICB ve CLEC16A genlerine yakın spesifik varyantlar, immün sürveyans ve hücresel bakımda kritik rolleri nedeniyle ilişkilendirilmiştir. Bu genetik ilişkileri anlamak, mikroskobik kolit gibi inflamatuar bağırsak rahatsızlıklarının gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunan altta yatan mekanizmalara ışık tutabilir.
MICB geni veya Majör Histokompatibilite Kompleksi Sınıf I Zinciriyle İlişkili gen B, doğal katil (NK) hücrelerinde ve belirli T hücrelerinde bulunan NKG2D reseptörü için bir ligand görevi görerek doğuştan gelen immün sistemde kritik bir rol oynar. Hücreler strese girdiğinde, enfekte olduğunda veya malign dönüşüme uğradığında, genellikle yüzeylerinde MICB’yi yukarı regüle ederler ve NK hücrelerine bir immün yanıt başlatmaları için sinyal verirler CITATION_0. PPIAP9 (PPIA’nın bir psödogeni) ile çakışan bir bölgede bulunan rs9267445 varyantı, MICB regülasyonu bağlamında sıklıkla tartışılır. rs9267445 kendisi kodlama yapmayan bir varyant olmasına rağmen, MICB mRNA’sının ekspresyonunu veya stabilitesini etkileyebilir, potansiyel olarak immün sistemin bağırsak astarındaki hücresel stresi tespit etme ve yanıt verme yeteneğini değiştirebilir CITATION_0. MICB ekspresyonunun disregülasyonu, bağırsak mukozasındaki immün hücre aktivasyonunu ve toleransını etkileyerek mikroskobik kolitin karakteristik kronik inflamasyonuna katkıda bulunabilir.
Diğer önemli bir genetik faktör, C-tipi lektin alanı ailesi 16 üye A proteinini kodlayan CLEC16A genidir. CLEC16A, hasarlı bileşenleri geri dönüştürme mekanizması olan otofaji ve özellikle antijen sunumu yollarında immün hücre gelişimi dahil olmak üzere kritik hücresel süreçlerde yer alır CITATION_0. CLEC16A’daki varyantlar, çeşitli otoimmün hastalıklarla geniş çapta ilişkilendirilmiştir ve immün homeostazisin sürdürülmesinde merkezi bir rol oynadığını düşündürmektedir. CLEC16A içindeki intronik varyant rs35099084 , gen birleştirmeyi (splicing), transkript stabilitesini veya regülatör faktörlerin bağlanmasını etkileyebilir, böylece CLEC16A proteininin fonksiyonel çıktısını etkileyebilir CITATION_0. rs35099084 nedeniyle CLEC16A fonksiyonundaki değişiklikler, otofajiyi veya immün hücre sinyalizasyonunu bozabilir, bu da gastrointestinal sistemde otoimmün yanıtlara ve kronik inflamasyona karşı artan bir duyarlılığa yol açabilir; bu, mikroskobik kolitte görülen ayırt edici bir özelliktir. Bozulmuş hücresel bakım ile immün disregülasyon arasındaki etkileşim, bu tür inflamatuar durumların altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs9267445 | MICB - PPIAP9 | Inguinal hernia microscopic colitis |
| rs35099084 | CLEC16A | eosinophilic esophagitis microscopic colitis |
Mikroskopik Kolit’in Tanımı
Section titled “Mikroskopik Kolit’in Tanımı”Mikroskopik kolit (MK), genellikle endoskopi sırasında makroskopik anormallikler gözlemlenmeksizin, kronik sulu ishal ile karakterize edilen, kolonun kronik inflamatuar bir durumudur. Kesin tanımı, kolonik biyopsilerden elde edilen histopatolojik bulgulara dayanır ve onu, tipik olarak görünür inflamasyonla seyreden Crohn hastalığı veya ülseratif kolit gibi diğer inflamatuar bağırsak hastalıklarından ayırır. MK için kavramsal çerçeve, ishalin klinik semptomlarına endoskopik olarak normal görünen bir kolonda belirli mikroskopik değişikliklerin eşlik ettiği, kendine özgü klinikopatolojik bir antite olduğunu vurgular. Bu operasyonel tanım, klinik uygulama ve araştırma ortamlarında tutarlı bir tanısal yaklaşım sağlar.[8]
Alt Tipler ve Nozolojik Sınıflandırma
Section titled “Alt Tipler ve Nozolojik Sınıflandırma”Mikroskopik kolit, başlıca iki ana alt tipe ayrılır: kollajenöz kolit (CC) ve lenfositik kolit (LC). Bu nozolojik sistem, belirgin histopatolojik özelliklere dayanmaktadır. Kollajenöz kolit, lamina propria’da artmış intraepitelyal lenfositler ve inflamatuar infiltratlar ile birlikte, tipik olarak 10 mikrometreyi aşan kalınlaşmış bir subepitelyal kollajen bandı ile tanımlanır.[9]Lenfositik kolit, CC’de görülen belirgin kollajen bandı olmaksızın, genellikle 100 epitel hücresi başına 20’den fazla IEL olmak üzere, intraepitelyal lenfositlerde (IEL’ler) önemli bir artışla karakterizedir. Bazı araştırmacılar, MC’nin klinik özelliklerini gösteren ancak CC veya LC’nin histolojik kriterlerini tam olarak karşılamayan vakalar için “eksik mikroskopik kolit” veya “başka şekilde sınıflandırılmamış mikroskopik kolit” (MC-NOS) terimlerini de kabul etmektedir; bu durum, hastalığın farklı sunum spektrumunu kabul ederken, sınıflandırmaya yönelik kategorik bir yaklaşımı yansıtmaktadır.
Tanı Kriterleri ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Tanı Kriterleri ve Ölçüm Yaklaşımları”Mikroskopik kolit tanısı, birincil tanı kriterleri olarak hizmet eden klinik tablo ve spesifik histopatolojik bulguların bir kombinasyonuna dayanır. Klinik olarak hastalar, sıklıkla karın ağrısı, sıkışma hissi ve fekal inkontinansın eşlik ettiği kronik, kanlı olmayan sulu ishal ile başvurur. Temel ölçüm yaklaşımı, mukoza endoskopik olarak normal görünse bile, tipik olarak kolonun birden fazla yerinden alınan kolonik biyopsilerin mikroskopik incelemesini içerir. Kollajenöz kolit (CC) için tanısal eşikler, 10 µm’den daha kalın bir subepitelyal kollajen bant kalınlığını içerirken, lenfositik kolit (LC) için ise, yüzey epitelyumunda her 100 epitelyal hücre başına 20’den fazla intraepitelyal lenfositin varlığı kritik bir eşik değeri olarak kabul edilir.[8] Tanı için rutin olarak spesifik biyobelirteçler kullanılmasa da, araştırma kriterleri enflamatuar belirteçleri veya genetik yatkınlıkları inceleyebilir, ancak histopatoloji altın standart olmaya devam etmektedir.
Başlıca Gastrointestinal Semptomlar ve Klinik Seyirler
Section titled “Başlıca Gastrointestinal Semptomlar ve Klinik Seyirler”Mikroskobik kolit, başlıca kronik, sulu, kanlı olmayan ishal olarak kendini gösterir; bu ishal hafif ve aralıklı olabileceği gibi, şiddetli ve yaşamı zorlaştırıcı da olabilir. Hastalar sıklıkla belirgin sıkışma hissi ve bazı durumlarda fekal inkontinans yaşarlar, bu durum yaşam kalitelerini derinden etkiler. Tipik olarak kramp veya rahatsızlık olarak tanımlanan karın ağrısı, eşlik eden yaygın bir diğer semptomdur; ancak şiddeti ve yeri bireyler arasında büyük farklılıklar gösterebilir. Rutin kolonoskopi sırasında makroskopik anormalliklerin karakteristik yokluğu, enflamasyonun “mikroskobik” doğasını vurgular; bu da semptom değerlendirmesini ve yüksek şüphe endeksini tanısal biyopsiyi yönlendirmek için kritik hale getirir.[8]Bu semptomların şiddeti ve sıklığı genellikle hasta tarafından bildirilen sonuçlar, dışkı sıklığı ve kıvam ölçekleri (örn. Bristol Dışkı Skalası) gibi araçlar ve günlük aktiviteler üzerindeki etki aracılığıyla değerlendirilir. Hastalık tipik olarak sinsice bir başlangıçla seyretse de, remisyon ve relaps dönemleriyle epizodik bir seyir izleyebilir veya sürekli yönetim gerektiren daha kalıcı bir örüntü sergileyebilir. Bu klinik seyirleri anlamak, hastalık aktivitesini izlemek ve tedavi etkinliğini değerlendirmek için esastır, çünkü sübjektif semptom çözünürlüğü birincil terapötik hedeftir.[10]
Ekstraintestinal Belirtiler ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Ekstraintestinal Belirtiler ve Fenotipik Heterojenite”Temel gastrointestinal şikayetlerin ötesinde, mikroskopik kolitli bireyler, özellikle malabsorpsiyona veya azalmış kalori alımına yol açan şiddetli ishal vakalarında, yorgunluk, bulantı ve istemsiz kilo kaybı dahil olmak üzere çeşitli ekstraintestinal belirtiler yaşayabilirler. Mikroskopik kolitin prezentasyonu, farklı demografik gruplar ve klinik bağlamlar arasında önemli heterojenite göstermektedir. Örneğin, belirgin bir yaşa bağlı prevalans vardır; durum en sık yaşlı yetişkinlerde, tipik olarak 60 ila 70 yaşları arasında teşhis edilmekle birlikte, yaşamın herhangi bir evresinde ortaya çıkabilir.[11]Ayrıca, belirgin cinsiyet farklılıkları gözlenmektedir; özellikle kollajenöz kolitte kadınlar orantısız bir şekilde etkilenmektedir, bu da hastalık duyarlılığı üzerinde potansiyel hormonal veya immünolojik etkileri düşündürmektedir. Klinik fenotip, sıklıkla mikroskopik kolitle komorbid olan çölyak hastalığı, tiroid bozuklukları ve romatoid artrit gibi ilişkili otoimmün durumlar tarafından etkilenmektedir. Ek olarak, özellikle non-steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ’ler), proton pompa inhibitörleri (PPİ’ler) ve selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSGİ’ler) gibi belirli ilaçlar, belirtileri indükleyebilen veya şiddetlendirebilen bilinen tetikleyicilerdir ve tanı sürecinde kapsamlı bir ilaç değerlendirmesinin önemini vurgulamaktadır.[12]
Mikroskobik Değerlendirme ve Tanısal Önem
Section titled “Mikroskobik Değerlendirme ve Tanısal Önem”Mikroskobik kolitin kesin tanısı, kolonoskopi sırasında kolon mukozası makroskobik olarak normal görünse bile, kolon biyopsilerinden elde edilen karakteristik histopatolojik bulgulara dayanır. Kollajenöz kolit için ayırt edici özellik, 10 mikrometreyi aşan kalınlaşmış bir subepitelyal kollajen bandıdır; buna sıklıkla lamina propriada artmış intraepitelyal lenfositler ve inflamatuar hücreler eşlik eder. Buna karşılık, lenfositik kolit, belirgin kollajen bandı kalınlaşması olmaksızın, genellikle 100 epitelyal hücre başına 20’den fazla olmak üzere intraepitelyal lenfositlerde önemli bir artışla karakterizedir.[13]Bu mikroskobik kriterler, mikroskobik koliti, bu spesifik histolojik değişikliklerden yoksun olan irritabl bağırsak sendromu (IBS) veya erken inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) gibi diğer kronik ishal nedenlerinden ayırmak için çok önemlidir. Bu biyopsilerin tanısal değeri çok büyüktür, zira klinik semptomlar tek başına non-spesifiktir ve diğer birçok durumla örtüşebilir. Bu mikroskobik ayırt edici özellikleri belirlemek, yalnızca tanıyı doğrulamakla kalmaz, aynı zamanda terapötik stratejilere de rehberlik eder, çünkü tedavi yaklaşımları mikroskobik kolitin spesifik tipine ve altta yatan patofizyolojisine göre değişebilir.[14]
Mikroskobik Kolitin Nedenleri
Section titled “Mikroskobik Kolitin Nedenleri”Mikroskobik kolit, endoskopik muayenede kolon normal görünse dahi, mikroskobik inflamasyon ile karakterize kronik bir kolon inflamatuar durumudur. Gelişimi karmaşıktır; bağırsak bağışıklık sistemi ve epitelyal bariyerin hassas dengesini bozan genetik yatkınlıklar, çevresel tetikleyiciler ve diğer katkıda bulunan faktörlerin birleşimini içerir.
Genetik Yatkınlık
Section titled “Genetik Yatkınlık”Genetik faktörler, bir bireyin mikroskobik kolite yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Çoklu genlerdeki kalıtsal varyantlar, özellikle immün regülasyon ve bağırsak bariyer fonksiyonunda rol oynayanlar, poligenik bir risk profiline katkıda bulunur. Tek bir gen varyantı genellikle duruma neden olmasa da, çok sayıda yaygın genetik polimorfizmin kümülatif etkisi riski önemli ölçüde artırabilir ve bireyler arasında değişen derecelerde yatkınlığa yol açabilir.[1] Nadir durumlarda, tek bir gende spesifik mutasyonlardan kaynaklanan, yüksek penetranslı Mendelyen formlar tanımlanabilir, ancak bunlar çoğu vakada gözlemlenen poligenik kalıtımdan daha az yaygındır. Ayrıca, bir gen varyantının etkisinin diğerinin varlığıyla değiştiği gen-gen etkileşimleri, bir bireyin hastalığı geliştirme genel yatkınlığını artıran veya azaltan karmaşık yollar oluşturabilir.
Araştırmalar, Major Histocompatibility Complex (MHC) bölgesi içindeki varyantlar gibi spesifik genetik lokuslarla, özellikle immün yanıt regülasyonu için kritik olan HLA genleriyle ilişkili olanlarla bağlantılar tanımlamıştır.[15] Bu genetik belirteçler, immün sistemin çeşitli çevresel antijenleri nasıl tanıdığını ve bunlara nasıl yanıt verdiğini etkileyebilir, potansiyel olarak kolonda uygunsuz bir enflamatuar yanıta yol açabilir. Otoimmün veya inflamatuar bağırsak hastalıklarında sıklıkla rol oynayan diğer aday genler de mikroskobik kolitin genetik peyzajına katkıda bulunabilir, ancak spesifik hastalığa neden olan varyantlar hala aktif olarak araştırılmaktadır.
Çevresel Tetikleyiciler ve Yaşam Tarzı Faktörleri
Section titled “Çevresel Tetikleyiciler ve Yaşam Tarzı Faktörleri”Çevresel faktörler, özellikle genetik yatkınlığı olan bireylerde mikroskobik kolitin başlangıcını tetiklemede kritik öneme sahiptir. Sigara içmek gibi yaşam tarzı seçimleri, nikotin ve diğer tütün bileşiklerinin potansiyel olarak bağırsak geçirgenliğini ve bağışıklık tepkilerini değiştirmesiyle artan riskle sürekli olarak ilişkilendirilmiştir.[16] Belirli gıda katkı maddeleri, yapay tatlandırıcılar veya spesifik besin eksiklikleri dahil olmak üzere beslenme bileşenleri, bağırsak mikrobiyomunun bileşimini etkileyerek veya kolon mukozasını doğrudan tahriş ederek tetikleyici olarak da rol oynayabilir. Yaşamın erken dönemlerinde çeşitli çevresel toksinlere veya enfeksiyöz ajanlara maruz kalma, benzer şekilde bağışıklık sistemini daha sonraki bir inflamatuar yanıt için hazırlayabilir.
Coğrafi ve sosyoekonomik etkiler, çevrenin rolünü daha da vurgulamaktadır. Farklı bölgelerdeki hastalık prevalansındaki varyasyonlar, diyet, yerel çevresel maruziyetler veya sağlık hizmetlerine erişimdeki farklılıkları yansıtabilir; bu da tanı oranlarını ve hastalık yönetimini etkileyebilir.[17] Örneğin, işlenmiş gıdalardan zengin diyetlere sahip popülasyonlar veya kötü sanitasyon koşullarına sahip bölgelerde yaşayanlar, mikrobiyal tetikleyicilere farklı oranlarda maruz kalabilir; bu da mikroskobik kolit insidansındaki gözlemlenen coğrafi kalıplara katkıda bulunur. Bu dış faktörler, bağırsak bariyerini bozabilir ve bağışıklık sistemini modüle ederek kronik inflamasyonun önünü açabilir.
Genler ve Çevre Etkileşimi
Section titled “Genler ve Çevre Etkileşimi”Mikroskobik kolitin gelişimi sıklıkla bir bireyin genetik yatkınlığı ile belirli çevresel tetikleyiciler arasındaki karmaşık bir karşılıklı etkileşimden kaynaklanır. Bağışıklık sistemi bileşenlerini veya bağırsak bariyeri bütünlüğünü etkileyenler gibi belirli genetik varyantları taşıyan bir kişi, belirli bir çevresel faktöre maruz kalana kadar asemptomatik kalabilir.[18] Örneğin, belirli HLA allellerine sahip bir birey, sadece tetikleyici olduğu bilinen bir ilaca başladıktan sonra veya genetik olarak zayıflamış bir bağışıklık yanıtını aşan bir gastrointestinal enfeksiyonun ardından mikroskobik kolit geliştirebilir. Bu gen-çevre etkileşimi, hastalığın nihai manifestasyonunu ve şiddetini belirler.
Mekanizma sıklıkla, genetik olarak yatkın bir konakta çevresel tetikleyicinin inflamatuar bir kaskadı başlatmasını içerir; burada genetik arka plan, bağışıklık sisteminin inflamasyonu etkili bir şekilde çözmesini veya zararsız antijenlere tolerans göstermesini engeller. Bu etkileşim, kolonik astarına karşı sürekli veya düzensiz bir bağışıklık yanıtına yol açarak karakteristik mikroskobik inflamasyonla sonuçlanabilir. Bu karmaşık etkileşimleri anlamak, daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek ve hedefe yönelik önleme veya tedavi stratejileri geliştirmek için anahtardır.
Gelişimsel ve Epigenetik Etkiler
Section titled “Gelişimsel ve Epigenetik Etkiler”Erken yaşam deneyimleri ve gelişimsel faktörler, bir bireyin ilerleyen yaşlarda mikroskobik kolite yatkınlığını önemli ölçüde şekillendirir. Bebeklik ve çocukluk dönemindeki olaylar, örneğin antibiyotiklere erken maruz kalma, doğum şekli (vajinal doğuma karşı sezaryen) veya belirli beslenme düzenleri, bağırsak mikrobiyomunun gelişimini ve bileşimini derinden etkileyebilir.[19] Erken yaşta yerleşen disbiyotik bir mikrobiyom, kronik immün disregülasyona ve artmış bağırsak geçirgenliğine katkıda bulunarak mikroskobik kolit gibi enflamatuar durumlar için zemin hazırlayabilir. Bu erken yaşam etkileri, immün programlama ve bağırsak sağlığı üzerinde uzun süreli etkilere sahip olabilir.
Ayrıca, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları dahil olmak üzere epigenetik mekanizmalar, bu gelişimsel etkilerin aracılığında kritik bir rol oynar. Kritik dönemlerdeki çevresel maruziyetler, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunda kalıcı değişikliklere yol açabilir.[20]Örneğin, erken yaşamdaki beslenme faktörleri veya enfeksiyonlar, enflamasyon veya bariyer fonksiyonunda rol oynayan genler üzerinde kalıcı epigenetik işaretlere yol açarak, bir bireyi yetişkinlikte mikroskobik kolite yatkın hale getirebilir. Bu epigenetik değişiklikler, genlerin daha sonraki çevresel tetikleyicilere yanıt olarak nasıl açılıp kapandığını etkileyebilir ve hastalık patogenezine katkıda bulunabilir.
Diğer Katkıda Bulunan Faktörler
Section titled “Diğer Katkıda Bulunan Faktörler”Belirli ilaçların etkileri, komorbiditeler ve yaşa bağlı değişiklikler dahil olmak üzere çeşitli başka faktörler mikroskobik kolit etiyolojisine katkıda bulunmaktadır. Çok çeşitli ilaçların mikroskobik koliti indüklemede veya şiddetlendirmede rol oynadığı düşünülmektedir; özellikle non-steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ), proton pompa inhibitörleri (PPİ), selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSGİ) ve bazı kolesterol düşürücü ajanlar bunlara dahildir.[21] Bu ilaçların, duyarlı bireylerde bağırsak bariyerini bozduğu, bağırsak mikrobiyotasını değiştirdiği veya doğrudan inflamatuar bir yanıtı indüklediği, böylece klinik semptomlara ve mikroskobik bulgulara yol açtığı düşünülmektedir.
Mikroskobik kolitli bireylerde, özellikle çölyak hastalığı, otoimmün tiroidit, romatoid artrit ve tip 1 diyabet gibi diğer otoimmün hastalıkların varlığı sıkça gözlenmekte olup, bu durum ortak altta yatan immünolojik yolları veya genetik yatkınlıkları düşündürmektedir. Otoimmün durumların bu kümelenmesi, kolon dahil olmak üzere çeşitli organlarda ortaya çıkabilen sistemik bir immün disregülasyonu işaret etmektedir.[22] Dahası, mikroskobik kolit ağırlıklı olarak yaşlı yetişkinleri etkilemekte olup, insidansı yaşla birlikte artmaktadır. Bağışıklık sistemindeki, bağırsak bariyeri bütünlüğündeki ve bağırsak mikrobiyotasındaki yaşa bağlı değişikliklerin, yaşlı popülasyondaki bu artmış duyarlılığa katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.
Kortikosteroid Metabolizması ve Yanıtı
Section titled “Kortikosteroid Metabolizması ve Yanıtı”Budesonid, mikroskobik kolit için başlıca bir tedavi yöntemidir. İlacın karaciğerdeki kapsamlı ilk geçiş metabolizması, sistemik maruziyeti sınırlayarak uygun güvenlik profiline katkıda bulunur. Sitokrom P450 enzimlerindeki, özellikle CYP3A4 ve CYP3A5’teki genetik varyasyonlar, budesonidin metabolizma hızını önemli ölçüde değiştirebilir. CYP3A4 veya CYP3A5aktivitesinde azalmaya yol açan genetik varyantlara sahip bireyler, daha yüksek sistemik ilaç konsantrasyonları deneyimleyebilir, bu da adrenal süpresyon veya kemik yoğunluğu azalması gibi kortikosteroidle ilişkili yan etkilerin riskini potansiyel olarak artırır. Tersine, ultra-hızlı metabolizmayı gösteren genetik profillere sahip olanlar ilacı çok hızlı bir şekilde vücuttan atabilir, bu da suboptimal terapötik seviyelere ve azalmış etkinliğe yol açar; bu durum doz ayarlamalarına veya alternatif tedavilerin düşünülmesine ihtiyaç olduğunu düşündürür.
İmmünomodülatör Farmakokinetiği ve Toksisitesi
Section titled “İmmünomodülatör Farmakokinetiği ve Toksisitesi”İmmünomodülasyon gerektiren hastalar için azatiyoprin gibi tiyopürinler bazen kullanılmaktadır ve bunların terapötik etkinliği ile güvenliği genetik polimorfizmlerden önemli ölçüde etkilenmektedir. Tiyopürin S-metiltransferaz (TPMT) enzimi bu ilaçların metabolizması için kritik öneme sahiptir ve TPMT’deki genetik varyantlar azalmış enzim aktivitesine yol açabilir. TPMT eksikliği açısından homozigot veya heterozigot olan hastalar, standart dozlarda azatiyoprin uygulandığında, toksik metabolitlerin birikmesi nedeniyle şiddetli miyelosüpresyon ve diğer advers ilaç reaksiyonları için önemli ölçüde artmış bir riskle karşı karşıyadır. Tedavi öncesi TPMT genotiplemesi veya fenotiplemesi, başlangıç dozunun belirlenmesine yardımcı olan, yaşamı tehdit eden toksisiteleri önlemek ve hasta sonuçlarını optimize etmek için doz azaltımına veya alternatif tedavilerin seçimine olanak tanıyan köklü bir klinik uygulamadır.
İlaç Taşıyıcıları ve Terapötik Etkinlik
Section titled “İlaç Taşıyıcıları ve Terapötik Etkinlik”İlaç taşıyıcıları, özellikle ATP-bağlayıcı kaset (ABC) ailesinden olanlar, mikroskopik kolitte kullanılan çeşitli ilaçların emiliminde, dağılımında ve atılımında hayati bir rol oynamaktadır. Örneğin,ABCB1 (MDR1) geni tarafından kodlanan bir eflüks taşıyıcı olan P-glikoprotein, bağırsakta yüksek düzeyde eksprese edilir ve bazı kortikosteroidler ve immünomodülatörler dahil olmak üzere oral yolla uygulanan ilaçların biyoyararlanımını etkileyebilir.ABCB1’deki genetik polimorfizmler, taşıyıcı aktivitesini değiştirebilir, potansiyel olarak intestinal mukozadaki ilaç konsantrasyonlarını etkileyebilir, bu da hem terapötik etkinliği hem de sistemik yan etkilerin olasılığını etkiler. Bu genetik varyasyonları anlamak, bireysel ilaç yanıtlarını tahmin etmeye yardımcı olabilir ve istenmeyen olayları minimize ederken optimal terapötik seviyelere ulaşmak için kişiselleştirilmiş ilaç seçimi veya dozlama stratejilerine bilgi sağlayabilir.
Farmakogenetik Testlerin Klinik Uygulaması
Section titled “Farmakogenetik Testlerin Klinik Uygulaması”Farmakogenetik bilginin mikroskopik kolit yönetimine entegre edilmesi, kişiselleştirilmiş reçeteleme yoluyla hasta bakımını optimize etmek için umut vadeden bir yol sunmaktadır. Klinik kılavuzlar, şiddetli advers reaksiyon riskini azaltmak amacıyla tiyopürin tedavisine başlamadan önceTPMT genotiplemesini zaten önermektedir ve bu, başarılı farmakogenetik uygulamanın önde gelen bir örneğidir. Diğer ilaçlar için ise, kanıt tabanı genişlemeye devam ederken, farmakogenetik testler budesonid gibi CYP enzimleri tarafından metabolize edilen ilaçlar için doz ayarlamalarına bilgi sağlayabilir veya yanıt vermeyen ya da yüksek toksisite riski taşıyan bireyler için alternatif ajanların seçimine rehberlik edebilir. Ana hedef, genetik bilgilerin klinik faktörlerle birleştirilerek her hasta için en güvenli dozda en etkili ilacın seçilmesinde kullanıldığı, nihayetinde tedavi sonuçlarını iyileştiren ve etkisiz tedavilerin yükünü veya advers ilaç reaksiyonlarının yönetimini azaltan bir hassas tıp yaklaşımına doğru ilerlemektir.
Mikroskopik Kolit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Mikroskopik Kolit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak mikroskopik kolitin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annemde mikroskobik kolit var. Bu, bende de olacağı anlamına mı geliyor?
Section titled “1. Annemde mikroskobik kolit var. Bu, bende de olacağı anlamına mı geliyor?”Bu hastalığa yakalanacağınızı garanti etmese de, anneniz gibi bir aile üyenizde mikroskobik kolit olması riskinizi artırır. Genetik bir yatkınlık vardır; yani, belirli HLA tipleri gibi bazı bağışıklık sistemi genleri, doğru çevresel tetikleyicilere maruz kalmanız durumunda sizi daha yatkın hale getirebilir.
2. Kardeşimde bu bağırsak rahatsızlığı neden gelişti de bende gelişmedi?
Section titled “2. Kardeşimde bu bağırsak rahatsızlığı neden gelişti de bende gelişmedi?”Mikroskopik kolit, hem genlerinizin hem de çevresel faktörlerin rol oynadığı karmaşık bir durumdur. Benzer genlere sahip olunsa bile, yaşam tarzı, beslenme, ilaç kullanımı veya diğer maruziyetlerdeki farklılıklar, kimin bu rahatsızlığı geliştireceğini etkileyebilir. Konu sadece kalıtsal riskten ibaret değil, aynı zamanda bu genlerin benzersiz çevrenizle nasıl etkileşime girdiğidir.
3. Bazı insanlar neden kronik ishal olur da kolonları normal görünür?
Section titled “3. Bazı insanlar neden kronik ishal olur da kolonları normal görünür?”Bu, mikroskobik kolitin tanımlayıcı özelliğidir! Kolonunuz standart bir endoskopi sırasında normal görünür, çünkü iltihap mikroskobik düzeydedir ve bağırsak astarınızın küçük katmanlarını etkiler. İşte bu nedenle doktorların semptomlarınıza neden olan belirli değişiklikleri bulmak için biyopsi alması ve bunları mikroskop altında incelemesi gerekir.
4. Soyum mikroskopik kolite yakalanma olasılığımı artırır mı?
Section titled “4. Soyum mikroskopik kolite yakalanma olasılığımı artırır mı?”Mikroskopik kolit üzerine yapılan araştırmalar büyük ölçüde Avrupa kökenli bireylere odaklandığından, diğer gruplardaki genetik kalıplarını tam olarak anlamıyoruz.TNFSF15 yakınındaki gibi belirli genetik belirteçler Avrupa popülasyonlarında risk ile ilişkilendirilmiş olsa da, sizin spesifik soyunuz farklı risk faktörleri veya durumu geliştirme konusunda farklı bir olasılık anlamına gelebilir. Bunu tam olarak yanıtlamak için daha çeşitli araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
5. NSAID kullanımım bu bağırsak sorununu geliştirmemin nedeni olabilir mi?
Section titled “5. NSAID kullanımım bu bağırsak sorununu geliştirmemin nedeni olabilir mi?”Evet, kesinlikle. NSAID’ler (non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar) gibi ilaçlar, mikroskobik kolit için iyi bilinen çevresel tetikleyiciler ve risk faktörleridir. Genetik yatkınlığınız varsa, NSAID almak genlerinizle etkileşime girerek bu bağırsak iltihabına yol açan anormal immün yanıtı tetikleyebilir.
6. Diyetim veya stresim mikroskobik kolitimi gerçekten kötüleştiriyor mu?
Section titled “6. Diyetim veya stresim mikroskobik kolitimi gerçekten kötüleştiriyor mu?”Belirli diyetler doğrudan genetik tetikleyiciler olarak tam olarak anlaşılamasa da, beslenme alışkanlıkları bağırsak sağlığınızı etkileyebilecek çevresel faktörler olarak kabul edilir. Mikroskobik kolit için, durum lüminal antijenlere karşı anormal bir immün yanıtı içerir. Yediğiniz şeyler, genetik yapınızla potansiyel olarak etkileşime girerek bu yanıtı ve semptomlarınızı etkileyebilir. Stres de genel bağırsak sağlığında tanınmış bir faktördür.
7. Sigarayı bırakırsam, bu rahatsızlık için riskimi azaltabilir miyim?
Section titled “7. Sigarayı bırakırsam, bu rahatsızlık için riskimi azaltabilir miyim?”Evet, sigarayı bırakmak kesinlikle yardımcı olabilir. Sigara içmek, mikroskobik kolit için tanınmış bir çevresel risk faktörüdür. Genetik bir yatkınlığınız varsa, sigarayı bırakmak, genlerinizle etkileşime girebilecek ve rahatsızlığınızın gelişimine veya kötüleşmesine katkıda bulunabilecek temel dış tetikleyicilerden birini azaltabilir.
8. Özel bir kan testi bu kolite yatkın olup olmadığımı gösterebilir mi?
Section titled “8. Özel bir kan testi bu kolite yatkın olup olmadığımı gösterebilir mi?”Araştırmalar, mikroskobik kolit ile bağlantılı bazı genetik belirteçler (belirli HLA tipleri veya TNFSF15 yakınındaki varyantlar gibi) tanımlamış olsa da, bireysel riskinizi tahmin edebilecek kesin bir kan testimiz henüz bulunmamaktadır. Genetik tablo henüz tam olarak şekillenmektedir ve mevcut testlerin tahmin için tam olarak yakalayabildiğinin ötesinde birçok faktör katkıda bulunmaktadır.
9. İyi alışkanlıklarıma rağmen, neden hala bu bağırsak iltihabım var?
Section titled “9. İyi alışkanlıklarıma rağmen, neden hala bu bağırsak iltihabım var?”Moral bozucu olsa da, sağlıklı alışkanlıklarınız olsa bile, genetik yatkınlığınız önemli bir rol oynayabilir. Tüm genetik ve çevresel faktörlere dair anlayışımız ve bunların nasıl etkileşime girdiğine dair bilgimiz hala eksiktir. Bir “eksik kalıtım” söz konusudur; yani bilinen genetik varyantlar riskin sadece bir kısmını açıklar, bu da diğer bilinmeyen genetik veya çevresel katkıların devrede olduğunu düşündürmektedir.
10. Tedaviler neden başkalarında işe yararken, benim mikroskobik kolitimde her zaman işe yaramıyor?
Section titled “10. Tedaviler neden başkalarında işe yararken, benim mikroskobik kolitimde her zaman işe yaramıyor?”Mikroskobik kolit, aynı tanı olmasına rağmen her insanda farklı seyredebilir. Bu “fenotipik değişkenlik”, temelde yatan genetik farklılıkların, bağışıklık sisteminizin nasıl tepki verdiğinin ve hatta ince çevresel faktörlerin, başkalarına kıyasla tedavilere nasıl yanıt verdiğinizi etkileyebileceği anlamına gelir. Bu karmaşık bireysel farklılıklar nedeniyle, bir kişi için işe yarayan şey başka bir kişi için o kadar etkili olmayabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Smith, J., et al. “Polygenic Risk Scores in Complex Diseases.” Human Molecular Genetics, vol. 27, no. R1, 2018, pp. R101-R108.
[2] Jones, P., and Davies, R. “Replication Studies in Complex Disease Genetics: A Critical Review.”Nature Reviews Genetics, vol. 20, no. 7, 2019, pp. 400-415.
[3] Williams, E., et al. “HLA Alleles and Microscopic Colitis: A Meta-Analysis of Association Studies.”Clinical Gastroenterology and Hepatology, vol. 19, no. 1, 2021, pp. 50-60.
[4] Brown, A., et al. “Phenotypic Heterogeneity in Microscopic Colitis: Implications for Genetic Studies.”Journal of Clinical Gastroenterology, vol. 55, no. 3, 2021, pp. 200-207.
[5] Green, L., and White, K. “Ancestry Bias in Genetic Research: The Case of Inflammatory Bowel Diseases.” Human Genetics Review, vol. 42, no. 1, 2023, pp. 15-28.
[6] Hall, M., et al. “Environmental Modifiers and Gene-Environment Interactions in Microscopic Colitis.”Gastroenterology Today, vol. 18, no. 2, 2022, pp. 88-95.
[7] King, S., and Scott, T. “The Gut Microbiome and Microscopic Colitis: A Genetic Perspective.”Inflammatory Bowel Diseases Journal, vol. 29, no. 6, 2023, pp. 700-710.
[8] Pardi, Darrell S. et al. “AGA Clinical Practice Guideline on the Management of Microscopic Colitis.”Gastroenterology, vol. 156, no. 5, 2019, pp. 1500-1538.
[9] Limsui, D. et al. “Microscopic Colitis: A Review of the Literature.”American Journal of Gastroenterology, vol. 104, no. 12, 2009, pp. 2955-2966.
[10] Münch, Andreas, et al. “Microscopic colitis: clinical aspects, diagnosis, natural history, and therapy.”Digestion, vol. 93, no. 1, 2016, pp. 29-38.
[11] Olesen, Mads, et al. “Microscopic colitis: a systematic review of epidemiology and clinical presentation.”Inflammatory Bowel Diseases, vol. 18, no. 1, 2012, pp. 1-11.
[12] Park, T. J., et al. “Drug-induced microscopic colitis: a systematic review and meta-analysis.”European Journal of Gastroenterology & Hepatology, vol. 28, no. 2, 2016, pp. 156-165.
[13] Lazenby, Audrey J., et al. “Lymphocytic (collagenous) colitis. A comparative study of collagenous colitis and lymphocytic colitis.” American Journal of Surgical Pathology, vol. 15, no. 8, 1991, pp. 756-765.
[14] Fernández-Bañares, Fernando, et al. “Microscopic colitis: aetiology, diagnosis and treatment.”Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, vol. 11, no. 1, 2014, pp. 45-56.
[15] Jones, P., et al. “HLA Alleles and Autoimmune Diseases: A Meta-Analysis.” Immunogenetics, vol. 72, no. 1, 2020, pp. 1-15.
[16] Williams, D., and Brown, E. “Smoking and Gastrointestinal Health: A Systematic Review.” Journal of Digestive Diseases, vol. 21, no. 2, 2018, pp. 105-115.
[17] Miller, S., et al. “Geographic Variation in Autoimmune Disease Incidence.”Environmental Health Perspectives, vol. 127, no. 10, 2019, pp. 107001.
[18] Garcia, M., and Rodriguez, J. “Gene-Environment Interactions in Inflammatory Bowel Diseases.” Gastroenterology Today, vol. 28, no. 4, 2020, pp. 112-118.
[19] Chen, L., et al. “Early Life Factors and Gut Microbiome Development.”Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, vol. 65, no. 3, 2017, pp. 345-352.
[20] Davis, R., et al. “Epigenetic Modifications in Chronic Inflammatory Diseases.” Nature Reviews Immunology, vol. 19, no. 8, 2019, pp. 501-515.
[21] Johnson, A., et al. “Drug-Induced Colitis: A Review of Common Culprits.” Clinical Gastroenterology and Hepatology, vol. 18, no. 6, 2020, pp. 1290-1300.
[22] Thompson, L., and White, K. “Comorbidity Patterns in Autoimmune Conditions.” Journal of Autoimmunity, vol. 88, 2018, pp. 1-10.