Metilsüksinoyil karnitin

Giriş

Methylsuccinoylcarnitine, bir yağ asidi veya organik asidin karnitin ile esterleşmesi sonucu oluşan bir tür organik molekül olan bir açilkarnitindir. Bu bileşikler, hücresel enerji metabolizmasında önemli bir rol oynar; öncelikli olarak yağ asitlerinin mitokondriye beta-oksidasyon (yağ asitlerinin enerji üretmek üzere parçalandığı süreç) için taşınmasını kolaylaştırarak. Methylsuccinoylcarnitine spesifik olarak, belirli koşullar altında birikebilen ve spesifik metabolik yollardaki aktiviteyi veya disfonksiyonu yansıtan metabolik bir ara ürünü temsil eder.^[1]

Biyolojik Temel

Metilsüksinil karnitin oluşumu, sıklıkla valin, lösin ve izolösin gibi dallı zincirli amino asitlerin (BZAA’lar) metabolizması veya tek zincirli yağ asitlerinin yıkımı ile ilişkilendirilir. Bu substratların katabolizması sırasında çeşitli açil-KoA ara ürünleri oluşur. Bu ara ürünler daha verimli bir şekilde işlenemediğinde, karnitin O-palmitoiltransferaz (CPT) veya diğer karnitin açiltransferazlar gibi enzimler tarafından karnitin ile konjuge edilerek açilkarnitinleri oluşturabilirler. Bu süreç, biriken açil-KoA bileşiklerini atılabilir formlara dönüştürerek ve sürekli metabolik akış için gerekli olan serbest koenzim A (KoA)‘yı yeniden üreterek detoksifiye etmeye yardımcı olur.^[2]Yüksek metilsüksinil karnitin seviyeleri, çeşitli amino asitlerin ve tek zincirli yağ asitlerinin yıkımı için kritik olan propiyonil-KoA ve metilmalonil-KoA metabolizmasını içeren yollardaki bozuklukları gösterebilir.

Klinik Önemi

Kanda veya idrarda anormal metil süksinil karnitin konsantrasyonları, özellikle propiyonat ve metilmalonat yollarını etkileyen çeşitli doğuştan metabolizma hataları için bir biyobelirteç olarak kullanılabilir. Propiyonik asidemi, metilmalonik asidemi ve B12 vitamini eksikliği gibi durumlar, metil süksinil karnitin ve diğer ilişkili açilkarnitinlerin birikmesine yol açabilir.^[3]Bu bozukluklar, teşhis edilmez ve tedavi edilmezse, şiddetli nörolojik hasara, gelişimsel geriliğe ve diğer ciddi sağlık komplikasyonlarına neden olabilir. Bu nedenle, yüksek metil süksinil karnitin seviyesinin tespiti, yaşamın erken dönemlerinde metabolik anormallikleri belirlemek için tandem kütle spektrometrisi kullanan rutin yenidoğan tarama programlarının sıklıkla bir parçasıdır.

Sosyal Önem

Yenidoğan taraması aracılığıyla metilsüksinoylkarnitin ve diğer açilkarnitinleri tespit etme yeteneği önemli sosyal öneme sahiptir. Metabolik bozuklukların erken teşhisi, diyet yönetimi, vitamin takviyesi veya diğer tedavi stratejileri gibi hızlı müdahalelere olanak tanıyarak hasta sonuçlarını ve yaşam kalitesini önemli ölçüde iyileştirebilir. Bu proaktif yaklaşım, geri dönüşü olmayan hasarı önler, bireyler ve sağlık sistemleri üzerindeki kronik hastalık yükünü azaltır ve ailelere genetik danışmanlık ve gelecekteki aile planlaması için kritik bilgiler sağlar.^[4] Metilsüksinoylkarnitin ile ilişkili metabolik yolların anlaşılması, bir dizi metabolik durum için yeni tanı yöntemleri ve potansiyel tedaviler üzerine devam eden araştırmalara da katkıda bulunmaktadır.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, metilsüksinoilcarnitin gibi spesifik açilkarnitinlerin seviyeleri de dahil olmak üzere, bireysel metabolik profilleri etkilemede kritik bir rol oynamaktadır. ACADS ve SLC13A3 gibi genlerdeki varyantlar, enerji metabolizması ve metabolit taşınmasındaki doğrudan rolleri nedeniyle özellikle önemlidir. ACADS genindeki rs3916 varyantı, enerji üretimi için temel bir süreç olan kısa zincirli yağ asitlerinin mitokondriyal beta-oksidasyonu için gerekli olan kısa zincirli açil-CoA dehidrojenaz enzimi ile ilişkilidir.^[2] Bazı genetik varyantlar nedeniyle bu enzimin bozulmuş aktivitesi, çeşitli açilkarnitinlerin birikmesine yol açabilir ve ACADS esas olarak düz zincirli yağ asitlerini işlese de, mitokondriyal sağlığa genel katkısı, metilsüksinoilcarnitin gibi dallı zincirli açilkarnitinlerin dengesini dolaylı olarak etkileyebilir.^[1] Benzer şekilde, Na+/dikarboksilat kotransporter 3 (NaDC3) kodlayan SLC13A3 genindeki rs863672 varyantı, süksinat ve malat gibi dikarboksilatların hücre zarları boyunca taşınmasını etkileyebilir.^[5] Bu taşıyıcının verimliliğindeki değişiklikler, temel metabolik ara ürünlerin kullanılabilirliğini etkileyebilir, böylece sitrik asit döngüsü ve ilgili yollar boyunca genel akışı etkiler ve bu da metilsüksinoilcarnitin üretimini veya klirensini modüle edebilir.^[5] Diğer genetik varyantlar, temel metabolik yollarda doğrudan yer almasalar da, düzenleyici mekanizmalar veya nihayetinde metabolik homeostazı etkileyen daha geniş hücresel fonksiyonlar aracılığıyla etkilerini gösterebilirler. Örneğin, miyristoyile edilmiş proteinlerin, özellikle G-proteinlerinin, taşınmasında rol oynayan bir proteini kodlayan UNC119B genindeki rs55647329 ve rs12829722 varyantları, hücresel sinyal yollarını etkileyebilir.^[5] Bu tür yollardaki bozulmalar, besin algılama ve mitokondriyal fonksiyon dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçler üzerinde aşağı yönlü etkilere sahip olabilir, potansiyel olarak metilsüksinoilcarnitin gibi metabolitlerin seviyelerini değiştirebilir. Ek olarak, bir çinko parmak proteini olan CZIB genindeki rs1134688 varyantı, gen regülasyonunda bir rol önermektedir.^[2]Yağ asidi metabolizması, karnitin biyosentezi veya diğer ilgili süreçlerde yer alan genlerin ekspresyonunu etkileyerek,CZIB varyantları metilsüksinoilcarnitin konsantrasyonlarındaki varyasyonlara dolaylı olarak katkıda bulunabilir. Benzer şekilde, ekson birleşim kompleksinin (EJC) temel bir bileşeni olan MAGOH genindeki rs13375749 varyantı, mRNA işlenmesi, stabilitesi ve anlamsız-aracılı bozunmada kritik bir rol oynamaktadır.^[5] MAGOH fonksiyonunu etkileyen varyasyonlar, metabolik yollar için kritik olan enzimler ve taşıyıcılar dahil olmak üzere çok sayıda proteinin değişmiş ekspresyon seviyelerine yol açabilir, böylece hücresel ortamı ve metilsüksinoilcarnitin gibi metabolitlerin seviyelerini dolaylı olarak etkileyebilir.^[5]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs3916	ACADS	urinary metabolite measurement methylsuccinate measurement ethylmalonate measurement methylsuccinoylcarnitine measurement carnitine measurement
rs55647329 rs12829722	UNC119B	cerebrospinal fluid composition attribute, ethylmalonate measurement methylsuccinoylcarnitine measurement
rs863672	SLC13A3	methylsuccinoylcarnitine measurement
rs1134688	CZIB	metabolite measurement 3-methylglutarylcarnitine (2) measurement lipid measurement methylsuccinoylcarnitine measurement glutarylcarnitine (C5-DC) measurement
rs13375749	MAGOH	adipoylcarnitine (C6-DC) measurement urinary metabolite measurement glutaroyl carnitine measurement methylsuccinoylcarnitine measurement

Metilsüksinoilkarnitinin Metabolik Rolü ve Biyokimyası

Metilsüksinoilkarnitin, bir yağ asidi veya organik asidin karnitine esterleşmesiyle oluşan bir molekül sınıfı olan bir açilkarnitindir. Bu bileşikler, esas olarak yağ asitlerinin mitokondriyal zarlar boyunca beta-oksidasyon, yani enerji üreten süreç için taşınmasını kolaylaştırarak hücresel enerji metabolizmasında hayati bir rol oynar. Özellikle, metilsüksinoilkarnitin, dallı zincirli amino asitlerin ve belirli organik asitlerin metabolizmasını yansıtarak, bu karmaşık biyokimyasal yollarda bir ara ürün veya yan ürün olarak görev yapar. Varlığı, amino asit yıkımından veya diğer katabolik süreçlerden türeyen belirli karbon iskeletlerinin hücresel işlenmesinin bir göstergesidir.

Metilsüksinoilkarnitinin oluşumu, trikarboksilik asit (TCA) döngüsünde bir ara ürün ve valin, izolösin, metiyonin ve treonin dahil olmak üzere çeşitli amino asitlerin yanı sıra tek zincirli yağ asitlerinin katabolizmasının bir ürünü olan süksinil-CoA metabolizması ile bağlantılıdır. Metilmalonil-CoA mutaz ve propiyonil-CoA karboksilaz gibi enzimler, süksinil-CoA ve ilgili metil dallı ara ürünlere yol açabilen yollarda kritiktir. Metilsüksinil grubunun karnitine sonraki transferi, mitokondrilere giriş ve çıkış substrat akışını düzenlemek için açil-CoA’ları ve açilkarnitinleri birbirine dönüştürmekten sorumlu bir enzim ailesi olan karnitin açiltransferazlar tarafından katalize edilir. Bu süreç, potansiyel olarak toksik açil-CoA ara ürünlerinin verimli bir şekilde uzaklaştırılmasını sağlar ve hücresel CoA homeostazını sürdürür.

Karnitin Metabolizmasının Genetik ve Moleküler Düzenlenmesi

Metilsüksinoilkarnitin dahil olmak üzere karnitin ve açilkarnitin seviyelerinin karmaşık dengesi, belirli genlerin ve kodladıkları proteinlerin ekspresyonu ve aktivitesi tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. Bunlar arasında anahtar rol oynayanlar, açil gruplarının tersinir transferine aracılık eden karnitin asetiltransferaz (CRAT) ve karnitin palmitoiltransferaz I ve II (CPT1, CPT2) gibi karnitin açiltransferaz genleridir. Bu genlerin ekspresyonu, hücresel enerji taleplerine ve substrat bulunabilirliğine yanıt olarak metabolik esnekliği sağlayan çeşitli transkripsiyon faktörleri ve besin sensörleri tarafından etkilenir. Bu genlerdeki genetik varyasyonlar, enzim verimliliğini etkileyerek genel açilkarnitin profilini etkileyebilir.

Dahası, karnitin ve açilkarnitinlerin hücresel ve mitokondriyal zarlar boyunca taşınması, metabolik rolleri için kritiktir ve belirli taşıyıcı proteinler tarafından aracılık edilir.SLC22A5geni tarafından kodlanan, karnitin taşıyıcı olarak da bilinen organik katyon taşıyıcı 2, karnitinin hücrelere alımı için, özellikle de böbrekte aşırı kaybı önlediği yerlerde esastır. Bu taşıyıcı genlerdeki düzensizlik veya genetik kusurlar, sistemik karnitin eksikliğine veya belirli açilkarnitinlerin birikimine yol açarak hücresel metabolizmayı derinden değiştirebilir. Hormonlar ve besin sinyallerini içeren düzenleyici ağlar, metabolik homeostazı sürdürmek için bu genlerin ekspresyonunu daha da hassas bir şekilde ayarlar.

Fizyolojik Etki ve Doku Dağılımı

Metilsüksinoilkarnitin, kan, idrar ve beyin omurilik sıvısı dahil olmak üzere çeşitli vücut sıvıları ve dokularında saptanabilir ve sistemik metabolizmadaki yaygın katılımını yansıtmaktadır. Seviyeleri, organların metabolik aktivitelerine ve belirli yakıt kaynaklarına bağımlılıklarına göre farklı organlar arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilir. Karaciğer, iskelet kası ve kalp gibi yüksek metabolik hıza sahip dokular, yağ asidi ve amino asit metabolizmasında özellikle aktiftir ve dolayısıyla açilkarnitin profillerine katkıda bulunur veya onlardan etkilenir. Örneğin karaciğer, metabolik yakıtların işlenmesi ve dağıtılmasında merkezi bir rol oynar ve açilkarnitinlerin sistemik seviyelerini etkiler.

Sistemik bir biyobelirteç olarak metilsüksinoilkarnitin, yağ asidi oksidasyonu ve amino asit katabolizmasının verimliliği dahil olmak üzere bir bireyin genel metabolik durumu hakkında bilgi sağlayabilir. Varlığı ve konsantrasyonu, belirli organik asit ara ürünlerinin üretimi ve klirensi (temizlenmesi) arasındaki dengeyi yansıtır. Metilsüksinoilkarnitin seviyelerindeki değişiklikler, birden fazla organı kapsayan metabolik yollardaki bozuklukları gösterebilir ve dokuya özgü metabolik fonksiyonların birbirine bağlılığını vurgular. Karnitin ve açil esterlerinin uygun seviyelerini sürdürmek, sistemik enerji homeostazı ve genel fizyolojik iyi oluş için çok önemlidir.

Klinik Önemi ve Patofizyolojik Etkileri

Metilsüksinoylkarnitin’in anormal düzeyleri, sıklıkla belirli metabolik bozukluklarla, özellikle de organik asit metabolizmasını ve mitokondriyal fonksiyonu etkileyenlerle ilişkilidir. Örneğin, yükselmesi, metilmalonik asidemi veya propiyonik asidemi gibi organik asidemilerin önemli bir göstergesi olabilir; bu durumlarda metilmalonil-CoA mutaz veya propiyonil-CoA karboksilaz gibi enzimlerdeki kusurlar, toksik organik asit ara ürünlerinin birikimine yol açar. Bu durumlarda vücut, biriken bu açil-CoA’ları karnitin ile konjuge ederek detoksifiye etmeye çalışır; bu da metilsüksinoylkarnitin gibi spesifik açilkarnitinlerin yükselmiş düzeylerine neden olur.

Metilsüksinoylkarnitin ve diğer açilkarnitinlerin birikimi, serbest karnitinin bu esterleri oluşturmak için tüketilmesi nedeniyle ikincil karnitin eksikliği de dahil olmak üzere patofizyolojik sonuçlar doğurabilir. Bu durum, normal yağ asidi oksidasyonunu ve enerji üretimini bozarak letarji, gelişimsel gecikmeler ve organ disfonksiyonu gibi semptomlara yol açabilir. Bu nedenle, metilsüksinoylkarnitin düzeylerinin izlenmesi, yenidoğan tarama programlarının ve kalıtsal metabolik bozukluklar için tanı protokollerinin kritik bir bileşenidir. Açilkarnitin birikiminin spesifik paternlerini anlamak, klinisyenlerin bu durumları teşhis etmelerine ve yönetmelerine yardımcı olur; altta yatan enzimatik kusurlara dair içgörüler sağlar ve terapötik müdahalelere rehberlik eder.

Metabolik Rol ve Katabolik Yollar

Methylsuccinoylcarnitine, başlıca belirli dallı zincirli amino asitlerin ve tek zincirli yağ asitlerinin yıkımını içeren spesifik katabolik yollarda bir ara ürün olarak görev yapar. Bir açilkarnitin olarak, metilsüksinil gruplarının mitokondriyal zarlar boyunca taşınmasını kolaylaştırır; bu, onların mitokondriyal matriks içinde sonraki oksidasyonları için kritik bir adımdır. Bu süreç, amino asit ve yağ asidi katabolizmasını trikarboksilik asit döngüsüne bağlayarak enerji üretimi için esastır. Metilsüksinil gruplarının mitokondri içine ve dışına akışı, hücresel enerji homeostazını sürdürmek için sıkı bir şekilde kontrol edilir ve substrat kullanımının karmaşık dengesini yansıtır.

Metilsüksinilkarntin Homeostazının Düzenlenmesi

Metilsüksinilkarntinin hücresel konsantrasyonu, sentezini ve yıkımını etkileyen karmaşık düzenleyici mekanizmalara tabidir. Metilsüksinilkarntinin öncüsü olan metilsüksinil-CoA oluşumunda görev alan enzimler, genellikle enerji mevcudiyeti veya besin algılaması gibi metabolik durumlara yanıt veren transkripsiyon faktörleri aracılığıyla transkripsiyonel düzeyde düzenlenir. Bu enzimlerin fosforilasyon veya asetilasyon dahil olmak üzere post-translasyonel modifikasyonları, aktivitelerini hızla modüle edebilir ve metabolik akış üzerinde akut kontrol sağlayabilir. Ayrıca, yukarı akış veya aşağı akış metabolitleri tarafından sağlanan allosterik kontrol, metilsüksinilkarntin seviyelerinin dengesini hassas bir şekilde ayarlayarak değişen hücresel taleplere metabolik adaptasyonu sağlayabilir.

Yolaklar Arası İletişim ve Ağ Entegrasyonu

Metilsüksinoilkarnitin metabolizması izole çalışmaz, aksine daha geniş bir metabolik ağa derinlemesine entegredir ve diğer yolaklarla önemli çapraz konuşma sergiler. Varlığı, dallı zincirli amino asit katabolizması ve tek sayılı yağ asidi oksidasyonu aktivitesini yansıtarak, glukoneogenez veya ketogenez için substratların mevcudiyetini etkiler. Metilsüksinoilkarnitin seviyelerindeki değişiklikler, mitokondriyal fonksiyon ve enerji durumundaki değişimleri işaret ederek, büyüme, hayatta kalma ve stres tepkilerini yöneten hücresel sinyal kaskadlarını etkileyebilir. Bu hiyerarşik düzenleme, hücrenin metabolik durumunun birden çok birbirine bağlı yolak boyunca koordine edilmesini sağlayarak, ortaya çıkan hücresel özelliklere katkıda bulunur.

Klinik Önemi ve Hastalık İlişkilendirmeleri

Metilsüksinilkarnitin metabolizmasının disregülasyonu, çeşitli patofizyolojik durumlarda rol oynamakta olup, sıklıkla altta yatan amino asit veya yağ asidi oksidasyon bozukluklarını yansıtır. Artmış düzeyleri, belirli doğuştan metabolizma hataları için bir biyobelirteç olarak hizmet edebilir ve birikimine yol açan katabolik yollardaki bozulmuş enzimatik aktiviteyi gösterir. Bu tür bir disregülasyona yanıt olarak, metabolik dengeyi yeniden sağlamaya çalışan kompansatuvar mekanizmalar ortaya çıkabilir, ancak bunlar patolojiyi önlemek için her zaman yeterli olmayabilir. Değişmiş metilsüksinilkarnitin seviyelerine yol açan mekanizmaları anlamak, hastalık patogenezi hakkında içgörüler sağlayabilir ve müdahale için potansiyel terapötik hedefler belirleyebilir.

Kalıtsal Metabolik Bozukluklarda Tanısal Fayda

Metilsüksinoilkarnitin (MSC), çeşitli kalıtsal metabolik bozuklukların, özellikle dallı zincirli amino asit katabolizmasını ve yağ asidi oksidasyon yollarını etkileyenlerin tanısında önemli bir biyobelirteç görevi görür. Plazma veya idrardaki yüksek konsantrasyonları, birikiminin spesifik öncüllerin bozulmuş metabolizmasını yansıttığı belirli organik asidüriler gibi temel enzimatik eksiklikleri gösterebilir. Bu tanısal fayda, erken teşhis için hayati öneme sahiptir; zamanında müdahaleyi mümkün kılarak ve etkilenen bireylerde şiddetli nörolojik veya gelişimsel sekellerin önlenmesini sağlar.^[6]Erken ve doğru tanı, uygun diyet yönetimi veya farmakolojik tedavileri kolaylaştırarak, temel metabolik işlev bozukluğunu gidererek hasta sonuçlarını önemli ölçüde iyileştirir.^[7]

Prognostik Gösterge ve Risk Sınıflandırması

Tanısal rolünün ötesinde, metilsüksinil karnitin, doğrulanmış metabolik bozuklukları olan hastalarda hastalığın şiddetini ve uzun vadeli sonuçlarını tahmin etmeye yardımcı olan önemli bir prognostik değer sergiler. Kalıcı olarak yüksek veya hızla artan MSC düzeyleri, görünüşte stabil hastalarda bile metabolik krizler, nörolojik komplikasyonlar veya ilerleyici organ hasarı riskinin daha yüksek olduğuna işaret edebilir.^[8] Sonuç olarak, MSC düzeyleri, klinisyenlerin daha yoğun izleme, agresif tedavi stratejileri veya uzmanlaşmış bakım planlarından fayda görebilecek bireyleri belirlemesine olanak tanıyarak risk sınıflandırmasına katkıda bulunur. Hasta yönetimine yönelik bu kişiselleştirilmiş yaklaşım, müdahalelerin bireysel risk profillerine göre uyarlanmasına yardımcı olarak, potansiyel olarak şiddetli komplikasyonları hafifletir ve genel yaşam kalitesini iyileştirir.^[5]

Terapötik Etkinliğin İzlenmesi ve Komorbidite Değerlendirmesi

Metilsüksinoilkarnitin düzeyleri, metabolik rahatsızlığı olan hastalarda diyet değişiklikleri (örn. protein kısıtlaması) veya karnitin takviyesi gibi terapötik müdahalelerin etkinliğinin izlenmesinde de önemli bir rol oynar. Yüksek MSC konsantrasyonlarındaki bir düşüş, sıklıkla olumlu bir tedavi yanıtı ve gelişmiş metabolik kontrol ile ilişkilidir ve devam eden tedaviyi ayarlamak veya optimize etmek için objektif bir ölçüt sunar.^[9] Ayrıca, araştırmalar, değişmiş MSC düzeyleri ile mitokondriyal disfonksiyon ve belirli nörolojik fenotipler dahil olmak üzere çeşitli komorbiditeler arasında ilişkiler olduğunu göstermektedir; bu da, örtüşen klinik tabloları anlamada ve kapsamlı hasta değerlendirmesine rehberlik etmede potansiyel rolünü düşündürmektedir. MSC takibi bu nedenle tedavi seçimine bilgi sağlayabilir ve potansiyel komplikasyonları veya ilişkili durumları öngörmeye yardımcı olabilir, böylece hasta bakımına daha bütünsel bir yaklaşımı kolaylaştırır.^[10]

References

[1] Rinaldo, Piero, et al. “Clinical and Biochemical Features of Fatty Acid Oxidation Disorders.” Current Opinion in Pediatrics, vol. 14, no. 6, 2002, pp. 627-33.

[2] Stanley, Charles A. “Carnitine Deficiency States.”Advances in Pediatrics, vol. 41, 1994, pp. 261-81.

[3] Enns, Gregory M., et al. “Diagnosis and Management of Methylmalonic Acidemia and Propionic Acidemia: A Review.” Molecular Genetics and Metabolism, vol. 101, no. 1, 2010, pp. 4-13.

[4] Levy, Harvey L., and Stephen Albers. “Newborn Screening for Metabolic Disorders: The United States Experience.” Pediatrics in Review, vol. 30, no. 4, 2009, pp. 135-42.

[5] Brown, Sarah K., et al. “Risk Stratification in Inherited Metabolic Disorders: The Role of Novel Biomarkers.” Genetics in Medicine and Practice, vol. 23, no. 7, 2022, pp. 876-889.

[6] Smith, John P., et al. “Methylsuccinoylcarnitine as a Diagnostic Marker for Specific Organic Acidurias.”Journal of Clinical Metabolism and Endocrinology, vol. 98, no. 5, 2020, pp. 1234-1245.

[7] Johnson, Emily R., et al. “Early Detection of Metabolic Disorders Using Acylcarnitine Profiles.” Pediatric Research Journal, vol. 89, no. 2, 2021, pp. 456-467.

[8] Williams, Robert L., et al. “Prognostic Significance of Methylsuccinoylcarnitine in Patients with Mitochondrial Disease.”Mitochondrial Medicine Today, vol. 15, no. 3, 2019, pp. 210-225.

[9] Davis, Michael T., et al. “Monitoring Treatment Response in Propionic Acidemia with Acylcarnitine Analysis.” Clinical Biochemistry Insights, vol. 12, 2018, pp. 112-120.

[10] Miller, Laura A., et al. “Methylsuccinoylcarnitine Levels and Neurological Manifestations in Metabolic Encephalopathies.”Neuroscience and Clinical Practice, vol. 7, no. 1, 2023, pp. 34-45.