Metiyonin Sülfoksit
Arka Plan ve Biyolojik Temel
Section titled “Arka Plan ve Biyolojik Temel”Metiyonin sülfoksit, esansiyel amino asit metiyoninin oksitlenmiş bir türevidir. Endojen bir metabolit olarak, konsantrasyonu insan serumu gibi biyolojik sıvılarda metabolomik çalışmalar çerçevesinde ölçülebilir.[1] Metabolomik, bir hücrede veya vücut sıvısında tüm endojen metabolitleri kapsamlı bir şekilde ölçmeyi amaçlayan, böylece bir bireyin fizyolojik durumuna ilişkin fonksiyonel bir çıktı sağlayan hızla gelişen bir alandır.[1]Metiyonin sülfoksitin varlığı ve miktarı, vücut içinde meydana gelen belirli metabolik süreçleri yansıtır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Metiyonin sülfoksit seviyelerindeki varyasyonlar, bir bireyin metabolik profili veya “metabotipi”nin bir parçası olarak kabul edilir ve genetik faktörlerden etkilenebilir.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyantlar ile insan serumundaki metiyonin sülfoksit de dahil olmak üzere çeşitli metabolitlerin konsantrasyonları arasındaki korelasyonu araştırmaktadır.[1]Bu çalışmalar, metiyonin sülfoksit gibi metabolitlerin seviyelerini içeren genetik olarak belirlenmiş metabotiplerin, yaygın multifaktöriyel hastalıkların gelişiminde ayırt edici kofaktörler olarak rol oynayabileceğini öne sürmektedir.[1]Amino asit homeostazı üzerindeki bu tür genetik etkiler, bir bireyin genel fizyolojik durumunu ve çeşitli sağlık koşullarına yatkınlığını etkileyebilir.[1]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Metiyonin sülfoksit ve genetik belirleyicilerinin incelenmesi, insan sağlığı ve hastalıkları hakkındaki anlayışımızı artırarak sosyal önem taşımaktadır. Genetik varyasyonların, metiyonin sülfoksit düzeyleri de dahil olmak üzere, metabotipleri nasıl etkilediğini belirlemek, hastalık önleme stratejilerine ve kişiselleştirilmiş müdahalelere bilgi sağlayabilir.[1]Dahası, bu metabotipler, beslenme ve yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerle birlikte, bir bireyin belirli sağlık sonuçlarına karşı yatkınlığını değiştirebilir.[1] Bu bilgi, halk sağlığı girişimlerine katkıda bulunabilir ve bireylere refahlarını artırmak için bilinçli seçimler yapmaları konusunda rehberlik edebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Metiyonin sülfoksit gibi özellikleri araştıran genetik ilişkilendirme çalışmaları, bulguların sağlamlığını ve yorumlanmasını etkileyebilecek metodolojik ve istatistiksel zorluklarla sıklıkla karşılaşmaktadır. Başlangıçtaki genetik ilişkilendirmelerin replikasyonu önemli bir engel olmaya devam etmektedir, zira çok sayıda çalışma, bildirilen ilişkilendirmelerin yalnızca bir kısmının bağımsız kohortlarda tutarlı bir şekilde doğrulandığını göstermektedir.[2] Bu tutarlı replikasyon eksikliği, başlangıçtaki raporlarda yanlış pozitif keşif olasılığı, çalışmalar arasındaki istatistiksel güç farklılıkları veya deneysel tasarım varyasyonları dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir. Dahası, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında çoklu test için Bonferroni düzeltmesi gibi sıkı istatistiksel eşiklerin gerekliliği, özellikle daha küçük etki büyüklüklerine sahip olanlar olmak üzere, gerçek ilişkilendirmeleri saptama gücünü istemeden azaltabilir.[3] Çalışma örneklerinin ve genetik verilerin kalitesi ve özellikleri de bulgular üzerinde kısıtlamalar getirmektedir. Birçok kohort, gönüllülerden veya ikizler gibi belirli popülasyonlardan oluşmaktadır; bu durum, daha geniş genel popülasyonu tam olarak temsil etmeyebilir ve böylece sonuçların doğrudan uygulanabilirliğini kısıtlayabilir.[4] İmputasyon yöntemleri, eksik genotipleri tahmin etmek ve genomik kapsamı artırmak için yaygın olarak kullanılsa da, bu teknikler allel başına tipik olarak %1,46 ila %2,14 arasında değişen tahmini bir hata oranı ortaya çıkarır ve bu durum, tanımlanan ilişkilendirmelerin doğruluğunu ince bir şekilde etkileyebilir.[5]Bu nedenle, düşük imputasyon kalitesine sahip tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) hariç tutulması da dahil olmak üzere titiz kalite kontrolü, potansiyel yanlılıkları azaltmak için elzemdir.[6]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon”Metionin sülfoksitin genetik temelini anlamadaki temel bir sınırlama, araştırma bulgularının genellenebilirliğidir. Birçok çalışma, ağırlıklı olarak belirli soylara sahip popülasyonlarda, örneğin beyaz Avrupalı kökenli popülasyonlarda yürütülmektedir; bu durum, sonuçların diğer etnik veya ırksal gruplara doğrudan aktarılabilirliğini sınırlar.[7] Bu durum, farklı popülasyonlar arasında allel frekanslarındaki, bağlantı dengesizliği paternlerindeki ve çevresel maruziyetlerdeki potansiyel farklılıklardan kaynaklanmaktadır. Ek olarak, orta yaşlıdan yaşlıya katılımcılara odaklanan veya DNA’yı daha sonraki muayene noktalarında toplayan çalışmalardan kaynaklananlar gibi kohorta özgü yanlılıklar, sağkalım yanlılığına neden olabilir veya bulguların daha genç demografik gruplara ekstrapolasyonunu kısıtlayabilir.[2] Metionin sülfoksit seviyelerinin hassas ölçümü ve tutarlı tanımı, sağlam genetik çalışmalar için hayati öneme sahiptir, ancak kendi sınırlamalarını da beraberinde getirirler. Birden çok gözlemin ortalamasından veya monozigot ikiz çiftler gibi belirli popülasyonlardan türetilen fenotipler, genel popülasyonun varyansını temsil etmelerini sağlamak için dikkatli ayarlama gerektirir.[4] Çalışmalar genellikle yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi gibi bilinen kovaryatları dikkate alsa da, ölçülmeyen çevresel faktörler veya karmaşık gen-çevre etkileşimleri, metionin sülfoksit seviyeleriyle gözlemlenen ilişkileri yine de karıştırabilir.[8] Ayrıca, aşırı fenotipik aykırı değerlerin çıkarılması, istatistiksel modelleri iyileştirmek için faydalı olsa da, dağılımın uçlarında yer alan bireylerdeki genetik etkilerle ilgili değerli bilgileri yanlışlıkla dışlayabilir.[4]
Açıklanamayan Varyabilite ve Genetik Karmaşıklık
Section titled “Açıklanamayan Varyabilite ve Genetik Karmaşıklık”Genetik varyantların tanımlanmasındaki gelişmelere rağmen, mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, karmaşık özellikler için toplam kalıtılabilirlik oranının yalnızca küçük bir kısmını açıklayabilmekte olup, bu durum genellikle “kayıp kalıtılabilirlik” olarak adlandırılır. Bu durum, metiyonin sülfoksit seviyeleri üzerindeki genetik etkilerin önemli bir kısmının, bireysel olarak küçük etki büyüklüklerine sahip çok sayıda yaygın varyantın kümülatif etkisi, standart dizilerle yeterince yakalanamayan nadir varyantlar veya karmaşık epistatik etkileşimler nedeniyle henüz keşfedilemediğini düşündürmektedir.[4] Mevcut SNP dizilerinin sınırlı kapsama alanı, özellikle genotiplenmiş belirteçlerle güçlü bağlantı dengesizliği içinde değillerse, bazı nedensel genlerin veya genetik varyantların tamamen gözden kaçabileceği anlamına gelmektedir.[9] Gözlemlenen ilişkilendirmelerin altında yatan nedensel varyantların kesin olarak tanımlanması, önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir. İlişkili bir SNP, nedensel varyantın kendisinden ziyade, gerçek işlevsel varyantla bağlantı dengesizliği içinde yalnızca bir belirteç olabilir. Farklı çalışmalar, aynı gen veya genomik bölge içinde, özellik ile güçlü bir şekilde ilişkili ancak birbirleriyle ilişkili olmayan farklı SNP’ler tanımlayabilir; bu durum, potansiyel olarak birden fazla nedensel varyantı veya popülasyona özgü bağlantı modellerini işaret edebilir.[10]Dahası, istatistiksel gücü artırmak ve çoklu test yükünü azaltmak amacıyla birçok GWAS, cinsiyetler arası birleştirilmiş (sex-pooled) analizler kullanır; bu da metiyonin sülfoksit metabolizması için farklı biyolojik çıkarımları olabilecek cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçmasına neden olabilir.[9]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, metabolizma, hücresel taşıma, bağışıklık tepkisi ve genel fizyolojik fonksiyondaki bireysel farklılıkların şekillenmesinde kritik bir rol oynar. Bu varyasyonlar, genellikle tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), gen aktivitesini, protein yapısını veya ekspresyon seviyelerini etkileyebilir ve oksidatif stres ile metiyonin sülfoksit seviyeleriyle ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli sağlık sonuçlarına yol açabilir.[1] Bu genetik ilişkilendirmeleri anlamak, kişiselleştirilmiş sağlık ve hastalığa yatkınlık hakkında bilgi sağlar.[11] Çeşitli varyantlar, metabolik detoksifikasyon ve hücresel taşımada yer alan genlerle ilişkilidir. FMO1, FMO2 ve FMO4dahil olmak üzere flavin içeren monooksijenazlar, hem ksenobiyotikleri hem de endojen molekülleri kapsayan geniş bir azot, kükürt ve fosfor içeren bileşik yelpazesini metabolize eden kritik enzimlerdir.FMO2 - FMO1 bölgesinde bulunan rs141239670 ve FMO4 içinde yer alan rs714839 gibi varyantlar, bu oksidatif süreçlerin verimliliğini değiştirebilir, böylece ilaç metabolizmasını ve vücudun zararlı maddeleri detoksifiye etme kapasitesini etkileyebilir.[1]Bu enzimler, aktiviteleri genel oksidatif yükü etkilediği için hücresel redoks dengesine dolaylı olarak katkıda bulunur; bu da, oksidatif stresin önemli bir göstergesi olan metiyonin sülfoksitin oluşumunu ve indirgenmesini etkileyebilir.[1] Diğer varyantlar, hayati hücresel taşıma mekanizmaları ve iyon kanalı fonksiyonunda yer alan genleri etkiler. SLC23A3 ( rs192756070 varyantı ile) C vitamini alımı için kritik bir askorbat taşıyıcısıdır;SLC6A19 ise (TERLR1 - SLC6A19 bölgesindeki rs11133665 ile bağlantılı) özellikle böbrek ve bağırsakta amino asit taşınmasını kolaylaştırır. Benzer şekilde,SLC15A4 (TMEM132C - SLC15A4 bölgesindeki rs11613805 ile ilişkili) küçük peptitleri taşır ve KCNH6 ( rs7225568 varyantı) hücresel elektrokimyasal gradyanları korumak için gerekli bir potasyum voltaj kapılı kanalı kodlar.[12] Bu taşıyıcı ve kanal genlerindeki varyasyonlar, besin emilimini, atık atılımını veya nöronal sinyalleşmeyi bozarak hücresel homeostazı etkileyebilir.[11]Bu tür bozulmalar, hücresel dayanıklılığı oksidatif strese karşı tehlikeye atabilir, böylece metiyonin ve metiyonin sülfoksit arasındaki dinamik dengeyi etkiler.
Ayrıca, bağışıklık tepkisi, yapısal bütünlük ve gen regülasyonu ile ilgili genlerdeki varyantlar, bireysel sağlık profillerine katkıda bulunur. CD4 ( rs61916275 varyantı), adaptif bağışıklık için vazgeçilmez olan T yardımcı hücrelerindeki bir ko-reseptördür; XYLT1 ise ( rs8049877 varyantı ile XYLT1 - RPL7P47’nin bir parçası), hücre dışı matrisin hayati bileşenleri olan proteoglikanların sentezini başlatır. TERLR1, LINC01239 ( rs842834 varyantı), RPL7P47 (bir psödogen) ve TMEM132C gibi daha az karakterize edilmiş diğer genler, hücresel süreçleri etkileyen düzenleyici veya yapısal rollere sahip olabilir.[13] Bu genlerdeki varyantlar, bağışıklık hücresi fonksiyonunu, doku bakımını veya temel gen ekspresyon modellerini etkileyebilir.[14]Optimal bir bağışıklık tepkisi ve hücresel bütünlük, oksidatif hasarı azaltmak için kritik öneme sahiptir ve bunların düzensizliği, metiyonin sülfoksiti yönetme hücresel kapasitesini doğrudan veya dolaylı olarak etkileyebilir, bu da sağlık için daha geniş çıkarımları yansıtır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs192756070 | SLC23A3 | tartarate measurement tartronate (hydroxymalonate) measurement X-24432 measurement X-15674 measurement X-16964 measurement |
| rs141239670 | FMO2 - FMO1 | methionine sulfoxide measurement |
| rs714839 | FMO4 | methionine sulfoxide measurement X-11381 measurement metabolite measurement COVID-19 tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 amount |
| rs11133665 | TERLR1 - SLC6A19 | urinary metabolite measurement kynurenine measurement N-acetyl-1-methylhistidine measurement methionine sulfone measurement methionine sulfoxide measurement |
| rs8049877 | XYLT1 - RPL7P47 | methionine sulfoxide measurement |
| rs7225568 | KCNH6 | lipid measurement methionine sulfoxide measurement |
| rs61916275 | CD4 | lipid measurement methionine sulfoxide measurement amino acid measurement isovalerate measurement |
| rs842834 | LINC01239 | methionine sulfoxide measurement |
| rs11613805 | TMEM132C - SLC15A4 | methionine sulfoxide measurement |
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Metiyonin sülfoksit, metiyonin amino asidinin oksitlenmiş bir formudur. Metabolomiks araştırmaları, biyolojik sıvılardaki endojen metabolitleri kapsamlı bir şekilde ölçmeyi ve böylece insan vücudunun fizyolojik durumu hakkında içgörü sağlamayı hedefler. Genetik varyantlar, anahtar amino asitlerin homeostazını etkileyebilir ve bu tür metabotipler, karmaşık hastalıkların etiyolojisinde rol oynayabilir.[1] Metabolit homeostazını değiştiren genetik varyantların tanımlanması, karmaşık hastalıkların genetiğini anlamak için kritik öneme sahiptir ve elektrosprey iyonizasyon (ESI) tandem kütle spektrometrisi (MS/MS) gibi gelişmiş metabolomiks platformları, bu metabolitleri profillemek için kullanılır.[1]
Metabolik Süreçler ve Homeostatik Düzenleme
Section titled “Metabolik Süreçler ve Homeostatik Düzenleme”Metabolik süreçler, genetik mekanizmalarla karmaşık bir şekilde bağlantılıdır; öyle ki belirli genetik varyantlar metabolik reaksiyonların verimliliğini etkileyebilir. Örneğin, çalışmalar farklı metabolik kapasitelerle ilişkili polimorfizmleri tanımlamıştır; bunlar çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezi veya kısa ve orta zincirli yağ asitlerinin beta-oksidasyonu gibi yolları etkilemektedir.[1] Bu genetik etkiler, metabolik yollar içindeki substrat ve ürün konsantrasyonlarında değişikliklere yol açabilir ve bu da enzimatik döngüdeki değişimleri gösterir. Bu tür genetik olarak belirlenmiş metabotipler, yaygın hastalıkların ve gen-çevre etkileşimlerinin biyokimyasal anlayışını ortaya çıkarabilecek ölçülebilir ara fenotipleri temsil eder.[1]
Hücresel Fonksiyon Üzerine Genetik Etki
Section titled “Hücresel Fonksiyon Üzerine Genetik Etki”Genetik mekanizmalar, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) dahil olmak üzere, metabolik fenotipleri değiştirmedeki rolleriyle bilinmektedir. Bu varyantlar, gen fonksiyonlarını ve ekspresyon kalıplarını etkileyebilir, böylece belirli metabolik yollara dayanan hücresel fonksiyonları etkiler. Örneğin, gen ekspresyonundaki değişiklikler, amino asitleri veya diğer metabolitleri işleyen enzimlerin farklı seviyelerine yol açabilir. Bu genetik varyantların metabolomik ile birlikte incelenmesi, bir bireyin fizyolojik durumunun fonksiyonel bir çıktısını sağlar, genotipin metabolomu ve nihayetinde hastalık yatkınlığını nasıl etkilediğine dair daha derin bir anlayışa olanak tanır.[1]
Sistemik Sonuçlar ve Patofizyolojik İlişki
Section titled “Sistemik Sonuçlar ve Patofizyolojik İlişki”Genetik varyantlardan etkilenebilecek metabolik homeostazdaki bozulmalar, patofizyolojik süreçlere katkıda bulunan sistemik sonuçlara yol açabilir. Metiyonin sülfoksit ile ilgili özel detaylar bu bağlamda sağlanmamış olsa da, metabolomiksin daha geniş alanı, genetik olarak belirlenmiş metabotiplerin yaygın multifaktöriyel hastalıkların etiyolojisinde ayırt edici kofaktörler olarak nasıl hareket edebileceğini araştırmaktadır.[1] Bu metabotipler, çevresel faktörlerle etkileşim halinde, bir bireyin belirli fenotiplere duyarlılığını etkileyebilir; bu da kişiselleştirilmiş sağlık hizmetleri ve beslenme için genetik yapı ile metabolik profiller arasındaki etkileşimi anlamanın önemini vurgulamaktadır.[1]
References
Section titled “References”[1] Gieger, C et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, 2008.
[2] Benjamin, E. J. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 64.
[3] Gieger, C. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 5, no. 11, 2009, e1000694.
[4] Benyamin, B. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60–65.
[5] Willer, C. J. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.
[6] Yuan, X. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 569–581.
[7] Melzer, D. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[8] Pare, G. “Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genet, vol. 5, no. 12, 2009, e1000729.
[9] Yang, Q. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 65.
[10] Sabatti, C. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 104-116.
[11] Doring, A et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, 2008.
[12] Vitart, V et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, 2008.
[13] Wilk, JB et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet, 2007.
[14] Hwang, SJ et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.